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ヒストン H2Aは、真核細胞の クロマチン構造に関与する5 つの主要なヒストンタンパク質の 1 つです。
背景
ヒストンは、 DNAをヌクレオソームに詰め込むタンパク質です。[1]ヒストンはヌクレオソームの形状と構造を維持する役割を担っています。1つのクロマチン分子は、DNA 100塩基対あたり少なくとも1つのコアヒストンで構成されています。[2] 現在までに5つのヒストンファミリーが知られており、これらのヒストンはH1/H5、H2A、H2B、H3、H4と呼ばれています。[3] H2Aは、H2B、H3、H4とともにコアヒストンと考えられています。コア形成は、まず2つのH2A分子の相互作用によって起こります。[3]次に、H2AはH2Bと二量体を形成し、H3-H4も結合して四量体を形成するとコア分子が完成します。
配列変異
ヒストンH2Aは非対立遺伝子変異体から構成されています。[4]「ヒストンH2A」という用語は意図的に非特異的であり、多くの場合、わずか数個のアミノ酸が異なる、密接に関連したさまざまなタンパク質を指します。標準的な形式とは別に、注目すべき変異体にはH2A.1、H2A.2、H2A.X、およびH2A.Zがあります。H2A変異体は、「HistoneDB with Variants」データベースを使用して検索できます。
分化中の細胞では変異体の構成に変化が起きる。これは分化中のニューロンの合成と代謝の過程で観察され、H2A.1ヒストンに変異体の構成の変化が見られた。神経分化において一定のままであった唯一の変異体は変異体H2A.Zであった。[4] H2A.Zは従来のH2Aコアタンパク質と交換する変異体であり、この変異体は遺伝子サイレンシングに重要である。[5]
物理的には、ヌクレオソームの表面積に小さな変化があり、ヒストンがH2Aと異なる点がある。最近の研究では、H2AZはSwi2/Snf2関連のアデノシン三リン酸酵素であるSwr1を使用してヌクレオソームに組み込まれていることが示唆されている。[6]
同定されている別のH2A変異体はH2AXです。この変異体はC末端延長部を有し、DNA修復に利用されます。この変異体が採用する修復方法は非相同末端結合です。直接DNA損傷は配列変異体の変化を引き起こす可能性があります。電離放射線を用いて行われた実験では、H2AXのγ-リン酸化がDNA二本鎖切断に関連づけられました。[7] DNA二本鎖切断には大量のクロマチンが関与しており、DNA損傷に対する反応としてγ-H2AXが形成されます。
最後に、MacroH2A変異体はH2Aに類似した変異体であり、H2AFY遺伝子によってコードされています。この変異体は、C末端にフォールドドメインが追加されているため、H2Aとは異なります。MacroH2Aは、女性の不活性X染色体で発現します。[8]
構造
H2Aは、メインの球状ドメイン、N末端テール、C末端テールで構成されています。[9]両方のテールは、翻訳後修飾の場所です。これまでのところ、研究者はテールに生じる二次構造を特定していません。H2Aは、「ヒストンフォールド」と呼ばれるタンパク質フォールドを利用しています。ヒストンフォールドは、2つのループで接続された3つのヘリックスコアドメインです。この接続は、「ハンドシェイク配置」を形成します。最も注目すべきは、これがヘリックスターンヘリックスモチーフと呼ばれ、H2Bとの二量体化を可能にすることです。「ヒストンフォールド」は構造レベルでH2A間で保存されていますが、この構造をコードする遺伝子配列は変異体間で異なります。[10]
マクロH2A変異体の構造は、X線結晶構造解析によって明らかにされました。保存されたドメインには、DNA結合構造とペプチダーゼフォールドが含まれています。[11]この保存されたドメインの機能は不明です。研究によると、この保存されたドメインは、Xist DNAのアンカー部位として機能するか、または修飾酵素として機能する可能性があることが示唆されています。
関数
DNAの折り畳み：H2AはDNAをクロマチンにパッケージングするのに重要です。H2AはDNA分子をクロマチンにパッケージングするため、パッケージングプロセスは遺伝子発現に影響を与えます。H2AはDNA修飾とエピジェネティクスと相関関係にあります。H2Aはクロマチンの全体構造を決定する上で重要な役割を果たします。偶然にも、H2Aは遺伝子発現を調節することがわかっています。[10]
H2AによるDNA修飾は細胞核内で起こる。H2Aタンパク質の核内輸送を担うタンパク質は、カリオフェリンとインポーチンである。[12]最近の研究では、ヌクレオソームアセンブリタンパク質1もH2Aを核内に輸送してDNAを包むのに使われることがわかっている。H2Aの他の機能はヒストン変異体H2A.Zで確認されている。この変異体は遺伝子活性化、サイレンシング、アンチセンスRNAの抑制に関連している。さらに、H2A.Zがヒト細胞と酵母細胞で研究されたとき、RNAポリメラーゼIIのリクルートメントを促進するために使われた。[13]
