Loading article…
| NBN | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | NBN、AT-V1、AT-V2、ATV、NBS、NBS1、P95、ニブリン | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：602667; MGI : 1351625;ホモロジーン: 1858;ジーンカード：NBN; OMA :NBN - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
ニブリンはNBNまたはNBS1としても知られ、ヒトではNBN遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5] [6] [7]
関数
ニブリンは、ゲノムに重大な損傷を与える二本鎖切断（DSB）の修復に関連するタンパク質です。これは、NBS1/hMre11/RAD50（N/M/R、より一般的にはMRNと呼ばれる）二本鎖DNA切断修復複合体のメンバーとして同定された754アミノ酸タンパク質です。[8]この複合体はDNA損傷を認識し、DSB部位に急速に移動して核フォーカスを形成します。また、生理的および変異誘発性のDNA二本鎖切断（DSB）の末端処理を含むN/M/R（MRN）タンパク質複合体の活性の調節にも役割を果たしています。[9]
DSBに対する細胞応答
細胞応答は、損傷センサー、損傷修復およびシグナル伝達のエフェクターによって実行されます。中心的な役割は、DSBシグナル伝達カスケードを活性化し、ヒストンH2AXやNBS1などの下流基質をリン酸化することで、毛細血管拡張性運動失調症変異（ATM）によって実行されます。NBS1は、リン酸化ヒストンH2AXとFHA / BRCTドメインの相互作用によってDSB部位に再配置されます。ニブリンC末端h Mre11結合ドメインと相互作用すると、hMre11とh Rad50は細胞質から核に再配置され、次にDSB部位に再配置されます。最終的にN/M/Rに再配置され、損傷部位に焦点を形成します。[10]
二本鎖切断（DSB）
DSBは、B細胞とT細胞の発達初期におけるV(D)J組み換え中に発生します。これは、免疫系の細胞が発達している時点で、DSBがリンパ球細胞の発達に影響を与えるものです。DSBは、成熟B細胞の免疫グロブリンクラススイッチでも発生します。[9] しかし、より頻繁には、DSBは放射性模倣化学物質や電離放射線(IR)などの変異原性物質によって引き起こされます。
DSB変異
前述のように、DSB は DNA に極度の損傷を引き起こします。DSB の修復に欠陥のある突然変異は、修復されていない DSB を蓄積する傾向があります。そのような突然変異の 1 つは、放射線過敏症であるナイメーヘン断片化症候群(NBS)に関連しています。 [11]これは、染色体不安定性のまれな遺伝性常染色体劣性疾患です。これは、NBS1 遺伝子のエクソン6 ～ 10 内の突然変異に関連しており、その結果、タンパク質が切断されます。 [9] NBS の特徴には、小頭症、頭蓋特性、成長遅延、性成熟障害、免疫不全/ 反復性感染症、がん素因などがあります。このがん素因は、リンパ球細胞の発達時に発生する DSB に関連している可能性があります。
生殖能力
2人の成人兄弟は、どちらも2つの特定のNBS1ナンセンス変異についてヘテロ接合性であり、放射線に対する細胞感受性、染色体不安定性、生殖能力の欠陥を示したが、他のNBS患者に典型的に見られる発達障害は示さなかった。[12]これらの個人は、体細胞と減数分裂の両方で二本鎖切断を正確に修復するプロセスである相同組換え に主に欠陥があると思われる。
NBS1の相同遺伝子はマウス[13]と植物アラビドプシス[14]で研究されている。NBS1 変異マウスは細胞放射線感受性を示し、雌マウスは卵形成不全のため不妊となる。[13] アラビドプシスにおけるNBS1変異体の研究では、NBS1が減数分裂の初期段階で組換えに関与していることが明らかになった。[14]
癌におけるNBS1の過剰発現
NBS1は、二本鎖切断のマイクロホモロジー介在末端結合（MMEJ）修復に関与しています。これは、このエラーが発生しやすいDNA修復経路に必要な6つの酵素の1つです。[15] NBS1は、前立腺がん、[16]肝臓がん、[17]食道扁平上皮がん、[18] 非小細胞肺がん、肝細胞がん、食道がん、[19]頭頸部がん、[20]口腔扁平上皮がんにおいて過剰発現することがよくあります。[21]
