エストロゲン受容体アルファ

• 植物エストロゲン（例：クメストロール、ダイゼイン、ゲニステイン、ミロエストロール）
• 選択的エストロゲン受容体モジュレーター（例：タモキシフェン、クロミフェン、ラロキシフェン）

ERαは雌の生殖表現型の成熟に不可欠である。ERαがない場合、ERKOマウスは成体子宮を発達させることから、ERαは子宮の初期成長を媒介しない可能性があることが示唆される。^{[ 12 ] [ 13 ]}しかし、ERαはこの発達の完了とそれに続く組織の機能に役割を果たしている。^{[ 15 ]} ERαの活性化は子宮における細胞増殖を引き起こすことが知られている。 ^{[ 14 ]}雌のERKOマウスの子宮は低形成であり、ERαがエストロゲン刺激に応答して子宮における有糸分裂と分化を媒介することを示唆している。^{[ 13 ]}

同様に、思春期前の雌のERKOマウスは、野生型マウスの卵巣とほとんど区別がつかない卵巣を発達させます。しかし、ERKOマウスが成熟するにつれて、生理機能と機能の両方において、卵巣の異常な表現型が徐々に現れます。^{[ 13 ] [ 15 ]}具体的には、雌のERKOマウスは、出血性卵胞嚢胞を含む肥大した卵巣を発達させますが、黄体も欠如しているため排卵しません。^{[ 12 ] [ 13 ] [ 15 ]}この成体卵巣の表現型は、ERαがない場合、エストロゲンが視床下部に対して負のフィードバックを行うことがもはやできず、結果として慢性的にLHレベルが上昇し、卵巣が常に刺激されることを示唆しています。^{[ 13 ]}これらの結果は、卵巣の莢膜細胞および間質細胞を介したエストロゲンによる成熟における役割に加えて、視床下部におけるERαの重要な役割を明らかにしている。^{[ 13 ]}

ERαは、雄の生殖表現型の成熟と維持に同様に不可欠であり、雄のERKOマウスは不妊であり、精巣が小さい。^{[ 12 ] [ 15 ]} ERKOマウスの精巣構造、例えば精巣の精細管や精細管上皮の完全性は、時間の経過とともに低下する。^{[ 12 ] [ 13 ]}さらに、雄のERKOマウスの生殖能力は、精子形成障害や挿入および射精反応の喪失などの性生理および行動の異常によって阻害される。^{[ 12 ] [ 13 ]}

エストロゲンによるERαの刺激は、乳腺組織の細胞増殖を刺激することが知られている。 ^{[ 14 ]} ERαは、乳腺のエストロゲンに対する反応を介して、成人表現型の思春期の発達に関与していると考えられている。 ^{[ 15 ]}この役割は、雌ERKOマウスの異常と一致している。雌ERKOマウスの上皮管は思春期前の長さを超えて成長せず、授乳構造が発達しない。^{[ 13 ]}その結果、 ERKOマウスでは、授乳とプロラクチンの放出の両方を含む乳腺の機能が著しく損なわれる。^{[ 15 ]}

骨におけるERαの発現は中程度であるが、ERαは骨の完全性の維持に関与していることが知られている。^{[ 14 ] [ 15 ]}エストロゲンによるERαの刺激が、上皮成長因子やインスリン様成長因子-1などの成長因子の放出を引き起こし、それが骨の発達と維持を調節すると考えられている。^{[ 15 ] [ 13 ]}そのため、雄雌のERKOマウスでは骨の長さとサイズが減少している。^{[ 15 ] [ 13 ]}

ERαを介したエストロゲンシグナル伝達は、シナプス形成やシナプスリモデリングなど、中枢神経系の発達のさまざまな側面に関与しているようです。^{[ 15 ]}脳内では、ERαは視床下部、視索前野、弓状核に存在し、これら3つはすべて生殖行動と関連付けられており、マウスの脳の男性化はERαの機能を介して起こるようです。^{[ 12 ] [ 15 ]} ERαは、視床下部の腹内側核、室傍核、外側核、弓状核で高発現しています。弓状核では、プロオピオメラノコルチン（POMC）ニューロンにおけるERαを介したエストロゲンシグナル伝達が、摂食量の調節と関連しています。^{[ 16 ]}実験的研究によると、弓状核と腹内側視床下部の両方で、ERαはエネルギーバランス、特に熱産生と身体活動の制御に役割を果たしていることが示唆されています。 ^{[ 16 ]}さらに、精神病理学および神経変性疾患状態のモデルにおける研究では、エストロゲン受容体が脳におけるエストロゲンの神経保護的役割を媒介していることが示唆されています。 ^{[ 12 ] [ 14 ]}最後に、ERαは、弓状核および前腹側脳室周囲核のニューロンにおけるキスペプチン発現を増加させることにより、脳のGnRHおよびLH分泌に対するエストロゲンの正のフィードバック効果を媒介しているようです。^{[ 17 ] [ 18 ]}古典的な研究では、エストロゲンの負のフィードバック効果もERαを介して作用すると示唆されているが、キスペプチン発現ニューロンにERαを欠損した雌マウスは、ある程度の負のフィードバック応答を示し続けている。^{[ 19 ]}