パノビノスタット

パノビノスタット
臨床データ
商号	ファリダック
その他の名前	LBH-589
AHFS / Drugs.com	モノグラフ
ライセンスデータ	US デイリーメッド：パノビノスタット;
; 投与経路	経口摂取
ATCコード	L01XH03 ( WHO );
法的地位
法的地位	AU : S4（処方箋のみ）; 米国： ℞のみ; EU :処方箋のみ; 一般的に：℞（処方箋のみ）;
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ	21%
タンパク質結合	90%
代謝	CYP3A (40%)、CYP2D6、CYP2C19
消失半減期	37時間
排泄	糞便（44～77％）、腎臓（29～51％）
識別子
	IUPAC名（２Ｅ） −Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（{［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ}メチル）フェニル］アクリルアミド;
CAS番号	404950-80-7 ;
パブケム CID	6918837;
国際連合食糧農業機関（IUPHAR）	7489;
ドラッグバンク	DB06603 ;
ケムスパイダー	5294028 ;
ユニ	9647FM7Y3Z;
ケッグ	D10319 ;
チェビ	チェビ:85990 ;
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID40193506;
ECHA 情報カード	100.230.582
化学および物理データ
式	Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ２
モル質量	349.434 グラムモル−1
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
	笑顔 O=C(NO)\C=C\c1ccc(cc1)CNCCc3c2ccccc2[nH]c3C;
	InChI InChI=1S/C21H23N3O2/c1-15-18(19-4-2-3-5-20(19)23-15)12-13-22-14-17-8-6-16(7-9-17)10-11-21(25)24-26/h2-11,22-23,26H,12-14H2,1H3,(H,24,25)/b11-10+ ; キー:FPOHNWQLNRZRFC-ZHACJKMWSA-N ;
	（これは何ですか？）（確認）

パノビノスタットはファリダックというブランド名で販売されており、多発性骨髄腫の治療に使用される薬剤です。 ^[2]^[3]これはヒドロキサム酸であり^[4]、非選択的ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（汎HDAC阻害剤）として作用します。^[5]

パノビノスタットは、2015年2月に米国で医療用として承認され、^[2]^[6]^[7]、2015年8月に欧州連合で承認されました。 ^[3]^[8]しかし、2022年3月に米国で販売が取り消されました。^[9]^[10]

医療用途

パノビノスタットは、ボルテゾミブと免疫調節剤を含む少なくとも2種類の治療を受けた成人の多発性骨髄腫の治療に、抗癌剤ボルテゾミブとコルチコイドデキサメタゾンとの併用で使用されます。^[2]^[11]^{: 660}

禁忌

パノビノスタットは授乳中の母親には禁忌である。動物実験から判断すると、妊娠中に使用すると胎児にリスクがあるが、それでもパノビノスタットの利点がこのリスクを上回る可能性がある。^[12]

副作用

一般的な副作用（患者の10％以上）には、血球数減少（汎血球減少症、血小板減少症、貧血、白血球減少症、好中球減少症、リンパ球減少症）、気道感染症のほか、疲労、下痢、吐き気、頭痛、睡眠障害などの非特異的反応が含まれます。 ^[12]

薬理学

作用機序

パノビノスタットは複数のヒストン脱アセチル化酵素を阻害し、複数の経路を介して悪性細胞のアポトーシスを引き起こすメカニズムである。 ^[4]

薬物動態

パノビノスタットは腸から速やかにほぼ完全に吸収されるが、初回通過効果が顕著で、総バイオアベイラビリティは21%となる。進行癌患者の血漿中濃度は2時間後に最高値に達する。血漿タンパク質結合率は約90%である。この物質は主に肝臓酵素CYP3A4による酸化によって代謝され、 CYP2D6およびCYP2C19によってもわずかに代謝される。また、不特定の酵素によって還元、加水分解、グルクロン酸抱合される。代謝物はすべて不活性であると思われる。^[12]

生物学的半減期は37時間と推定されています。29～51%は尿から、44～77%は糞便から排泄されます。^[12]

臨床試験

2012年8月現在、第III相臨床試験ではホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫（CTCL）^[13]およびその他の悪性疾患^{[アップデート]}に対する有効性が検証されており、第II相試験では骨髄異形成症候群、乳がん、前立腺がんに対する有効性が検証されており、第I相試験では慢性骨髄単球性白血病（CMML）に対する有効性が検証されている。 ^[14]^[15]

2014年現在、パノビノスタットは、高活性抗レトロウイルス療法^{[アップデート]}（HAART）を受けている患者のエイズ治療を目的とした第I/II相臨床試験で使用されている。この技術では、パノビノスタットを使用して患者のDNAからHIV DNAを追い出し、患者の免疫系とHAARTの組み合わせでHIV DNAを破壊することが期待されている。^[16]^[17]^[18]

2016年現在、パノビノスタットは再発性および難治性のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）^{[アップデート]}を対象とした第II相試験で研究されています。 ^[19]

前臨床研究

メイヨークリニックの研究で、パノビノスタットはシロリムスと相乗的に作用して膵臓癌細胞を殺すことが実験室で確認されました。この研究では、研究者らはこの組み合わせにより培養された膵臓腫瘍細胞の最大 65% が破壊されたことを発見しました。この発見は、研究対象となった 3 つの細胞株がすべて化学療法の効果に耐性を示し、多くの膵臓腫瘍も同様であったため、重要です。^[20]

パノビノスタットは、脊髄性筋萎縮症患者の細胞における運動ニューロン（SMN）タンパク質の生存率を試験管内で有意に増加させることも判明している。^[21]

パノビノスタットは、 G2-M DNA損傷チェックポイントでの高アセチル化と細胞周期停止を誘導することでトリプルネガティブ乳がん（TNBC）細胞を選択的に標的とし、乳がん細胞に特徴的な形態変化を部分的に逆転させることができた。^[22]

パノビノスタットは、他のHDAC阻害剤とともに、潜伏感染細胞におけるHIV-1ウイルスの発現を誘導し、潜伏状態を阻害する可能性についても研究されている。これらの休眠細胞は、免疫系によってウイルスを保有していると認識されず、抗レトロウイルス薬に反応しない。^[23]

2015年の研究では、パノビノスタットが体外および体内でのびまん性橋神経膠腫細胞の増殖を予防するのに効果的であることが示唆され、潜在的な薬剤候補として特定されました。 ^[24]

参考文献

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