毛細血管拡張性運動失調症

毛細血管拡張性運動失調症（ATまたはA–T ）は、毛細血管拡張性運動失調症症候群またはルイ・バー症候群とも呼ばれ、^{[1]重度の障害を引き起こすまれな}神経変性疾患です。運動失調は協調運動障害、毛細血管拡張は血管の拡張を指し、どちらもこの疾患の特徴です。^[2] A–Tは体の多くの部分に影響を及ぼします。

• 小脳を含む脳の特定の領域に障害が生じ、運動や協調運動に困難が生じます。
• 免疫系が弱まり、感染症にかかりやすくなります。
• 壊れた DNA の修復を妨げ、がんのリスクを高めます。

症状は、ほとんどの場合、小児が座ったり歩き始めたりし始める幼少期（よちよち歩きの段階）に最初に現れます。通常は正常な年齢で歩き始めますが、歩くとき、じっと立っているとき、または座っているときによろめいたり揺れたりします。就学前後期から学齢前初期には、自然な方法で目をある場所から次の場所へ動かすことが困難になります（眼球運動失行）。ろれつが回らない、または歪んだ発話、および嚥下障害が発生します。呼吸器感染症（耳の感染症、副鼻腔炎、気管支炎、および肺炎）の数が増える子供もいます。すべての子供が同じように、または同じ速度で発達するわけではないため、A-Tが適切に診断されるまでに数年かかる場合があります。A-Tの子供のほとんどは、生後4～5年間は神経症状が安定していますが、学齢前になると問題が増え始めます。

A-T は常染色体劣性遺伝形式をとる。

A-Tは、この病気にちなんで名付けられたATM遺伝子の欠陥によって引き起こされます^[3]。ATM遺伝子は損傷したDNAの認識と修復に関与しています。ヘテロ接合性では特徴的な症状は現れませんが、がんや心臓病のリスクが高いことが報告されています。^[4] A-Tの有病率は、4万人に1人から30万人に1人までと推定されています。^{[5] [6]}

A-T の特徴の重症度は、罹患した個人や年齢によって大きく異なります。以下の症状や問題は、A-T に共通または重要な特徴です: ^{[引用が必要]}

• 運動失調（運動の制御が困難）は早期に明らかになるが、学校から10代前半にかけて悪化する
• 眼球運動失行（視線をある場所から次の場所へ移すときに頭と眼球の動きを協調させることが困難）
• 不随意運動
• 毛細血管拡張症（拡張した血管）が白目（強膜）に現れ、目が充血したように見えます。これは乳児期には明らかではなく、5～8 歳で初めて現れることがあります。毛細血管拡張症は、日光にさらされた皮膚の部分に現れることもあります。
• 感染症、特に耳、副鼻腔、肺の問題
• がんの発生率の増加（主にリンパ腫と白血病だが、それだけではない）
• 思春期の発育が遅れたり不完全であったり、閉経が早かったりする
• 成長速度の低下（体重および/または身長）
• 特に幼い子どもが疲れているときや活動に集中しているときによだれを垂らす
• 構音障害（不明瞭な、遅い、または歪んだ発話）
• 思春期以降の糖尿病
• 髪と肌の早期変化

多くの子供は、最初は脳性麻痺と誤診されます。A-Tの診断は、歩行障害、手の協調、発話、眼球運動障害などの神経症状が出現または悪化し、毛細血管拡張症が初めて現れる就学前まで下されない場合があります。A-Tは非常にまれであるため、医師は症状や診断方法に精通していない可能性があります。毛細血管拡張症の出現が遅いことが診断の障壁となる場合があります。^[7]症状と徴候が早期に安定するため、医師がA-​​Tの可能性を考慮するまでに時間がかかる場合もあります。病気の軽症型のために成人になってからATと診断された患者もいますが、これは遺伝子変異のタイプと相関しています。^{[8] [9] [10] [11]}

A-T の最初の兆候は通常、幼児期に現れます。子供は普通の年齢で歩き始めますが、最初のよろめき歩きからはあまり改善されない場合があります。立ったりじっと座ったりすることが困難な場合もあり、後ろや左右に揺れる傾向があります。小学校の年齢になると、歩くのがさらに困難になり、子供はドアや壁を支えに使います。A-T の子供は、ゆっくり歩いたり一箇所に立ったりしているときよりも、走ったり早く歩いたりしているときの方が調子が良いように見えることがよくあります。20 代前半になると、より重度の (「典型的な」) A-T の子供は長距離を歩くときに車椅子を使い始めます。学童期には、目の動きの調整がうまくいかないため、子供は読むのがますます難しくなる場合があります。同時に、細かい運動機能 (書く、色を塗る、食器を使って食べる) や発話 (構音障害) に関するその他の問題が発生する場合があります。これらの神経学的問題のほとんどは、12～15歳を過ぎると進行が止まりますが、不随意運動はどの年齢でも始まる可能性があり、時間の経過とともに悪化する可能性があります。これらの余分な動きは、そわそわしているように見える手足の小さなけいれん（舞踏病）、上半身のゆっくりとしたねじり運動（アテトーゼ）、硬直したねじれた姿勢の採用（ジストニア）、時折制御できないけいれん（ミオクローヌス）、協調動作を試みるさまざまなリズミカルな動きと非リズミカルな動き（振戦）など、さまざまな形をとります。^{[12] [13]}

