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| 臨床データ | |
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| 商号 | イストダックス |
| その他の名前 | FK228; FR901228; イストダックス |
| メドラインプラス | a610005 |
| ライセンスデータ |
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投与経路 | 静脈内注入 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 該当なし（IVのみ） |
| タンパク質結合 | 92～94% |
| 代謝 | 肝臓（主にCYP3A4を介した） |
| 消失半減期 | 3時間 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.211.884 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ２４Ｈ３６Ｎ４Ｏ６Ｓ２ |
| モル質量 | 540.69 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
ロミデプシンは、イストダックスというブランド名で販売されており、皮膚T細胞リンパ腫（CTCL）やその他の末梢性T細胞リンパ腫（PTCL）に使用される抗癌剤です。ロミデプシンはクロモバクテリウム・ビオラセウムという細菌から得られる天然物で、ヒストン脱アセチル化酵素を阻害することでアポトーシスを誘導します。[2]分子のクラスにちなんでデプシペプチドと呼ばれることもあります。ロミデプシンは、セルジーン傘下のグロスター・ファーマシューティカルズがブランド化し、所有しています。[3]
歴史
ロミデプシンは、1994年に日本のつくば市にある藤沢薬品工業（現アステラス製薬）の研究チームによって初めて科学文献に報告されました。彼らは、山形県で採取した土壌サンプルからクロモバクテリウム・ビオラセウムの培養物からロミデプシンを分離しました。[4]ロミデプシンには抗菌作用がほとんどないか全くないことがわかりましたが、いくつかのヒト癌細胞株に対して強力な細胞毒性を示し、正常細胞には影響がありませんでした。その後、マウスを使った研究では、生体内でも抗腫瘍作用があることがわかりました。 [4]
ロミデプシンの最初の全合成はハーバード大学の研究者によって達成され、1996年に発表されました。 [5]その作用機序は1998年に解明され、藤沢と東京大学の研究者は、ロミデプシンがトリコスタチンAと同様の効果を持つヒストン脱アセチル化酵素阻害剤であることを発見しました。[6]
臨床試験
ロミデプシンの第I相試験は、当初FK228およびFR901228というコード名で呼ばれ、1997年に開始されました。 [7] 第II相および第III相試験は、さまざまな適応症に対して実施されました。最も重要な結果は、皮膚T細胞リンパ腫（CTCL）およびその他の末梢T細胞リンパ腫（PTCL）の治療で得られました。[7]
2004年、ロミデプシンは皮膚T細胞リンパ腫の治療薬としてFDAからファストトラック指定を受け、同じ適応症でFDAと欧州医薬品庁から希少疾病用医薬品の指定を受けた。 [7]
FDAは2009年11月にCTCLに対するロミデプシンを承認し[8] 、2011年6月には他の末梢T細胞リンパ腫（PTCL）に対するロミデプシンを承認した[9]。
末梢T細胞リンパ腫患者を対象としたロミデプシン+ CHOP化学療法とCHOP化学療法を比較したランダム化第III相試験では、無増悪生存率や全生存率に有意な影響はなく、否定的な結果が得られました。[10]
前臨床HIV研究
2014年、PLOS Pathogensは、 HIVリザーバーを枯渇させるために潜伏HIVウイルスを再活性化するように設計された試験でロミデプシンに関する研究を発表しました。潜伏感染したT細胞をin vitroおよびex vivoでロミデプシンに曝露すると、細胞関連HIV RNAの検出可能なレベルが増加しました。この試験では、ロミデプシンの効果を別のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤であるボリノスタットと比較しました[11]
動物モデルによる自閉症研究
ロミデプシンを動物実験に使用した研究では、少量のロミデプシンを短期間投与すると、自閉症のマウスモデルの社会的欠陥を回復できることが示されました。[12]
薬力学
