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H3K27me3 は、DNA パッケージングタンパク質ヒストン H3に対するエピジェネティック修飾です。これは、ヒストン H3 タンパク質上のリジン27のトリメチル化を示すマークです。
このトリメチル化はヘテロクロマチン領域の形成を介して近くの遺伝子のダウンレギュレーションと関連している。[1]
命名法
H3K27me3はヒストンH3タンパク質サブユニット上のリジン27のトリメチル化を示します。
リジンのメチル化
この図はリジン残基の進行性メチル化を示しています。トリメチル化 (右) は H3K27me3 に存在するメチル化を示します。
ヒストン修飾を理解する
真核細胞のゲノム DNA は、ヒストンと呼ばれる特殊なタンパク質分子に巻き付いています。DNA のループによって形成される複合体はクロマチンと呼ばれます。クロマチンの基本構造単位はヌクレオソームです。これは、ヒストンのコア オクタマー (H2A、H2B、H3、H4) とリンカー ヒストン、および約 180 塩基対の DNA で構成されています。これらのコア ヒストンには、リジンとアルギニン残基が豊富に含まれています。これらのヒストンのカルボキシル (C) 末端は、ヒストン間相互作用だけでなく、ヒストンと DNA 間の相互作用にも寄与しています。アミノ (N) 末端の荷電テールは、H3K27me3 に見られるような翻訳後修飾 の場所です。 [2] [3]
改変のメカニズムと機能
リシン 27 に抑制マークを配置するには、転写因子によるクロマチン調節因子のリクルートメントが必要です。これらの修飾因子は、ヒストンを共有結合的に修飾してヌクレオソームの周りを移動させ、クロマチンを開くヒストン修飾複合体、またはヌクレオソームを直接修飾せずに移動させるクロマチンリモデリング複合体のいずれかです。[4]これらのヒストンマークは、H3K27me3 で見られるように、他のコアクチベーターのドッキング サイトとして機能することができます。これは、ヒストンのメチル化とクロモドメインの相互作用を介したポリコーム媒介遺伝子サイレンシングによって発生します。ポリコーム抑制複合体 (PRC) であるPRC2 は、ヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を介してリシン 27 のヒストン 3 のトリメチル化を媒介します。[5]このマークはPRC1 をリクルートすることができ、これが結合してクロマチンの圧縮に寄与します。[6]
炎症性転写因子 NF-κBはJmjd3を介してH3K27me3の脱メチル化を引き起こす可能性がある。[7]
H3K27me3はDNA損傷の修復、特に相同組換え修復による二本鎖切断の修復に関与している。[8]
他の変更との関係
H3K27 は、他のさまざまな修飾を受ける可能性があります。モノメチル化状態とジメチル化状態で存在できます。これらの各修飾の役割は、トリメチル化ほど明確には解明されていません。しかし、PRC2 は、H3K27me に関連するさまざまなメチル化すべてに関係していると考えられています。
H3K27me1は転写の促進に関係しており、転写された遺伝子に蓄積することが分かっています。ヒストン-ヒストン相互作用がこの過程において役割を果たしています。制御はSetd2依存性のH3K36me3沈着を介して行われます。[9]
H3K27me2はコアヒストンH3内に広く分布しており、細胞型に特異的でないエンハンサーを阻害することで保護的な役割を果たすと考えられています。最終的には転写の不活性化につながります。[10]
アセチル化は通常、遺伝子の上方制御と関連しています。これは、活性エンハンサー マークであるH3K27acの場合です。これは、遺伝子の遠位領域と近位領域に見られます。これは、転写開始部位(TSS) に多く含まれています。H3K27ac は H3K27me3 と同じ位置にあり、拮抗的に相互作用します。
H3K27me3は、二価ドメインでH3K4me3と相互作用することがよく見られます。 [11]これらのドメインは通常、胚性幹細胞に見られ、適切な細胞分化に極めて重要です。H3K27me3とH3K4me3は、細胞が未指定のままであるか、最終的に分化するかを決定します。[12] [13]マウスのGrb10遺伝子は、これらの二価ドメインを利用しています。Grb10は、インプリントされた遺伝子発現を示します。遺伝子は、一方の親アレルから発現され、同時にもう一方の親アレルではサイレンシングされます。[14] H3K27me3の脱メチル化は、老化関連分泌表現型（SASP）を制御する遺伝子の上方制御につながる可能性があります。 [7]
他によく特徴付けられている修飾としてはH3K9me3とH4K20me3があり、これらはH3K27me3と同様にヘテロクロマチン領域の形成を介して転写抑制に関連している。H3K27、H3K9、およびH4K20のモノメチル化はすべて遺伝子活性化に関連している。[15]