目頭の白目（強膜）の上の目立つ血管（毛細血管拡張症）は、通常5～8歳までに発生しますが、それ以降に現れたり、まったく現れないこともあります。^[7]毛細血管拡張症がなくても、A–Tの診断が除外されるわけではありません。潜在的に美容上の問題である眼の毛細血管拡張症は、出血や痒みはありませんが、慢性結膜炎と誤診されることがあります。時間、天候、感情によって変化せず、一定の性質を持つのが、他の目に見える血管と異なる点です。毛細血管拡張症は、日光にさらされる皮膚の部分、特に顔や耳にも現れることがあります。シクロホスファミドによる化学療法の晩期合併症として膀胱に発生し、^[14] A–Tの高齢者の脳の奥深くで見られ、^[15]肝臓や肺に発生することもあります。^[16]

A–T患者の約3分の2に免疫系の異常がみられます。^[17]最も一般的な異常は、1つ以上の免疫グロブリンクラス（IgA、IgM、IgGサブクラス）のレベルが低いこと、ワクチンや感染症に反応して抗体を作らないこと、血液中のリンパ球（特にTリンパ球）の数が少ないことです。上気道（風邪、副鼻腔炎、耳の感染症）と下気道（気管支炎、肺炎）の感染症を頻繁に起こす人もいます。A–Tのすべての小児は、感染症の数や重症度を最小限に抑えるための治療を必要とする深刻な問題を検出するために、免疫系の評価を受ける必要があります。A–T患者の中には、追加の予防接種（特に肺炎ワクチンとインフルエンザワクチン）、感染症からの保護（予防）のための抗生物質、および/または免疫グロブリン（ガンマグロブリン）の注入が必要な人もいます。これらの治療の必要性は、免疫不全症や感染症の分野の専門家によって判断されるべきである。^[16]

A-T患者は、特にリンパ腫や白血病などのがんの発生率（生涯リスク約25％）が非常に高くなりますが、他のがんも発生する可能性があります。^[18]

A-Tキャリア（ATM遺伝子の変異コピーを1つ持つ）の女性は、一般人口と比較して乳がんを発症するリスクが約2倍高くなります。^{[19] [20]}これには、A-Tの子供を持つすべての母親と一部の女性親戚が含まれます。現在のコンセンサスでは、特別なスクリーニング検査は役に立たないが、すべての女性は定期的に癌の監視を受ける必要があるとされています。^{[引用が必要]}

A-T は、白髪の早期化など、早期老化の症状を引き起こす可能性があります。また、白斑(皮膚の色素が失われ、漂白剤をまいたような斑点が現れる自己免疫疾患) や、広範囲に広がり治療が困難なイボを引き起こすこともあります。少数の人は慢性炎症性皮膚疾患 (肉芽腫) を発症します。^[21]

A-T患者の25％以上に慢性肺疾患が発症する。^[22]

肺機能検査（スパイロメトリー）は、検査が可能な年齢の小児では少なくとも年に1回実施する必要があり、適格者にはインフルエンザワクチンと肺炎球菌ワクチンを接種し、慢性肺疾患の発症を抑えるために副鼻腔肺感染症を積極的に治療する必要がある。^[要出典]

A-T患者は加齢とともに摂食や嚥下が困難になることがあります。^[23]

不随意運動により、食事が困難になったり、散らかったりすることがあり、食事時間が非常に長くなることがあります。食器（スプーンやフォークなど）を使用するよりも、指で食べさせる方が簡単な場合があります。液体の場合、開いたコップよりも、ストローで密閉容器から飲む方が簡単な場合がよくあります。介護者は、自分で食事ができるように食べ物や液体を提供する必要があるか、A-T 患者に食事を与える必要がある場合があります。一般的に、食事は約 30 分以内に完了する必要があります。食事が長引くとストレスがたまり、他の日常活動の妨げになり、必要な液体や栄養素の摂取が制限される可能性があります。^[要出典]

嚥下障害（嚥下障害）が起こる場合、通常は 10 代後半に発症します。嚥下障害は、安全で効率的な嚥下に必要な口と咽頭（のど）の動きの調整を妨げる神経学的変化のためによく起こります。口の調整障害により、咀嚼が困難になり、食事の時間が長くなることがあります。咽頭の問題により、液体、食物、唾液が気道に吸い込まれることがあります（誤嚥）。嚥下障害のある人は、誤嚥しても咳をしないことがあります（不顕性誤嚥）。嚥下障害、特に不顕性誤嚥を伴う嚥下障害は、咳ができず、気道から食物や液体を排出できないため、肺の問題を引き起こすことがあります。^[要出典]

嚥下障害の警告サイン

• 食べたり飲んだりするときに窒息したり咳をしたりする
• 体重増加不良（成長が期待される年齢において）またはあらゆる年齢における体重減少
• 過度のよだれ
• 食事時間が定期的に40～45分以上かかる
• 以前は好んでいた食べ物や飲み物が、今では拒否されたり、困難になったりする
• 咀嚼の問題
• 呼吸または呼吸器系の問題の頻度または持続期間の増加
• 肺感染症の増加

• ほとんどの人は、目の白目部分（強膜）を覆う膜に毛細血管拡張症（目立つ血管）を発症します。
• 視力（物体を焦点を合わせて見る能力）は正常である。^[24]
• 眼球運動の制御が損なわれることが多く、一点から一点への高速かつ正確な眼球運動を必要とする視覚機能（例：読書）に影響を及ぼします。
• 目の位置のずれ（斜視）はよくあることですが、治療可能な場合もあります。
• 近くの物を見るために目の位置を調整したりレンズの形を調整したりすることが困難な場合があります。

