染色体不安定性

染色体不安定性（CIN ）は、染色体が不安定なゲノム不安定性の一種で、染色体全体または一部が重複または欠失します。より具体的には、CINは染色体全体または一部が追加または失われる速度の増加を指します。^[1]有糸分裂時に娘細胞にDNAが不均等に分配されると、正倍数性（正しい染色体数）を維持できず、異数性（染色体数が正しくない）につながります。言い換えると、娘細胞は元の細胞と同じ数の染色体を持っていません。染色体不安定性は、遺伝的不安定性の最も一般的な形態であり、異数性の原因です。^[2]

これらの変化は固形腫瘍（通常、液体腫瘍と比較して液体、膿、または空気を含まない腫瘍）で研究されており、^[3]がん性の場合とそうでない場合があります。CINは固形癌および血液癌、特に大腸癌でよく見られます。^[4]多くの腫瘍は染色体異常を示しますが、CINはこれらのエラーの発生率が高いことが特徴です。^[5]

• 染色体不安定性は染色体または染色体の大部分が変化する速度を指すため、染色体不安定性を判断するには、個々の細胞を見るのではなく、細胞間または細胞集団間で比較する必要があります。これらの違いは統計的にも調べる必要があります。^[5]
• 検査対象の細胞集団の速度は、参照細胞集団と比較する必要があります。これは、変化が微妙な低表現型の染色体不安定性^{[5]の場合に特に当てはまります。}
• 細胞集団が受ける細胞分裂の回数は染色体の変化の速度と関係しているはずである。^[5]
• 染色体不安定性アッセイでは、染色体全体の変化率だけでなく、欠失、挿入、逆位、増幅などの部分的な染色体変化も測定し、部分的な異数性も考慮する必要があります。^[5]これにより、染色体不安定性の存在をより正確に判定できます。
• 倍数体細胞と二倍体細胞の結果は識別され、別々に記録されるべきである。これは、倍数体細胞では染色体の不安定性を補うために染色体数が多いため、染色体の不安定性の適応コスト（次世代への生存）が低くなるためである。^[5]
• 倍数体細胞は染色体の変化を起こしやすいため、染色体不安定性の有無や程度を判断する際に考慮する必要がある^[5]

数値的 CIN は、染色体全体の増加または喪失の割合が高く、異数性を引き起こします。正常細胞は細胞分裂の 1% で染色体分離のエラーを起こしますが、CIN のある細胞では細胞分裂の約 20% でこのエラーを起こします。異数性は腫瘍細胞によく見られる特徴であるため、細胞に異数性があっても必ずしも CIN が存在するわけではありません。エラー率が高いことが CIN の決定的な原因です。^[6] CIN のない異数性と CIN 誘発性の異数性を区別する方法の 1 つは、CIN は多種多様な (不均一な) 染色体異常を引き起こすのに対し、CIN が原因因子でない場合は、染色体の変化はクローン性になることが多いことです。^[7]

構造的CINは、染色体全体ではなく、染色体の断片が重複または欠失する可能性がある点で異なります。染色体の一部の再配置（転座）や染色体内の増幅または欠失も構造的CINで発生する可能性があります。^[6]

DNA二本鎖切断やテロメアの侵食に対する修復システムの喪失により、染色体の再編成が可能になり、染色体セグメントの喪失、増幅、および/または交換が生じる可能性があります。^[2]

がんに対する遺伝的素因の一部は、DNA二本鎖切断に反応して修復する機構の変異の結果である。例としては、損傷応答キナーゼATMの変異である毛細血管拡張性運動失調症や、DNA損傷への反応に役割を果たすBRCA1またはMRN複合体の変異などがある。上記の構成要素が機能しなくなると、細胞は細胞周期停止またはアポトーシスを誘導する能力も失う可能性がある。そのため、細胞は誤った染色体を複製または分離する可能性がある。^[8]