がんでは 1 つ以上の DNA 修復遺伝子の発現が欠損していることが非常に多いが、がんにおける DNA 修復遺伝子の過剰発現はそれほど一般的ではない。例えば、少なくとも 36 個の DNA 修復酵素が生殖細胞で突然変異により欠損すると、がんのリスクが増加する (遺伝性がん症候群)。[要出典] ( DNA 修復欠損症 も参照)。同様に、少なくとも 12 個の DNA 修復遺伝子が 1 つ以上のがんにおいてエピジェネティックに抑制されていることが頻繁に確認されている。[要出典] (エピジェネティックに低下した DNA 修復とがんも参照)。通常、DNA 修復酵素の発現が欠損すると修復されない DNA 損傷が増加し、これが複製エラー (損傷乗り越え合成) によって突然変異やがんにつながる。しかし、NBS1 を介したMMEJ修復は非常に不正確であるため、この場合は発現不足ではなく過剰発現が明らかにがんにつながる。
ヘルペスウイルス
HSV-1 は、 50 歳以上の成人の 90% 以上を感染させます。アルファヘルペスウイルスは単独では宿主に軽度の症状を引き起こしますが、これらのウイルスは新しい種に伝染すると重篤な疾患を引き起こす可能性があります。人間は他の霊長類種からHSV-1に感染したり、感染したりすることさえあります。しかし、霊長類種間の進化上の違いにより、種間相互作用で HSV-1 を伝染させることができるのは一部の種だけです。また、人間から他の種の霊長類への HSV-1 の伝染は起こり得ますが、絶え間ない伝染による持続的な伝染連鎖は知られていません。ある研究では、Nbs1 は異なる霊長類種間のMRN 複合体の DNA 配列で最も分岐しており、種特異性が高く、HSV-1 ライフサイクルの促進にばらつきが生じていることがわかりました。同じ研究では、Nbs1 がニブリンの構造無秩序領域でHSV-1 のICP0タンパク質と相互作用することもわかりました。これは、一般的にウイルスは宿主タンパク質の本質的に無秩序なドメインで相互作用することがよくあることを示唆している。哺乳類のゲノムに違いがあり、それがウイルスに固有の環境を作り出している可能性がある。種に特有の宿主タンパク質は、ウイルスが新しい種で感染を引き起こすためにどのように適応しなければならないかを決定するかもしれない。ニブリンの無秩序性の増加の進化は、ICP0相互作用とウイルスハイジャックを減らすという点で宿主にとって有益である。Nbs1は、このように進化する唯一の宿主タンパク質ではないかもしれない。[22]
HSV-1感染は、Nbs1のリン酸化によって起こることが示されている。研究では、MRN複合体とATM生化学カスケードの活性化が、結果として生じるHSV-1感染に一貫していることが示されている。HSV-1感染があると、核が再編成され、遺伝子発現とDNA複製が起こるRC（複製コンパートメント）の形成を引き起こす。DNA修復と損傷応答に使用される宿主のタンパク質は、ウイルス産生に必要である。ウイルスの一本鎖結合タンパク質であるICP8は、 Rad50、Mre11、BRG1、DNA-PKcsなど、いくつかのDNA修復タンパク質と相互作用することが知られている。Ul12とICP8ウイルスタンパク質は一緒にリコンビナーゼとして機能し、おそらく宿主の組換え因子と働きながら、相同組換えを刺激することによってコンカテマーを形成するように働くことを示している。これらのタンパク質はMRN複合体をウイルスゲノムに向かって移動させ、相同組換えを促進し、非相同組換えが抗ウイルス効果を持つ可能性があるため、非相同組換えを防ぐことができる可能性があります。これは、UL12とMRNの反応がヘルペスウイルスに有益な方法で複合体を制御していることを示している可能性があります。[23]
インタラクション
ニブリンは以下と相互作用することが分かっています:
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000104320 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000028224 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「Entrez Gene: Nibrin」.