A-T 患者の多くは足の変形を発症し、協調運動障害による歩行困難がさらに悪化します。早期治療により、この変形の進行を遅らせることができます。装具や外科的矯正により、足首の安定性が改善し、支えがあれば歩けるようになる場合や、補助を受けて立ちながら座席から座席へ移る際に体重を支えられるようになる場合もあります。重度の脊柱側弯症は比較的まれですが、A-T のない患者よりも多く発生する可能性があります。脊椎固定術が必要になることはまれです。^[要出典]

A-Tは、1995年にクローン化されたATM （ATMセリン/スレオニンキナーゼまたは失調症・毛細血管拡張症変異）遺伝子の変異によって引き起こされます。 ^[3] ATMはヒト染色体11（11q22.3）に位置し、150kbのゲノムDNAに広がる69のエクソンで構成されています。^[25]

A-T の遺伝形式は常染色体劣性です。両親はいずれも保因者であり、つまり A-T 遺伝子 (ATM) の正常なコピーを 1 つと、変異したコピーを 1 つ持っています。A-T は、子供が両親から変異した A-T 遺伝子を受け継いだ場合に発生します。そのため、両親が保因者である家族では、両親から生まれた子供がこの疾患を持つ確率は 4 分の 1 です。罹患した子供の 2 つのATM 遺伝子のエラー (変異) が特定されている場合、家族内で出生前診断(および保因者検出) を行うことができます。このプロセスは複雑になる可能性があり、時間もかかるため、妊娠前に手配する必要があります。^[要出典]

血縁関係のない人（例えば、A-T キャリアの配偶者）の ATM 遺伝子の変異を探すことは、大きな課題です。遺伝子には、機能に影響しない変異スペル（多型）がよくあります。ATM ほど大きな遺伝子では、このような変異スペルが発生する可能性が高く、特定の変異が病気を引き起こすかどうかを医師が常に予測できるわけではありません。遺伝カウンセリングは、A-T 患者の家族が、何を検査できるかできないか、また検査結果をどのように解釈すべきかを理解するのに役立ちます。^{[引用が必要]}

A-T の保因者、たとえば A-T 患者の両親は、ATM 遺伝子の変異コピー 1 つと正常コピー 1 つを持っています。彼らは一般的に健康ですが、女性では乳がんのリスクが高くなります。この発見はさまざまな方法で確認されており、現在研究の対象となっています。個人に他のリスク要因 (乳がんの家族歴など) があるために追加の検査が必要でない限り、標準的な監視 (年齢に応じた通常のスケジュールでの月 1 回の乳房自己検査とマンモグラフィーを含む) が推奨されます。^{[引用が必要]}

最近の研究では、ATM 遺伝子のレトロエレメント挿入が、ATM 機能の喪失に関連する変異の 1 つであり、病気の発症につながる可能性があることが示されています。特に、この研究では 235 人の AT 患者のコホートの全ゲノム配列を解析し、そのうち 15 人の患者でレトロエレメント挿入が病気の原因であることを確認しました。さらに、これらの挿入のうち 14 件は非コード領域またはイントロン領域で発生しました。これらの症例のほとんどで、挿入は異常なスプライシングによる潜在性擬似エクソンとイントロン スキッピングの出現につながります。^[26]

ATMタンパク質の喪失が多臓器障害を引き起こす仕組み

A-T は、ゲノム不安定性症候群、DNA 修復障害、DNA 損傷応答 (DDR) 症候群として説明されています。この多系統障害の原因遺伝子であるATM は、DNA 二本鎖切断 (DSB) に対する細胞応答を調整する同名のタンパク質をコードしています。^[27]放射線療法、放射線のように作用する化学療法 (放射性模倣薬)、および特定の生化学的プロセスと代謝物は、DSB を引き起こす可能性があります。これらの切断が発生すると、ATM は細胞が新しい DNA を作るのを止め (細胞周期停止)、損傷を修復するために他のタンパク質を動員して活性化します。このように、ATM は細胞分裂が完了する前に細胞が DNA を修復できるようにします。DNA 損傷が重度の場合、ATM はプログラム細胞死 (アポトーシス) のプロセスを仲介して細胞を排除し、ゲノム不安定性を防ぎます。^[28]

ATMタンパク質が欠如すると、細胞周期チェックポイントの制御とDSBに対するプログラム細胞死に欠陥が生じます。その結果、ゲノム不安定性が生じ、がんの発生につながる可能性があります。^[35]

放射線照射や放射性模倣化合物は、ATM が欠如していると適切に修復できない DSB を誘発します。その結果、このような薬剤は A-T 細胞や A-T 患者に対して特に細胞毒性を示す可能性があります。^[要出典]

不妊症はしばしば A-T の特徴として説明される。これは確かに A-T のマウスモデルに当てはまるが、^[36]ヒトの場合、生殖異常を性腺萎縮または思春期発育遅延を特徴とする発育不全として特徴付ける方が正確かもしれない。プログラムされた DSB は生殖器官における精子と卵子の生成に関わる遺伝子組み換えを開始するために生成されるため (減数分裂と呼ばれるプロセス)、ATM が存在しないと減数分裂の欠陥や停止が発生する可能性がある。^{[36] [37] [38]}