相同組み換えが二本鎖切断を正確に修復できない場合、誤った再編成が発生する可能性があります。ヒトの染色体には反復する DNA セクションが含まれているため、1 つの染色体の壊れた DNA セグメントが、非相同染色体の同様の配列と結合する可能性があります。修復酵素がこの組み換えイベントを捕捉しない場合は、非相同染色体の一部が結合する非相互転座が細胞に含まれる可能性があります。非相同末端結合により、壊れた末端を持つ 2 つの異なる染色体が結合することもあります。非相互転座が危険な理由は、2 つのセントロメアを持つ染色体である二動原体染色体が生成される可能性があるためです。二動原体染色体が形成されると、切断-融合-架橋サイクルと呼ばれる一連のイベントが発生する可能性があります。紡錘糸が染色体の異なる場所にある両方のセントロメアに付着し、その結果、後期に染色分体が 2 つに引き裂かれます。その結果、切断された末端を持つ一対の DNA が他の切断された末端を持つ DNA セグメントに付着してさらなる転座を引き起こし、染色体の切断と融合のサイクルが継続します。サイクルが続くと、より多くの染色体転座が発生し、大きな DNA 断片の増幅または損失につながります。これらの変化の一部は細胞を死滅させますが、まれに、再配置によって腫瘍抑制遺伝子のない生存細胞が生成され、腫瘍細胞になる可能性のあるプロトオンコゲンの発現が増加することがあります。^[9]

テロメアはDNA 分子の末端にある保護キャップであり、通常は複製サイクルごとに短くなります。特定の細胞タイプでは、テロメラーゼ酵素がテロメア配列を再合成できますが、すべての体細胞に存在するわけではありません。25～50 回の分裂を経ると、テロメアは完全に失われ、p53 が細胞を永久に停止させるか、アポトーシスを誘導します。テロメアの短縮と p53 の発現は、制御不能な複製と腫瘍の発生を防ぐための重要なメカニズムです。なぜなら、過剰に増殖した細胞でさえ最終的には抑制されるからです。^{[10] [11]}

しかし、テロメア変性は他の細胞でも腫瘍形成を誘発する可能性がある。重要な違いは、機能的な p53 損傷応答の存在である。腫瘍細胞に機能しないタンパク質をもたらす p53 の変異がある場合、テロメアは短縮と増殖を続け、侵食されたセグメントは組み換えと切断-融合-架橋サイクルによる染色体再編成の影響を受けやすくなる。テロメアの喪失は多くの細胞にとって致命的となる可能性があるが、テロメラーゼの発現を回復できる少数の細胞では、「安定した」が腫瘍形成性の染色体構造をもたらす可能性がある。したがって、テロメア変性は、多くの新興腫瘍で観察される極端な染色体不安定性の一時的な期間を説明する。^[11]

テロメラーゼとp53の両方をノックアウトしたマウスの実験では、ヒトに見られる腫瘍に類似した、顕著な染色体不安定性を伴う癌が発生しました。^[2]

紡錘体形成チェックポイント（SAC）異常：SACは通常、すべての染色体がキネトコアの紡錘​​体繊維に正確に付着するまで細胞分裂を遅らせます。メロテリック付着 - 単一のキネトコアが両方の紡錘体極からの微小管に接続されている場合。メロテリック付着はSACによって認識されないため、細胞は後期に進もうとします。その結果、染色分体は有糸分裂紡錘体上で遅れて分離せず、異数性や染色体の不安定性につながる可能性があります。^[12]

CIN はしばしば異数性をもたらします。異数性は 3 つの方法で発生します。染色体全体の喪失、染色体全体の増加、または部分的な染色体の再配置 (総染色体再配置(GCR) として知られている) により発生します。これらはすべて、一部の癌の特徴です。^[13] ほとんどの癌細胞は異数性です。つまり、染色体の数が異常であり、染色体転座 (染色体の一部が交換されたり、別の染色体に付着したりする) などの重大な構造異常を伴うことがよくあります。倍数性の変化は、プロトオンコゲンまたは腫瘍抑制遺伝子の発現を変える可能性があります。^{[1] [2]}

部分的異数性は、DNAの切断によって生じる欠失、増幅、または転座によって発生する可能性がありますが、^[5]染色体全体の喪失と増加は、有糸分裂中のエラーが原因であることが多いです。

染色体は、DNA配列と、それを染色体にパッケージ化する役割を担うタンパク質（ヒストンなど）で構成されています。そのため、染色体不安定性について言及する場合、エピジェネティックな変化も関係してくる可能性があります。一方、遺伝子はDNA配列（遺伝単位）のみを指し、エピジェネティックな要因を考慮すると、必ずしも発現するとは限りません。染色体不安定性などの疾患は、遺伝子を介して受け継がれる場合もあれば、環境への曝露により後天的に獲得される場合もあります。染色体不安定性を獲得する1つの方法は、電離放射線への曝露です。^[14] 放射線はDNA損傷を引き起こすことが知られており、これが細胞複製のエラーを引き起こし、染色体不安定性につながる可能性があります。染色体不安定性は、今度は癌を引き起こす可能性があります。しかし、ブルーム症候群、毛細血管拡張性運動失調症、ファンコニ貧血などの染色体不安定性症候群は遺伝性であり^[14]、遺伝性疾患であると考えられています。これらの疾患は腫瘍形成と関連しているが、多くの場合、個体にも表現型が現れる。染色体不安定性を制御する遺伝子は染色体不安定性遺伝子として知られており、有糸分裂、DNA複製、修復、修飾などの経路を制御している。^[15]また、転写を制御し、核輸送を処理する。^[15]