- ^ Varon R, Vissinga C, Platzer M, Cerosaletti KM, Chrzanowska KH, Saar K, Beckmann G, Seemanová E, Cooper PR, Nowak NJ, Stumm M, Weemaes CM, Gatti RA, Wilson RK, Digweed M, Rosenthal A, Sperling K, Concannon P, Reis A (1998 年 5 月). 「Nibrin、新しい DNA 二本鎖切断修復タンパク質は、ナイメーヘン切断症候群で変異している」. Cell . 93 (3): 467–76. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81174-5 . PMID 9590180.
- ^ Carney JP、Maser RS、Olivares H、Davis EM、Le Beau M、Yates JR、Hays L、Morgan WF、Petrini JH (1998 年 5 月)。「hMre11/hRad50 タンパク質複合体とナイメーヘン切断症候群: 二本鎖切断修復と細胞 DNA 損傷応答の関連性」。Cell . 93 ( 3): 477–86. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81175-7 . PMID 9590181。
- ^ 「腫瘍学と血液学における遺伝学と細胞遺伝学のアトラス - NBS1」 。 2008年2月12日閲覧。
- ^ abc 「eMedicine - Nijmegen Breakage Syndrome」。2008年2月12日閲覧。
- ^ 「分子生物学」。2006年11月1日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2008年2月23日閲覧。
- ^ Kobayashi J (2004). 「NBS1/hMRE11/hRAD50複合体のDNA二本鎖切断へのリクルートメントの分子メカニズム：NBS1はFHA/BRCTドメインを介してγ-H2AXに結合する」J. Radiat. Res . 45 (4): 473–8. Bibcode :2004JRadR..45..473K. doi : 10.1269/jrr.45.473 . PMID 15635255.
- ^ ウォーコイン M、レスピナス J、デスプイ G、デュボワ ダンギャン C、ロジェ A、ポルノイ MF、クリスティン＝メートル S、ストッパ＝リヨネ D、スターン MH (2009)。 「生殖細胞系両対立遺伝子のナンセンスNBN変異を明らかにする生殖能力の欠陥」。ハム。ムタット。30 (3): 424-30。土井：10.1002/humu.20904。PMID 19105185。S2CID 23883591 。
- ^ ab Kang J, Bronson RT, Xu Y (2002). 「NBS1 の標的破壊によりマウスの発達と DNA 修復における役割が明らかに」. EMBO J. 21 ( 6): 1447–55. doi :10.1093/emboj/21.6.1447. PMC 125926. PMID 11889050 .
- ^ ab Waterworth WM、Altun C、Armstrong SJ、Roberts N、Dean PJ、Young K、Weil CF、Bray CM、West CE (2007)。「NBS1 は DNA 修復に関与し、植物の減数分裂相同組換えの媒介において ATM と相乗的な役割を果たす」。Plant J. 52 ( 1): 41–52. doi : 10.1111/j.1365-313X.2007.03220.x . PMID 17672843。
- ^ Sharma S、Javadekar SM、Pandey M、Srivastava M、Kumari R、Raghavan SC (2015)。「マイクロホモロジー依存性代替末端結合の相同性と酵素要件」。Cell Death Dis。6 ( 3 ) : e1697。doi :10.1038/cddis.2015.58。PMC 4385936。PMID 25789972。
- ^ Berlin A, Lalonde E, Sykes J, Zafarana G, Chu KC, Ramnarine VR, Ishkanian A, Sendorek DH, Pasic I, Lam WL, Jurisica I, van der Kwast T, Milosevic M, Boutros PC, Bristow RG (2014). 「NBN ゲインは、局所性前立腺がんに対する画像誘導放射線療法後の有害転帰を予測する」。Oncotarget . 5 ( 22 ): 11081–90. doi :10.18632/oncotarget.2404. PMC 4294365. PMID 25415046.