リンパ球は骨髄中の幹細胞から末梢で成熟リンパ球へと発達するにつれ、DNAの特別な部分を再編成する[V(D)J組み換え過程]。この過程ではDSBを作る必要があるが、ATMがなければ修復は難しい。^{[43] [44] [45] [46]}その結果、A-T患者のほとんどでリンパ球の数が減少し、リンパ球機能に何らかの障害（ワクチンや感染症に対する抗体を作る能力の低下など）が見られる。さらに、上記の再編成に関与する染色体中の壊れたDNA片は他の遺伝子と再結合する傾向があり（転座）、細胞が癌（リンパ腫や白血病）を発症しやすくなる。^[要出典]

A-T 患者の細胞は、ゲノム不安定性、培養時の成長の遅さと早期老化、短縮したテロメア、継続的な低レベルのストレス反応を示します。^{[4] [47]}これらの要因は、A-T 患者に時々見られる皮膚や髪の早期老化 (早期老化の兆候) に寄与している可能性があります。たとえば、DNA 損傷とゲノム不安定性は、メラノサイト幹細胞 (MSC) の分化を引き起こし、白髪化を引き起こします。したがって、ATM は、MSC の分化と髪の早期白髪化を防ぐ「幹細胞チェックポイント」である可能性があります。^[48]

ATM タンパク質が欠如している場合の毛細血管拡張症または拡張した血管の原因はまだわかっていません。^{[引用が必要]}

A-T患者の約95%は2歳以降に血清AFP値が上昇し、測定されたAFP値は時間の経過とともにゆっくりと増加するようです。 ^[49] AFP値は新生児では非常に高く、通常は生後1年から18か月で成人レベルまで低下します。A-T患者のAFP値が上昇する理由はまだわかっていません。^[要出典]

A-T は、神経学的異常または変性を引き起こす DNA 修復障害の 1 つです。A-T の最も悲惨な症状のいくつかは、進行性小脳変性症の結果であると考えられます。進行性小脳変性症は、プルキンエ細胞と、程度は低いものの顆粒細胞(小脳のみに存在) の喪失を特徴とします。^[12]この細胞喪失の原因は不明ですが、細胞培養と A-T のマウス モデルの両方で行われた実験に基づいて多くの仮説が提唱されています。^[要出典] A-T に関連する神経変性症を説明する現在の仮説には、次のものがあります。

• ニューロンにおけるDNA損傷反応の欠陥^{[29] [50]}は、
  • 発達過程におけるゲノム損傷ニューロンの除去の失敗^{[51] [52]}
  • 転写ストレスおよび転写阻害、トポイソメラーゼ1切断複合体（TOP1cc）依存性病変を含む^{[53] [54]}
  • 異数性^[55]
• 活性酸素種の上昇と細胞代謝の変化を特徴とする酸化ストレスに対する反応不全^{[32] [56] [57] [58]}
• ミトコンドリア機能障害^{[31] [59] [60]}
• 神経機能の欠陥:
  • 有糸分裂後（成熟）ニューロンの不適切な細胞周期への再進入^[61]
  • シナプス/小胞調節異常^[62]
  • HDAC4の調節異常^{[63] [64]}
  • ヒストンの過剰メチル化とエピジェネティクスの変化^{[65] [66]}
• タンパク質代謝の変化^[67]

これらの仮説は相互に排他的ではない可能性があり、ATM が欠如または欠損している場合、これらのメカニズムの 1 つ以上が神経細胞死の原因となっている可能性があります。さらに、小脳の損傷やプルキンエ細胞と顆粒細胞の喪失だけでは、A-T 患者に見られる神経学的異常のすべてを説明できません。ATM 欠損が小脳以外の脳の領域に与える影響については、現在積極的に調査が行われています。^{[引用が必要]}

A-T 患者は電離放射線 (X 線とガンマ線) に対する感受性が高くなります。そのため、X 線への曝露は医学的に必要な場合のみに限定する必要があります。A-T 患者を電離放射線に曝露すると、細胞が損傷し、体が修復できなくなる可能性があります。細胞は紫外線などの他の形態の放射線には通常どおり対処できるため、日光曝露に対して特別な注意を払う必要はありません。^{[引用が必要]}

A-T の診断は、通常、神経学的臨床症状 (運動失調、眼球運動の異常な制御、姿勢の不安定性) と毛細血管拡張症、およびときに感染症の増加の組み合わせによって疑われ、特定の臨床検査値の異常 ( α-フェトプロテイン値の上昇、X 線照射後の白血球の染色体破壊または細胞死の増加、白血球中の ATM タンパク質の欠如、または個人の ATM 遺伝子の変異) によって確定されます。^{[出典が必要]}

A-T の患者のほとんどにさまざまな検査結果の異常が見られ、典型的な臨床的特徴がある場合でも暫定的な診断が可能です。すべての異常がすべての患者に見られるわけではありません。これらの異常には次のものがあります。

• 2歳以降、血清中のαフェトプロテイン濃度が上昇し、徐々に増加している
• 免疫グロブリン（特にIgA、IgM、IgG、IgGサブクラス）のレベルが低く、血液中のリンパ球の数が少ない免疫不全症
• 染色体不安定性（染色体の破片）
• 細胞のX線被曝に対する感受性の増加（細胞が死ぬか、染色体の切断やその他の損傷がさらに進行する）^[68]
• MRIスキャンによる小脳萎縮