エピジェネティックな意味合い
ヒストン修飾複合体またはクロマチンリモデリング複合体によるヒストンテールの翻訳後修飾は細胞によって解釈され、複雑で組み合わせた転写出力につながる。ヒストンコードは、特定領域内のヒストン間の複雑な相互作用によって遺伝子の発現を指示すると考えられている。[16]ヒストンに関する現在の理解と解釈は、2つの大規模プロジェクト、ENCODEとエピゲノムロードマップから生まれたものである。[17]エピゲノム研究の目的は、ゲノム全体のエピジェネティックな変化を調査することでした。これにより、異なるタンパク質やヒストン修飾の相互作用をグループ化することでゲノム領域を定義するクロマチン状態が生まれました。ショウジョウバエ細胞におけるクロマチン状態は、ゲノム内のタンパク質の結合場所を見ることで調査されました。ChIPシーケンシングの使用により、異なるバンドを特徴とするゲノムの領域が明らかになりました。[18]ショウジョウバエでも様々な発達段階がプロファイリングされ、ヒストン修飾の関連性に重点が置かれました。[19]得られたデータを調べた結果、ヒストン修飾に基づいたクロマチン状態の定義ができました。[20]特定の修飾がマッピングされ、特定のゲノム領域に濃縮が局在していることがわかりました。5つのコアヒストン修飾が見つかり、それぞれがさまざまな細胞機能に関連していました。
ヒトゲノムはクロマチン状態で注釈付けされました。これらの注釈付き状態は、基礎となるゲノム配列とは独立してゲノムを注釈付ける新しい方法として使用できます。DNA配列からの独立性は、ヒストン修飾のエピジェネティックな性質を強化します。クロマチン状態は、エンハンサーなどの定義された配列を持たない制御要素を識別するのにも役立ちます。この追加レベルの注釈により、細胞固有の遺伝子制御をより深く理解できます。[21]
精子によって伝達されるヒストンマークと遺伝子発現および発達との間には因果関係があり、子孫と孫に現れる。[22]
臨床的意義
H3K27me3 は、抑制マークとして制御されているため、いくつかの疾患に関係していると考えられています。
コーエン・ギブソン症候群
コーエン・ギブソン症候群は過成長に関連する疾患であり、顔の異形性とさまざまな知的障害を特徴とする。いくつかの症例では、EEDのde novo ミスセンス変異が野生型と比較してH3K27me3レベルの低下と関連していた。この低下はPRC2活性の喪失に関連していた。[23]
びまん性正中神経膠腫
びまん性正中線神経膠腫、H3K27me3変異（DMG）は、びまん性内在性橋神経膠腫（DIPG）としても知られ、主に小児に見られる非常に悪性度の高い脳腫瘍の一種です。すべてのDMGはH3K27me3の喪失を示し、約80％の症例でリジンをメチオニン（M）に置き換える遺伝子変異（H3K27M）が原因です。まれに、H3Kme3の喪失はEZH阻害タンパク質の過剰発現によって媒介され、PRC2活性を低下させます。[24]
スペクトラム障害
H3K27me3の発現の低下とH3K4me3の差次的発現が関連していることを示唆する証拠があり、DNAメチル化はC57BL/6Jマウスの胎児性アルコールスペクトラム障害（FASD）の要因となる可能性がある。このヒストンコードはペルオキシソーム関連経路に影響を及ぼし、ペルオキシソームの消失を誘導して酸化ストレスを軽減すると考えられている。[25]
方法
ヒストンマーク H3K27me3 はさまざまな方法で検出できます。
1. クロマチン免疫沈降シーケンシング（ChIPシーケンシング）は、標的タンパク質に結合して免疫沈降されたDNA濃縮量を測定する。この方法は最適化に優れており、細胞内で起こるDNA-タンパク質結合を明らかにするために生体内で使用されている。ChIP-Seqは、ゲノム領域に沿ったさまざまなヒストン修飾のさまざまなDNA断片を識別し、定量化するために使用できる。[26]
2. ミクロコッカスヌクレアーゼシーケンシング（MNase-seq）は、適切に配置されたヌクレオソームが結合した領域を調べるために使用されます。ミクロコッカスヌクレアーゼ酵素の使用は、ヌクレオソームの位置を特定するために使用されます。適切に配置されたヌクレオソームは、配列が濃縮されていることが見られます。[27]
3. トランスポザーゼアクセス可能クロマチンシークエンシングアッセイ（ATAC-seq）は、ヌクレオソームのない領域（オープンクロマチン）を調べるために使用されます。これは、ヌクレオソームの局在を強調するために、過剰に活性化したTn5トランスポゾンを使用します。[28] [29] [30]
参照
- ヒストンのメチル化
- ヒストンメチルトランスフェラーゼ
- メチルリジン
- JARID1Bはメチル化を逆転させる酵素である
- 二価クロマチンでは、この抑制修飾は活性化因子H3K4me3とともに使用されることが多い。
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