- ^ Wang Y, Li M, Long J, Shi XY, Li Q, Chen J, Tong WM, Jia JD, Huang J (2014). 「ヒト原発性肝癌におけるナイメーヘン細胞破断症候群遺伝子（NBS1）の発現増加の臨床的意義」Hepatol Int . 8 (2): 250–9. doi :10.1007/s12072-013-9500-x. PMID 26202506. S2CID 12372024.
- ^ Kuo KT、Chou TY、Hsu HS、Chen WL、Wang LS (2012)。「食道扁平上皮癌におけるNBS1およびSnail発現の予後的意義」Ann. Surg. Oncol . 19 (Suppl 3): S549–57. doi :10.1245/s10434-011-2043-2. PMID 21881923. S2CID 20657947.
- ^ Chen YC, Su YN, Chou PC, Chiang WC, Chang MC, Wang LS, Teng SC, Wu KJ (2005). 「NBS1 の過剰発現はホスファチジルイノシトール 3-キナーゼ/Akt の活性化を介して形質転換に寄与する」J. Biol. Chem . 280 (37): 32505–11. doi : 10.1074/jbc.M501449200 . PMID 16036916.
- ^ Yang MH、Chiang WC、Chou TY、Chang SY、Chen PM、Teng SC、Wu KJ (2006)。「NBS1 発現の増加は悪性頭頸部癌のマーカーであり、NBS1 の過剰発現は形質転換に寄与する」。Clin . Cancer Res . 12 (2): 507–15. doi :10.1158/1078-0432.CCR-05-1231. PMID 16428493. S2CID 45292671。
- ^ Hsu DS、Chang SY、Liu CJ、Tzeng CH、Wu KJ、Kao JY、Yang MH (2010)。「口腔扁平上皮癌の予後マーカーとしてのNBS1発現増加の特定」。Cancer Sci . 101 (4): 1029–37. doi : 10.1111/j.1349-7006.2009.01471.x . PMC 11159783 . PMID 20175780. S2CID 25185174.
- ^ Dianne I. Lou、Eui Tae Kim、Nicholas R. Meyerson、Neha J. Pancholi、Kareem N. Mohni、David Enard、Dmitri A. Petrov、Sandra K. Weller、Matthew D. Weitzman、Sara L. Sawyer (2016 年 8 月)。「DNA 修復タンパク質 Nbs1 の本質的に不規則な領域は、霊長類における単純ヘルペスウイルス 1 に対する種特異的なバリアである。」Cell Host and Microbe。20 (2): 179-88。https://dx.doi.org/10.1016/j.chom.2016.07.003
- ^ Nandakumar Balasubramanian、Ping Bai、Gregory Buchek、George Korza、Sandra K. Weller (2010 年 12 月)。「単純ヘルペスウイルス 1 型エキソヌクレアーゼ UL12 と DNA 二本鎖切断感知 MRN 複合体の物理的相互作用」J. Virol. 84 (24): 12504-12514。https://dx.doi.org/10.1128/JVI.01506-10
- ^ abcd Wang Y、Cortez D、Yazdi P、Neff N、Elledge SJ、Qin J (2000 年 4 月)。「BASC は、異常な DNA 構造の認識と修復に関与する BRCA1 関連タンパク質のスーパー複合体です」。Genes Dev . 14 (8): 927–39. doi :10.1101/gad.14.8.927. PMC 316544. PMID 10783165 。
- ^ Kim ST、Lim DS、Canman CE、Kastan MB (1999 年 12 月)。「ATM キナーゼファミリーメンバーの基質特異性と推定基質の同定」。J . Biol. Chem . 274 (53): 37538–43。doi : 10.1074 /jbc.274.53.37538。PMID 10608806。
- ^ 千葉 N、Parvin JD (2001 年 10 月)。「複製阻害後の BRCA1 の 4 つの異なるタンパク質複合体への再分布」。J . Biol. Chem . 276 (42): 38549–54. doi : 10.1074/jbc.M105227200 . PMID 11504724。
- ^ Zhong Q、Chen CF、Li S、Chen Y、Wang CC、Xiao J、Chen PL、Sharp ZD、Lee WH (1999 年 7 月)。「BRCA1 と hRad50-hMre11-p95 複合体の関連および DNA 損傷応答」。Science . 285 ( 5428): 747–50. doi :10.1126/science.285.5428.747. PMID 10426999。
- ^ Kobayashi J, Tauchi H, Sakamoto S, Nakamura A, Morishima K, Matsuura S, Kobayashi T, Tamai K, Tanimoto K, Komatsu K (2002年10月). 「NBS1はFHA/BRCTドメインとの相互作用を介してγ-H2AXフォーカスに局在する」. Curr. Biol . 12 (21): 1846–51. Bibcode :2002CBio...12.1846K. doi : 10.1016/s0960-9822(02)01259-9 . PMID 12419185.