診断は、培養された血液細胞中のATMタンパク質の欠如または欠損、^{[69] [70]} ATM機能の欠如または欠損（キナーゼアッセイ）、または細胞のATM遺伝子の両方のコピーの変異を見つけることによって実験室で確認することができます。これらのより専門的な検査は常に必要なわけではありませんが、子供の症状が非典型的な場合に特に役立ちます。^{[引用が必要]}

A-Tの診断時に医師が考慮する可能性のある、同様の症状や臨床検査値を示す他の疾患がいくつかあります。^[71] A-Tと混同されることが多い最も一般的な疾患は次の3つです。^[要出典]

• 脳性麻痺
• フリードライヒ運動失調症
• コガン眼球運動失行症

これらはいずれも神経学的検査と病歴によってA～Tと区別できる。^[要出典]

脳性麻痺(CP) は、脳の奇形または早期損傷に起因する非進行性の運動機能障害です。脳が損傷される方法が異なるため、CP はさまざまな形で現れます。すべての形態に共通するのは、子供が成長するにつれて障害の兆候と症状が現れることです。しかし、達成されたマイルストーンや発達した神経機能は、就学前後期の A-T の子供によく見られるように、CP では低下しません。CP による運動失調症の子供のほとんどは、通常の年齢で歩き始めませんが、A-T の子供のほとんどは、歩き始めから「よろめく」ことが多いにもかかわらず、通常の年齢で歩き始めます。純粋な運動失調症は、早期の脳損傷または奇形のまれな症状ですが、運動失調症が CP の主な症状である子供については、潜在性の脳の遺伝性疾患の可能性を考慮し、探す必要があります。運動失調性 CP の子供は、A-T に関連する検査結果の異常を示さないでしょう。^[要出典]

コーガン眼球運動失行症は、まれな発達障害です。この障害を持つ子供は、新しい視覚目標にのみ目を向けるのが困難なため、目標を過ぎて頭を回して、新しい関心のある対象に目を「引きずり」、その後頭を戻します。この傾向は、乳児期後期から幼児期にかけて顕著になり、ほとんどの場合、時間とともに改善します。これは、A-T の子供に見られる眼球運動障害とは対照的です。A-T の子供は、幼児期には明らかではありませんが、時間とともに現れます。コーガン眼球運動失行症は、通常、単独の問題ですが、より広範な発達遅延と関連している場合もあります。^{[引用が必要]}

フリードライヒ運動失調症（FA）は、小児の運動失調症の最も一般的な遺伝的原因です。A–Tと同様に、FAは劣性疾患であり、疾患歴のない家系に現れます。FAはフラタキシン遺伝子の変異によって引き起こされ、ほとんどの場合、3つのヌクレオチド塩基GAAの自然発生的な繰り返しが、このトリヌクレオチド配列の通常の5～33回の繰り返しから、各染色体上で65回を超える繰り返しに拡大します。運動失調症は10～15歳の間に現れることが最も多く、毛細血管拡張症および眼球運動失行がないこと、アルファフェトプロテインが正常であること、および脊柱側弯症、腱反射の欠如、および心電図の異常な特徴が頻繁に存在する点でA–Tと異なります。 FA 患者は、一箇所に立つことが困難で、目を閉じるとそれがさらに困難になります (ロンベルグ徴候)。これは A-T 患者ではそれほど顕著ではありませんが、A-T 患者は目を開けて一箇所に立つことがより困難である可能性があります。^{[引用が必要]}

A-T と混同される可能性のある他の稀な疾患は、臨床的特徴が似ている、検査所見が似ている、またはその両方である。これには以下の疾患が含まれる: ^{[引用が必要]}

• 運動失調・眼球運動失行症 1 型(AOA1)
• 運動失調症・眼球運動失行症 2 型(AOA2、別名 SCAR1)
• 毛細血管拡張性運動失調症様疾患（ATLD）
• ナイメーヘン骨折症候群（NBS）

運動失調眼球運動失行症 1 型(AOA1) は、A–T と似た常染色体劣性疾患で、協調運動および眼球運動失行の問題が進行し、A–T 患者と同年齢で発症することが多い。原因は、アプラタキシンというタンパク質をコードする遺伝子の変異である。患者は、末梢神経障害が早期に出現すること、経過初期に視線移動の開始に困難がみられること、眼毛細血管拡張症がみられないことなどにより A–T 患者と異なるが、両者の鑑別には臨床検査所見が重要である。AOA1 患者の AFP および免疫機能の測定値は正常で、10～15 年後には血清アルブミン値が低くなる。アプラタキシン遺伝子の遺伝子検査で診断を確定できる。がんのリスク増加はない。

運動失調眼球運動失行症 2 型(AOA2) は、協調運動障害および末梢神経障害が進行する点で A-T と類似した常染色体劣性疾患ですが、眼球運動失行症は罹患者の半数にしかみられません。眼毛細血管拡張症は発症しません。AOA2 の検査異常は A-T と同様で、血清 AFP 値が上昇する点で AOA1 とは異なりますが、免疫機能マーカーが正常である点で AOA1 と同様で、A-T とは異なります。セナタキシン遺伝子 (SETX) の遺伝子検査で診断を確定できます。がんのリスク増加はありません。^[要出典]