CTCL または PTCL 患者を対象としたロミデプシンの第 II 相試験では、末梢血単核細胞 (PBMC) のヒストンのアセチル化が 4～48 時間にわたって増加したという証拠が見つかりました。ロミデプシン誘導遺伝子発現のマーカーである ABCB1 遺伝子の発現も、PBMC と腫瘍生検サンプルの両方で増加しました。ヒストンのアセチル化の増加に伴う遺伝子発現の増加は、HDAC 阻害剤の予想される効果です。ロミデプシン投与後、血液中のヘモグロビン F (HDAC 阻害による遺伝子発現の変化の別の代替マーカー) の増加も検出され、持続的なヒストンのアセチル化は薬物クリアランスと逆相関し、患者の治療反応と直接相関していました。[13]
用法・用量
CTCLとPTCLの両方で承認されているロミデプシンの投与量は、28日間の治療サイクルの1日目、8日目、15日目に14 mg/m2を4時間かけて静脈内投与することです。[6]患者が治療の恩恵を受け、忍容性がある限り、このサイクルを繰り返す必要があります。重度の毒性を経験する患者の中には、10 mg/m2まで投与量を減らすことも可能です。
薬物動態
進行癌患者を対象とした試験では、ロミデプシンは4時間かけて静脈内投与された場合、1.0～24.9 mg/m2の投与量で線形薬物動態を示した。[14]年齢、人種、性別、軽度から重度の腎機能障害、軽度から中等度の肝機能障害はロミデプシンの薬物動態に影響を与えなかった。反復投与後も血漿濃度の蓄積は観察されなかった。[6]
作用機序
ロミデプシンはプロドラッグとして作用し、細胞内でジスルフィド結合が還元されて亜鉛結合チオールを放出する。[ 4 ] [ 15 ] [ 16]チオールは亜鉛依存性ヒストン脱アセチル化酵素の結合ポケット内の亜鉛原子に結合してその活性を阻害する。したがって、これはHDAC 阻害剤である。多くのHDAC 阻害剤は、腫瘍抑制遺伝子の正常な発現をエピジェネティックに回復させる能力を介して癌の治療薬となる可能性があり、その結果、細胞周期の停止、分化、アポトーシスが生じる可能性がある。[17]
副作用
ロミデプシンの使用は、一貫して副作用と関連している。[18]臨床試験では、最も多かったのは、吐き気と嘔吐、疲労、感染症、食欲不振、血液疾患（貧血、血小板減少症、白血球減少症を含む）であった。また、感染症、代謝障害（電解質異常など）、皮膚反応、味覚の変化、心臓の電気伝導の変化とも関連している。[18]
参考文献
- ^ “Romidepsin-MSN、Romidepsin-Reach (Reach Pharmaceuticals Pty Ltd)”. Therapeutic Goods Administration (TGA) . 2023年1月13日. 2023年3月18日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2023年4月29日閲覧。
- ^ 「ロミデプシン」。国立がん研究所。2009年5月9日時点のオリジナルよりアーカイブ。2009年9月11日閲覧。
- ^ 「ロミデプシン」。Gloucester Pharmaceuticals 。2009年9月11日閲覧。[永久リンク切れ ]
- ^ abc 上田 秀、中島 秀、堀 勇、藤田 孝、西村 正、後藤 孝、奥原 正 (1994 年 3 月)。「FR901228、Chromobacterium violaceum No. 968 が産生する新規抗腫瘍性二環式デプシペプチド。I. 分類、発酵、分離、物理化学的および生物学的特性、および抗腫瘍活性」。The Journal of Antibiotics。47 ( 3 ): 301–310。doi : 10.7164/antibiotics.47.301。PMID 7513682。
- ^ Li KW, Wu J, Xing W, Simon JA (1996 年 7 月). 「抗腫瘍性デプシペプチド FR-901,228 の全合成」. Journal of the American Chemical Society . 118 (30): 7237–8. Bibcode :1996JAChS.118.7237L. doi :10.1021/ja9613724.
- ^ abc Nakajima H, Kim YB, Terano H, Yoshida M, Horinouchi S (1998年5月). 「強力な抗腫瘍抗生物質FR901228は、新しいヒストン脱アセチル化酵素阻害剤である」. Experimental Cell Research . 241 (1): 126–133. doi :10.1006/excr.1998.4027. PMID 9633520.