がん細胞は、染色体の再配列（転座など）、欠失、重複などの染色体異常を示すことが多い。これらの異常は、細胞周期の調節に関与する遺伝子の正常な機能を妨げ、制御不能な細胞増殖と腫瘍形成につながる可能性がある。^[16]がんの染色体理論は、 20世紀初頭のドイツの生物学者テオドール・ボヴェリの研究に端を発する長年の考えである。ボヴェリのウニ卵に関する研究は、異常な染色体数が発達障害につながる可能性があるという初期の証拠を提供し、染色体異常とがんとの関連を提唱することにつながった。^[17] 1960年代のデビッド・ハンガーフォードやピーター・ノーウェルなどの科学者によるさらなる研究により、慢性骨髄性白血病のフィラデルフィア染色体など、がん細胞における特定の染色体異常が特定され、がんの染色体理論をさらに裏付けるものとなった。^[18]がんの染色体理論は、がん生物学における基本的な概念であり、がんは遺伝子の変化、特に細胞内の染色体の構造や数の変化によって引き起こされると示唆しています。これらの変化は、がんの特徴である制御不能な細胞増殖につながる可能性があります。 ^[19]

CINは、点突然変異の単純な蓄積よりも癌の遺伝的不安定性においてより広範囲にわたるメカニズムです。不安定性の程度は癌の種類によって異なります。例えば、一部の大腸癌や乳癌のようにミスマッチ修復機構に欠陥がある癌では、染色体は比較的安定しています。^[2]

がんは、個体群内で染色体数が変化する極度の不安定期を経験することがあります。急速な染色体不安定性はテロメアの侵食によって引き起こされると考えられています。しかし、腫瘍細胞は一般的に異常な染色体含有量と数の平衡に達するため、急速な変化の期間は一時的です。^[20]

染色体不安定性に関する研究は固形腫瘍に関連しています。固形腫瘍とは、臓器系で増殖し、体のどこにでも発生する可能性のあるがん細胞の固形塊を指します。これらの腫瘍は、血液、骨髄、リンパ節で発生する液体腫瘍とは対照的です。^[21]

染色体不安定性は腫瘍の進行を促進すると長い間提唱されてきたが、^{[22] [23]}最近の研究では、染色体不安定性は腫瘍の進行を促進することも抑制することもできると示唆されている。^[13]この 2 つの違いは、発生する染色体不安定性の量に関係しており、染色体不安定性の割合が低いと腫瘍の進行、つまりがんにつながるのに対し、染色体不安定性の割合が高いとがんにとって致命的となることが多い。 ^[24]これは、染色体不安定性の割合が高いと細胞の生存メカニズムに悪影響を及ぼし、^[24]がん細胞は複製できずに死滅する（アポトーシス）という事実による。 ^[25] したがって、染色体不安定性とがんの関係は、悪性腫瘍と良性腫瘍の診断にも役立つ。^[24]

染色体の不安定性のレベルは、細胞周期中のDNA損傷と、損傷を修復するDNA損傷応答の有効性の両方によって影響を受けます。細胞周期の中間期（G1、S、G2期）中のDNA損傷応答は、がんによる染色体の構造的および数値的不安定性からゲノムを保護するのに役立ちます。しかし、細胞が細胞周期の有糸分裂段階に入った後にDNA損傷応答が時期尚早に活性化すると、ゲノムの完全性が損なわれ、染色体の分離エラーが誘発されるようです。^[26]

ヒトの固形悪性腫瘍の大部分は染色体不安定性によって特徴付けられ、染色体全体または染色体の一部が増加または減少します。^[5]たとえば、大腸がんやその他の固形がんの大部分は染色体不安定性 (CIN) を呈しています。^[27] これは、染色体不安定性が固形がんの発生に関与している可能性があることを示しています。ただし、腫瘍の遺伝子変異は、必ずしも腫瘍が遺伝的に不安定であることを示すものではありません。「ゲノム不安定性」とは、染色体不安定性表現型を含むさまざまな不安定性表現型を指すためです^[5]