毛細血管拡張性運動失調症様疾患（ATLD）は、 hMre11遺伝子の変異によって引き起こされる極めてまれな疾患で、A-T の鑑別診断で考慮される可能性があります。ATLD 患者は、進行性小脳運動失調症、電離放射線に対する過敏症、およびゲノム不安定性を示す点で A-T 患者と非常によく似ています。よく説明されている ATLD のまれな患者は、毛細血管拡張症がないこと、免疫グロブリン レベルが正常であること、発症が遅いこと、症状の進行が遅いことで A-T 患者と異なります。その希少性のため、ATLD が癌を発症するリスクが高いかどうかはまだわかっていません。MRE11 タンパク質を著しく損なう Mre11 の変異は生命に適さないため、ATLD 患者はすべて Mre11 タンパク質の部分的な機能を持っており、したがって、おそらくすべて独自の病気の重症度レベルを持っています。

ナイメーヘン染色体破断症候群(NBS) は、A-T 患者に見られる染色体不安定性と同様の染色体不安定性を伴うまれな遺伝性疾患ですが、経験する問題はまったく異なります。NBS の子供は、著しい小頭症、特徴的な顔貌、低身長、中等度の認知障害を呈しますが、時間の経過とともに神経学的悪化は見られません。A-T 患者と同様に、NBS の子供は放射線に対する感受性が高まり、リンパ腫や白血病になりやすく、免疫機能障害の臨床検査値も一部で見られますが、眼毛細血管拡張症やAFP値の上昇は見られません。^[要出典]

hMre11 (ATLD で欠陥) 遺伝子とNbs1 (NBS で欠陥) 遺伝子によって発現されるタンパク質は、 hRad50遺伝子によって発現される 3 番目のタンパク質とともに複合体として細胞内に存在します。MRN 複合体として知られるこの複合体は、 DNA 損傷の修復とシグナル伝達において重要な役割を果たし、DNA 二重鎖切断部位に ATM をリクルートするために必要です。Mre11とNbs1 は、ATMキナーゼによるリン酸化のターゲットでもあります。したがって、3 つの疾患の類似性は、これらの疾患で変異した 3 つの遺伝子のタンパク質産物が細胞内の共通経路で相互作用するという事実によって部分的に説明できます。

これらの疾患の鑑別は、臨床的特徴と選択された臨床検査によって可能であることが多い。区別がはっきりしない場合は、臨床検査室で ATM、アプラタキシン、セナタキシンの遺伝子異常を特定でき、専門センターでは ATM、MRE11、ニブリン、TDP1、アプラタキシン、セナタキシンなどの潜在的に原因となる遺伝子のタンパク質、および ATR、DNA-PK、RAD50 などの ATM 機能に重要なその他のタンパク質の異常を特定できる。^{[引用が必要]}

神経学的問題の進行を遅らせたり止めたりする治療法は知られていない。^[要出典]

A-T 患者は全員、血液中のリンパ球 (T リンパ球および B リンパ球) の数と種類、血清免疫グロブリン (IgG、IgA、および IgM) のレベル、T 依存性 (例: 破傷風、インフルエンザ菌 b) および T 非依存性 (23 価肺炎球菌多糖体) ワクチンに対する抗体反応を測定する包括的な免疫学的評価を少なくとも 1 回受ける必要があります。ほとんどの場合、A-T 患者の幼少期 (5 歳まで) に見られる免疫不全のパターンは、その患者の生涯を通じて見られるパターンと同じです。したがって、その患者が感染症でさらに問題を抱えない限り、検査を繰り返す必要はありません。免疫の問題は、予防接種によって克服できる場合があります。インフルエンザ菌、肺炎球菌、インフルエンザウイルス (「インフルエンザ」) などの一般的な細菌性呼吸器病原体に対するワクチンは市販されており、免疫グロブリン値が低い人でも抗体反応を高めるのに役立つことが多い。ワクチンが効かず、患者が感染症の問題を抱え続ける場合は、ガンマグロブリン療法 (正常な人から採取した抗体の静脈内または皮下注入) が効果的である可能性がある。A-T 患者の一部は、1 種類以上の免疫グロブリンが正常範囲をはるかに超えて増加する異常を発症する。免疫グロブリン値が非常に高くなり、血液が濃くなり、適切に流れなくなるケースもいくつかある。この問題に対する治療法は、見つかった特定の異常とその重症度に合わせて調整する必要がある。^[要出典]

個々の患者の感染に対する感受性が高まった場合、悪化が生じて新しい治療法が適応となる場合に備えて、免疫機能を再評価することが重要です。肺に感染が生じている場合は、嚥下障害による肺への誤嚥の可能性を調べることも重要です (上記の「症状: 肺疾患」および「症状: 摂食、嚥下、栄養」のセクションを参照してください)。^{[引用が必要]}

A-T の患者のほとんどは、血液中のリンパ球数が少ないです。この問題は年齢とともに比較的安定しているようですが、まれに、加齢とともにリンパ球数が徐々に減少する人もいます。一般集団では、リンパ球数が非常に少ないと、感染リスクが高まります。このような人は、生ウイルスワクチン (麻疹、おたふく風邪、風疹、水痘)、慢性または重度のウイルス感染、皮膚や膣の酵母感染、日和見感染 (ニューモシスチス肺炎など) による合併症を発症します。A-T の患者はリンパ球数が低いことが多いですが、日和見感染の問題が発生することはほとんどありません。 (この規則の唯一の例外は、慢性または再発性のイボの問題が一般的であることです。) A-T 患者がプレドニゾンなどのコルチコステロイド薬で数週間以上治療を受けている場合、または癌の化学療法を受けている場合は、T リンパ球の数と機能を再評価する必要があります。これらの種類の薬を服用している人のリンパ球数が少ない場合は、日和見感染を防ぐために予防的抗生物質の使用が推奨されます。^{[引用が必要]}