抗菌ペプチド：ヒストンは細胞内に存在する保存された真核生物のカチオンタンパク質であり、抗菌活性に関与しています。脊椎動物と無脊椎動物では、ヒストンH2A変異体が抗菌ペプチド（AMP）として作用して宿主免疫応答に関与することが報告されています。H2Aはαヘリカル分子であり、反対側に疎水性残基と親水性残基を持つ両親媒性タンパク質であり、H2Aの抗菌活性を高めます。[14]
DNA損傷反応
ヒストンH2Aの部位特異的ユビキチン化は、 DNA修復タンパク質をDNA二重鎖切断にリクルートする役割を果たし、その後、相同組換えまたは非相同末端結合によって修復される可能性がある。 [15] DNA損傷応答では、BRCA1 / BARD1ヘテロダイマーによるH2Aのユビキチン化が相同組換えを促進し、RNF168タンパク質によるH2Aのユビキチン化が非相同末端結合を促進すると考えられている。[15]
遺伝学
H2Aは、ヒトゲノム中の多くの遺伝子によってコードされており、その中にはH2AFB1、H2AFB2、H2AFB3、H2AFJ、H2AFV、H2AFX、H2AFY、H2AFY2、H2AFZなどがある。異なるH2A分子間の遺伝的パターンは、変異体間でもほとんど保存されている。遺伝子発現の変動は、H2A発現を管理する調節機構間で存在する。研究者らはヒストンタンパク質の真核生物の進化系統を研究し、調節遺伝子間の多様化を発見した。最も大きな違いは、コアヒストン遺伝子のシス調節配列モチーフと関連するタンパク質因子で観察された。遺伝子配列の変動は、細菌、真菌、植物、哺乳類の遺伝子で見られた。[10]
H2Aタンパク質の変異体の1つに、H2ABbd（バー小体欠損）変異体がある。この変異体は、H2Aとは異なる遺伝子配列で構成されている。この変異体は転写活性ドメインで機能する。[10] H2ABbdに関連する他の変異体は、そのC末端内に位置する。H2ABbdは、H2Aに見られる大きなC末端と比較して、より短いC末端ドメインを有する。2つのC末端は約48％同一である。H2ABbdは活性染色体で機能する。これまでのところ、線維芽細胞のXi染色体には欠けている。最後に、アセチル化H4と関連していることが判明している。[16]
H2A.Z と H2A の異なる機能は、H2A と変異体の遺伝的差異と相関している。H2A.Z では、H1 因子に結合することでヌクレオソーム耐性が生じる。H2A.Z 遺伝子は酵母の必須遺伝子であり、Htz1 と表記される。比較すると、脊椎動物には 2 つの H2A.Z 遺伝子がある。[10]これらの遺伝子 H2A.Z1 および H2A.Z2 は、H2A.Z とは 3 つの残基が異なるタンパク質をコードしている。当初、研究者らはこれらの遺伝子は冗長であると考えたが、変異体 H2A.Z1 が作成されると、哺乳類のテストで致死性が生じた。[16]したがって、H2A.Z1 は必須遺伝子である。一方、研究者らは H2A.Z2 変異体の機能を特定していない。哺乳類で転写され、この遺伝子発現は哺乳類種間で保存されていることが知られている。この保存は、遺伝子が機能していることを示唆している。[16] 植物種におけるH2A.Zを研究すると、種ごとに残基が異なるタンパク質が見つかります。これらの違いは細胞周期の調節の違いに寄与しています。[16]この現象は植物でのみ観察されました。
系統樹は、変異体が祖先からどのように分岐したかを示すために作成された。変異体H2A.XのH2Aからの分岐は、系統樹の複数の起源で発生した。リン酸化モチーフの獲得は、祖先H2A.Xから発生したH2Aの多くの起源と一致していた。最後に、真菌におけるH2A.Xの存在とH2Aの不在から、研究者はH2A.Xがヒストンタンパク質H2Aの元の祖先であると信じています[10]
H2Aの改変
H2Aの修飾は現在研究中です。しかし、H2Aの修飾は起こります。H2Aにはセリンリン酸化部位が特定されています。また、スレオニンO -GlcNAcもH2Aで特定されています。H2Aバリアントの修飾残基には大きな違いがあります。例えば、H2ABbdにはH2Aに存在する修飾残基がありません。[16]修飾の違いにより、H2ABbdの機能はH2Aと比べて変化します。前述のように、バリアントH2AXはDNA修復に機能することがわかっています。この機能は、H2AX C末端のリン酸化に依存しています。[7] H2AXがリン酸化されると、DNA修復に機能することができます。H2A.Xバリアントは修飾によってH2Aと異なります。H2A.XのC末端には、H2Aと比較して追加のモチーフが含まれています。追加されるモチーフはSer-Gln-(Glu/Asp)-（疎水性残基）です。[16]モチーフはセリン残基で強くリン酸化され、このリン酸化が起こると変異体はγH2A.Xになる。リン酸化はdsDNAの切断により起こる。[16]ヒストンタンパク質の修飾は機能の変化をもたらすことがある。異なるH2A変異体は異なる機能、遺伝子配列、修飾を持つように利用された。
参照
参考文献
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外部リンク
- Nextbio 2020-05-30にWayback Machineでアーカイブされました