- ^ ab Cerosaletti KM、Concannon P (2003 年 6 月)。「ニブリンフォークヘッド関連ドメインと乳がん C 末端ドメインは、どちらも核フォーカス形成とリン酸化に必要である」。J . Biol. Chem . 278 (24): 21944–51。doi : 10.1074/ jbc.M211689200。PMID 12679336。
- ^ ab Trujillo KM、Yuan SS、Lee EY、Sung P（1998年8月）。「ヒト組換えおよびDNA修復因子Rad50、Mre11、およびp95の複合体におけるヌクレアーゼ活性」。J . Biol . Chem . 273（34）：21447–50。doi ：10.1074/jbc.273.34.21447。PMID 9705271。
- ^ Matsuzaki K, Shinohara A, Shinohara M (2008年5月). 「ヒトNbs1の相同遺伝子である酵母Xrs2のフォークヘッド関連ドメインは、リガーゼIVパートナータンパク質Lif1との相互作用を通じて非相同末端結合を促進する」. Genetics . 179 (1): 213–25. doi :10.1534/genetics.107.079236. PMC 2390601. PMID 18458108 .
- ^ ab Desai-Mehta A、Cerosaletti KM、Concannon P (2001 年 3 月)。「ニブリンの異なる機能ドメインが Mre11 の結合、フォーカス形成、核局在を仲介する」。Mol . Cell. Biol . 21 (6): 2184–91. doi :10.1128/MCB.21.6.2184-2191.2001. PMC 86852. PMID 11238951 。
- ^ Zhu XD、Küster B、Mann M、Petrini JH、de Lange T (2000 年 7 月)。「細胞周期によって制御される RAD50/MRE11/NBS1 と TRF2 およびヒトテロメアとの関連」Nat. Genet . 25 (3): 347–52. doi :10.1038/77139. PMID 10888888. S2CID 6689794.
さらに読む
- Kobayashi J, Antoccia A, Tauchi H, Matsuura S, Komatsu K (2005). 「NBS1 と DNA 損傷応答におけるその機能的役割」。DNA修復 (Amst.) . 3 (8–9): 855–61. doi :10.1016/j.dnarep.2004.03.023. PMID 15279770。
- Digweed M、Sperling K (2005)。「ナイメーヘン切断症候群：DNA二本鎖切断に対する反応不全の臨床的兆候」。DNA修復（Amst.） 3 （ 8–9）：1207–17。doi ： 10.1016 /j.dnarep.2004.03.004。PMID 15279809 。
- Matsuura S, Kobayashi J, Tauchi H, Komatsu K (2004). 「ナイメーヘン切断症候群とNBS1複合体によるDNA二本鎖切断修復」. Adv. Biophys . 38 :65–80. doi :10.1016/S0065-227X(04)80076-5. PMID 15493328.
- Zhang Y、Zhou J、Lim CU (2006)。「DNA二本鎖切断修復、テロメア安定性、細胞周期チェックポイント制御におけるNBS1の役割」。Cell Res . 16 (1): 45–54. doi : 10.1038/sj.cr.7310007 . PMID 16467875。
外部リンク
- GeneReviews/NCBI/NIH/UW のナイメーヘン破壊症候群に関するエントリー
- 米国国立医学図書館の医学件名標目表(MeSH)におけるニブリン + タンパク質、+ ヒト