検査で免疫系の重大な異常が示された場合、免疫不全または感染症の専門医がさまざまな治療オプションについて話し合うことができます。ワクチンに対する免疫グロブリンまたは抗体反応がない場合、補充ガンマグロブリン注入で治療するか、予防的抗生物質と感染への曝露の最小化で管理できます。抗体機能が正常であれば、生ウイルスワクチン (麻疹、おたふく風邪、風疹、水痘) を含むすべての通常の小児予防接種を受ける必要があります。さらに、A-T 患者が肺感染症を発症するリスクを減らすために、いくつかの「特別な」ワクチン (つまり、健康な子供や若者には認可されているが、通常のものではないワクチン) を接種する必要があります。患者と家族全員が毎年秋にインフルエンザワクチンを接種する必要があります。2 歳未満の A-T 患者は、2 か月間隔で肺炎球菌結合ワクチン (プレベナー) を 3 回接種する必要があります。 2 歳以上で、これまでに Prevnar による予防接種を受けたことがない人は、Prevnar を 2 回接種する必要があります。最後の Prevnar を投与してから少なくとも 6 か月後、および子供が少なくとも 2 歳になったら、23 価肺炎球菌ワクチンを投与する必要があります。23 価肺炎球菌ワクチンによる予防接種は、最初の接種後約 5 年ごとに繰り返す必要があります。

IgA レベルが低い A-T 患者の場合、IgA レベルが低いか、まったく存在しないかを判断するために、さらに検査を行う必要があります。存在しない場合は、輸血反応のリスクがわずかに高まります。「医療警告」ブレスレットは必須ではありませんが、家族と主治医は、赤血球輸血を必要とする選択的手術がある場合、アレルギー反応のリスクを減らすために赤血球を洗浄する必要があることを認識しておく必要があります。

A-T 患者は、自己免疫疾患や慢性炎症性疾患を発症するリスクも高くなります。このリスクはおそらく免疫不全の二次的影響であり、ATM タンパク質の不足による直接的な影響ではありません。A-T におけるこのような疾患の最も一般的な例としては、免疫血小板減少症 (ITP)、いくつかの種類の関節炎、白斑などがあります。

副鼻腔および肺の再発性感染症は、慢性肺疾患の発症につながる可能性がある。^[22]このような感染症は、肺の損傷を予防および制限するために適切な抗生物質で治療する必要がある。小児および成人が、ウイルス感染と推定された後であっても、呼吸器症状が長引く（7日以上）場合は、抗生物質の投与を検討する必要がある。一般的な呼吸器病原体による呼吸器疾患の予防には、毎年インフルエンザワクチン接種を行い、適切な場合には肺炎球菌ワクチンを投与する必要がある。粘液を伴う慢性咳嗽のある小児、積極的な肺除去法に反応しない小児、副鼻腔または胸部からの粘液膿性分泌物のある小児にも、抗生物質治療を検討する必要がある。湿性咳嗽は慢性誤嚥を伴う場合もあり、適切な診断検査によって誤嚥を除外する必要があるが、誤嚥と呼吸器感染症は必ずしも互いに排他的ではない。気管支拡張症の小児および成人では、慢性肺疾患の進行を遅らせるために、慢性抗生物質療法を検討する必要がある。^[要出典]

抗生物質療法の指示には、副鼻腔の培養が必要になる場合があります。これは耳鼻咽喉科 (ENT) の専門医が行うことができます。また、再発性肺炎の患者、特に抗生物質療法に反応しない、または反応が不十分な患者には、診断用気管支鏡検査が必要になる場合があります。^{[引用が必要]}

気管支分泌物の除去は肺の健康にとって不可欠であり、急性および慢性の肺感染症による損傷を制限するのに役立ちます。気管支分泌物が増加した小児および成人は、手動法、アカペラ装置、または胸部理学療法ベストを使用した日常的な胸部療法の恩恵を受けることができます。胸部理学療法は下部気管支から粘液を吐き出すのに役立ちますが、分泌物を除去するには十分な咳が必要です。肺予備能が低下し、咳が弱い人の場合、維持療法として、または急性呼吸器疾患中に上気道から気管支分泌物を除去するために、送気・送気補助装置の使用が役立つ場合があります。ただし、患者の適性を適切に評価するには、まず呼吸器専門医による評価を行う必要があります。

慢性の乾いた咳、呼吸仕事量の増加（呼吸数の上昇、安静時または活動中の息切れ）、呼吸器症状を説明できる感染プロセスの欠如がある小児および成人は、間質性肺疾患または他の肺内プロセスについて評価する必要があります。間質性肺疾患の症状がある人、または他の非感染性肺プロセスを除外するには、呼吸器専門医による評価と胸部 CT スキャンを検討する必要があります。間質性肺疾患と診断された人は、全身ステロイドの恩恵を受ける可能性があります。

