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| エイリアス | H2AX、H2A.X、H2A/X、H2A ヒストン ファミリー メンバー X、H2A.X バリアント ヒストン、H2AFX | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：601772; MGI : 102688;ホモロジーン：134201;ジーンカード：H2AX; OMA :H2AX - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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H2A ヒストン ファミリー メンバー X (通常H2AXと略される) は、 H2AFX遺伝子によってコード化されるH2A ファミリーのヒストンタンパク質の一種です。重要なリン酸化形態は γH2AX (S139) であり、これは二本鎖切断が発生したときに形成されます。
ヒトや他の真核生物では、DNA はコアヒストンH2A、H2B、H3、H4からなるヒストン八量体に巻き付いてクロマチンを形成します。H2AX はヌクレオソーム形成、クロマチンリモデリング、DNA 修復に寄与し、またin vitro ではdsDNAの二本鎖切断のアッセイとしても使用されます。
γH2AXの形成
H2AXは、DNA二本鎖切断（DSB）に対する反応として、セリン139でリン酸化され、γH2AXと呼ばれる。PI3ファミリーのキナーゼ（Ataxia telangiectasia mutated、ATR、DNA-PKcs）が、特にATMがこのリン酸化を担っている。この修飾は、複製フォークの崩壊時や電離放射線への反応時に偶発的に起こることがあるが、V(D)J組換えなどの制御された生理学的プロセス中に起こることもある。γH2AXは、細胞内のDSBを調べるための感度の高いターゲットである。しかし、γH2AXの存在自体がDSBの証拠となるわけではない。[5] DNA修復におけるヒストンのリン酸化形態の役割は議論中であるが、修飾によってDNAの凝縮度が低下し、DSBの修復中に必要なタンパク質をリクルートするためのスペースができる可能性があることがわかっている。突然変異誘発実験により、この改変は二本鎖切断に反応して電離放射線誘発焦点を適切に形成するために必要であるが、DSB 部位へのタンパク質のリクルートメントには必要ではないことが示されています。
関数
DNA損傷反応
ヒストン変異体H2AXは、哺乳類のクロマチン中のH2Aヒストンの約2～25％を占めています。[6] DNAで二本鎖切断が発生すると、H2AXが変化する一連のイベントが発生します。
二本鎖切断後、非常に早い段階で、クロマチンと相互作用してその構造に影響を及ぼす特定のタンパク質がリン酸化され、クロマチンから放出されます。このタンパク質、ヘテロクロマチンタンパク質 1 (HP1)-beta ( CBX1 ) は、リジン 9 がメチル化されたヒストン H3 (H3K9me)に結合します。損傷した DNA からの HP1-beta の放出は、1 秒以内に半分の量が起こります。[7] HP1-beta の放出によって、クロマチン構造の動的な変化が引き起こされます。このクロマチン構造の変化により、ATM、ATRおよびDNA-PKによる H2AX のリン酸化が促進され、[8] γH2AX (セリン 139 がリン酸化された H2AX) の形成が可能になります。γH2AX は、細胞への放射線照射 (DNA 二本鎖切断の形成) 後 20 秒以内に検出され、γH2AX の半分の量が 1 分以内に蓄積されます。[6] リン酸化γH2AXを含むクロマチンは、DNA二本鎖切断の両側で約100万塩基対まで伸びています。[6]
次にMDC1（DNA損傷チェックポイントタンパク質1のメディエーター）がγH2AXに結合し、γH2AX/MDC1複合体は二本鎖切断修復におけるさらなる相互作用を調整します。[9] ユビキチンリガーゼRNF8とRNF168はγH2AX/MDC1複合体に結合し、他のクロマチン成分をユビキチン化します。これにより、BRCA1と53BP1を長く修飾されたγH2AX/MDC1クロマチンにリクルートすることができます。[9] 広範囲にわたるγH2AX修飾クロマチン上に安定して組み立てられる他のタンパク質は、MRN複合体（Mre11、Rad50、およびNbs1からなるタンパク質複合体）、RAD51、およびATMキナーゼです。[10] [11] RAD52やRAD54などのさらなるDNA修復成分は、γH2AX修飾クロマチンに安定的に関連するコア成分と迅速かつ可逆的に相互作用する。[11]外因性因子によって処理されていない生細胞におけるγH2AX発現の構成レベルは、細胞呼吸中に生成される内因性酸化剤によるDNA損傷を表している可能性が高い。[12]
クロマチンリモデリングにおいて
真核生物の DNA をクロマチンにパッケージングすると、酵素を作用部位にリクルートする必要があるすべての DNA ベースのプロセスに障壁が生じます。DNA 修復を可能にするには、クロマチンを再構築する必要があります。
H2AXのリン酸化型であるγH2AXは、DNA二本鎖切断後のクロマチン脱凝縮に至る段階に関与している。γH2AX自体はクロマチン脱凝縮を引き起こさないが、電離放射線の照射後30秒以内に、 γH2AXと関連したRNF8タンパク質が検出される。[13] RNF8は、その後のCHD4 との相互作用を通じて、広範囲にわたるクロマチン脱凝縮を媒介する。 [14] CHD4は、ヌクレオソームリモデリングおよび脱アセチル化酵素複合体NuRDの構成要素である。
二本鎖切断の検査としてのγH2AX
γH2AXのアッセイは、一般的にDNAの二重鎖切断の存在を反映しますが、アッセイは他の小さな現象も示すことがあります。[15] 一方では、単位線量あたりの誘導される絶対収量と分布に基づくと、 γH2AXフォーカス形成と電離放射線曝露後のDNA二重鎖切断誘導との間には強力で定量的な相関関係があることを支持する圧倒的な証拠があります。 [15] 他方では、明確なγH2AXフォーカスの形成だけでなく、汎核γH2AXシグナルの誘導も、電離放射線以外のさまざまなストレス因子に対する細胞反応として報告されています。[16] γH2AXシグナルは、損傷のないクロマチンよりもDNA二重鎖切断で常に強くなります。[16]損傷のないクロマチンのγH2AXは、おそらくDNA損傷部位から拡散した、活性化キナーゼによるH2AXの直接リン酸化を介して生成されると考えられています。 γH2AXを二本鎖切断のマーカーとして使用する場合、それがDNA損傷修復を表すのに役立つ下流のプロキシであることを認識することが重要です。γH2AXは二本鎖切断自体を表すものではないため、このようなアッセイから得られたデータを解釈する際には慎重に考慮する必要があります。[17]
γH2AXアッセイにはいくつかの欠点があるため、新しいアッセイが開発されました。[18]
インタラクション
H2AX は以下と相互作用することが示されています:
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