CINの発癌における役割については激しい議論がなされてきた。^[28]ロバート・ワインバーグのように、がん遺伝子の活性化と腫瘍抑制遺伝子の不活性化という正統な理論を主張する人がいる一方で、CINは細胞が同時に多数の変異を蓄積することを可能にするミューテーター表現型^[29]を与えるため、がん細胞の起源においてCINが重要な役割を果たしていると主張する人もいる。この議論に積極的に参加している科学者には、クリストフ・レンガウアー、ケネス・W・キンツラー、キース・R・ローブ、ローレンス・A・ローブ、バート・フォーゲルシュタイン、ピーター・デュースバーグがいる。

がん遺伝学の現在の研究は、がんの発生と進行における染色体異常の役割をさらに理解することに焦点を当てています。次世代シークエンシングなどの技術の進歩により、研究者はがん細胞の染色体異常をより詳細かつ正確に研究できるようになりました。^[30]

仮説的には、CIN を持つ細胞で発生する可能性のある異種遺伝子発現、急速なゲノム変化が薬剤耐性腫瘍細胞の出現を促進する可能性があります。一部の研究では、CIN が患者の転帰不良や薬剤耐性と関連していることが示されていますが、逆に、他の研究では、CIN が高い腫瘍の方が反応が良いことが実際にわかっています。^[31]

一部の研究者は、CIN を刺激して利用することで、腫瘍細胞に致死的な相互作用を生じさせることができると考えています。最も重度の CIN を持つ ER 陰性乳がん患者の予後は最も良好で、卵巣がん、胃がん、非小細胞肺がんでも同様の結果が得られています。したがって、潜在的な治療戦略は、腫瘍細胞で特異的に CIN を悪化させて細胞死を誘導することかもしれません。^[32]たとえば、BRCA1、BRCA2、BC 欠損細胞は、一本鎖切断の修復を助けるポリ (ADP-リボース) ポリメラーゼ(PARP) に感受性があります。PARP が阻害されると、複製フォークが崩壊する可能性があります。したがって、PARP 腫瘍抑制薬はBRCA腫瘍を選択的に阻害し、乳がん細胞に壊滅的な影響を及ぼす可能性があります。PARP 阻害の臨床試験が進行中です。^[33]

治療においてCINを標的とするとゲノムの混乱が引き起こされ、実際にCINが増加して増殖上の利点が選択される可能性があるという懸念が依然としてある。^[31]

慢性骨髄性白血病に対するイマチニブ^[34]やHER2陽性乳がんに対するトラスツズマブ^[35]などの標的療法は、これらのがんに関連する特定の染色体異常に基づいて開発されてきました。

染色体の不安定性は転移のゲノムドライバーとして特定されている。^[36]有糸分裂中の染色体分離エラーは、微小核と呼ばれる構造の形成につながる。主核の外側に存在するこれらの微小核は欠陥のあるエンベロープを持ち、しばしば破裂してゲノムDNA内容を細胞質に露出させる。^[37]二本鎖DNAが細胞質に露出すると、cGAS-STING細胞質DNA感知経路などの抗ウイルス経路が活性化される。この経路は通常、ウイルス感染に対する細胞免疫防御に関与している。腫瘍細胞は自然免疫経路の慢性的な活性化を乗っ取って遠隔臓器に広がるため、CINは癌細胞固有の方法で生じる慢性炎症を介して転移を促進することが示唆される。^[36]

染色体不安定性は、細胞レベルの分析技術を使用して診断できます。CIN の診断には、細胞遺伝学フローサイトメトリー、比較ゲノムハイブリダイゼーション、ポリメラーゼ連鎖反応がよく使用されます。^[5] 核型分析、蛍光 in situ ハイブリダイゼーション(FISH) も使用できる他の技術です。^{[38] [39] [40]} 比較ゲノムハイブリダイゼーションでは、DNA が大きな細胞集団から抽出されるため、複数の増加と減少が特定される可能性があります。^[5] 核型分析は、ファンコニ貧血に使用され、73 時間の全血培養に基づいて行われ、その後ギムザ染色されます。染色後、顕微鏡で見える染色分体型の異常が観察されます^[41]

• マイクロサテライト不安定性、ゲノム不安定性の別の形態

• 「染色体の不均衡ががんを引き起こす仕組み | ハーバード大学医学部」hms.harvard.edu 2023-07-06 2024-04-01閲覧。
• Fröhling S, Döhner H (2008-08-14). 「がんにおける染色体異常」. The New England Journal of Medicine . 359 (7): 722–734. doi :10.1056/NEJMra0803109. ISSN  1533-4406. PMID  18703475.