- ^ abc 増岡 勇、新藤 直、稲村 暢 (2008)。「微生物由来のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤：アステラス製薬の経験」。Petersen F、Amstutz R (編)。天然化合物の医薬品としての活用。第 2 巻。バーゼル：ビルクハウザー。pp. 335–59。ISBN 978-3-7643-8594-1。2009 年 11 月 8 日にGoogle ブック検索から取得。
- ^ 「新薬承認 - パートXXII - ロミデプシン（イストダックス）」。2016年3月3日時点のオリジナルよりアーカイブ。2009年12月3日閲覧。
- ^ 「Drugs@FDA: FDA承認薬」。2013年7月24日時点のオリジナルよりアーカイブ。2015年8月31日閲覧。
- ^ 「Ro-CHOP第3相試験（LYSA社実施）の最終分析：末梢性T細胞リンパ腫患者におけるロミデプシン＋CHOP」。2020年12月5日。2021年5月21日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2021年5月21日閲覧。
- ^ Wei DG、Chiang V、Fyne E、Balakrishnan M、Barnes T、Graupe M、他 (2014 年 4 月)。「ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤ロミデプシンは、臨床投与で達成される濃度で、抑制性抗レトロウイルス療法を受けている患者の CD4 T 細胞における HIV 発現を誘導する」。PLOS Pathogens。10 ( 4 ) : e1004071。doi : 10.1371 / journal.ppat.1004071。PMC 3983056。PMID 24722454。
- ^ Qin L、Ma K、Wang ZJ、Hu Z、Matas E、Wei J、Yan Z (2018年4月)。「Shank3欠損型自閉症マウスモデルの社会的障害はヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害によって回復する」。Nature Neuroscience。21 ( 4 ) : 564–575。doi : 10.1038/s41593-018-0110-8。PMC 5876144。PMID 29531362。
- ^ Bates SE、Zhan Z、Steadman K、Obrzut T、Luchenko V、Frye R、他 (2010 年 1 月)。「皮膚および末梢 T 細胞リンパ腫におけるロミデプシンの第 II 相試験の臨床検査値相関」。British Journal of Haematology。148 ( 2): 256–267。doi : 10.1111 / j.1365-2141.2009.07954.x。PMC 2838427。PMID 19874311。
- ^ Bradner JE、West N、Grachan ML、Greenberg EF、Haggarty SJ、Warnow T、Mazitschek R (2010 年 3 月)。「ヒストン脱アセチル化酵素の化学系統学」。Nature Chemical Biology 6 (3): 238–243. doi :10.1038/nchembio.313. PMC 2822059 . PMID 20139990.
- ^ 重松 暢、上田 秀、高瀬 聡、田中 秀、山本 健、多田 哲也 (1994 年 3 月)。「FR901228、Chromobacterium violaceum No. 968 が産生する新規抗腫瘍性二環式デプシペプチド。II. 構造決定」。The Journal of Antibiotics 。47 ( 3): 311–314。doi : 10.7164/antibiotics.47.311。PMID 8175483。
- ^ 上田 秀、万田 剛、松本 聡、椋本 聡、西垣 文雄、河村 郁、下村 健 (1994 年 3 月)。「FR901228、Chromobacterium violaceum No. 968 が産生する新規抗腫瘍性二環式デプシペプチド。III. マウスの実験的腫瘍に対する抗腫瘍活性」。The Journal of Antibiotics 。47 ( 3): 315–323。doi : 10.7164/antibiotics.47.315。PMID 8175484。
- ^ Greshock TJ、Johns DM 、Noguchi Y、Williams RM（2008年2月）。「強力なHDAC阻害剤FK228（FR-901228）の改良全合成」。Organic Letters。10 （ 4）：613–616。doi ： 10.1021 /ol702957z。PMC 3097137。PMID 18205373。
- ^ ab “Istodax- romidepsin kit”. DailyMed . 米国国立医学図書館. 2021年7月30日. 2022年11月26日時点のオリジナルよりアーカイブ。2023年4月29日閲覧。