A-T 患者に、より安全に飲み、噛み、飲み込む方法を教えることで、経口摂取が促進される可能性があります。嚥下障害の治療の妥当性は、言語聴覚療法の専門家による評価に基づいて決定する必要があります。栄養士は、高カロリー食品や栄養補助食品などの食事の変更を推奨することで、栄養問題の治療を支援することができます。

以下のような場合には、栄養チューブ（胃瘻チューブ）の使用が推奨される。^[72]

• 子どもは成長するために十分な量を食べることができないし、あらゆる年齢の人も体重を維持するのに十分な量を食べることができない。
• 誤嚥は問題です。
• 食事の時間がストレスになったり、長すぎたりして、他の活動の妨げになります。

A–T の子供の多くは、視覚、言語、またはその他の合図に対する反応時間の遅れ、不明瞭で静かな発話 (構音障害)、視線制御の異常 (眼球運動失行)、微細運動制御の障害のため、学校で困難を抱えています。これらの問題にもかかわらず、A–T の子供は、障害に対する適切な対応がとれれば、学校を楽しむことがよくあります。特別支援学級の必要性や通常学級での追加支援の必要性の決定は、利用可能な地域のリソースに大きく左右されます。適切な教育配置の決定は、状況に応じて頻繁に再検討する必要があります。多くの神経障害があるにもかかわらず、A–T のほとんどの人は社会的意識が高く、社会的スキルも高いため、学校で築かれる持続的な仲間関係の恩恵を受けています。障害があっても非常にうまく機能できる人もおり、コミュニティ カレッジを卒業した人もいます。

遭遇する問題の多くは、知的障害よりも「入力と出力」の問題に関係していることが多いため、特別な注意を払うことで改善されます。眼球運動制御の問題により、A-T の患者は読むことが困難になりますが、読み上げられたテキストの意味とニュアンスをほとんど完全に理解できます。発話開始の遅れと表情の欠如により、質問に対する答えがわからないように見えます。質問に答えるために必要な熟練した努力を減らし、応答に使える時間を増やすと、実際の達成感が得られることがよくあります。読み、書き、発話の多くの困難のために学校の成績が最適ではない場合がありますが、知的障害が A-T の臨床像の一部になることは必ずしもないことを認識することが重要です。A-T の子供は、自分の外見を非常に気にすることが多く、仲間や教師に普通に見えるように努めます。運動失調の体での生活は疲れることがあります。外見を維持するために必要な努力の増加と、異常な緊張と余分な動きに費やされるエネルギーの増加はすべて、肉体的および精神的疲労の一因となります。その結果、一部の人にとっては、授業時間の短縮は実際に利益をもたらします。

• A-T の子供は皆、学校で経験する障壁に対して特別な配慮を必要とします。米国では、これは正式な IEP (個別教育プログラム) という形をとります。
• A-T の子供は優れた問題解決者である傾向があります。^[要出典]課題を最も効果的に遂行する方法に子供が関与することを奨励する必要があります。
• 言語聴覚士は、A-T 患者がメッセージを伝えるためのコミュニケーション スキル (完全な文章ではなくキーワードを使用する) を促進し、質問への回答に要する時間の増加に伴うフラストレーションを軽減する戦略 (手を挙げて、回答にもっと時間をかける必要があることを他の人に知らせるなど) を指導することがあります。特定の音の生成と唇と舌の筋肉の強化に焦点を当てた従来の言語療法はほとんど役に立ちません。
• 教室の補助員は、特に筆記、校内での移動、食事、トイレの介助など、適切な場合があります。補助員が仲間との関係に与える影響は、注意深く監視する必要があります。
• 理学療法は、体力と心臓血管の健康全般を維持するのに役立ちます。乗馬療法やプールでの運動は、A-T 患者にとって耐えやすく、楽しいものとなることがよくあります。ただし、どれだけ練習しても小脳変性症の進行を遅らせたり、神経機能を改善したりすることはできません。疲労困憊するまでの運動は避けてください。
• 聴覚は生涯を通じて正常です。テープに録音された本は、従来の学校教材の便利な補助教材となる可能性があります。
• 単語補完ソフトウェアを備えたコンピューターの早期使用（就学前）を奨励する必要があります。
• 協調運動の練習（平均台や筆記体の練習など）は役に立ちません。
• 作業療法は日常生活スキルの管理に役立ちます。
• 必要に応じて、休憩時間、日数の短縮、授業スケジュールの短縮、宿題の削減、テストの変更などを許可します。
• 他のすべての子どもと同様に、A-T の子どもも進歩の満足感を味わうために目標を持つ必要があります。
• 仲間との社会的交流は重要であり、クラス分けの際に考慮する必要があります。誰にとっても、長期的な仲間との関係は人生で最もやりがいのある部分となり得ますが、A-T 患者にとっては、学生時代にこうした関係を築くことが役に立つ場合があります。

毛細血管拡張性運動失調症を含む遺伝性小脳失調症の治療には、承認された治療薬はない。^[73]

それにもかかわらず、ATM患者のATM機能喪失の原因の1つとしてATMのレトロエレメント挿入を特定した新しい研究では、アンチセンスオリゴヌクレオチドが実行可能な治療法になる可能性も示唆されています。この新しい研究論文では、アンチセンスオリゴヌクレオチドが、ATMのDUSP16擬遺伝子のレトロエレメント挿入によって引き起こされた誤ったスプライシングをin vitroで修正し、正常なATM転写産物のレベルを回復しました。^[74]

N-アセチルロイシンは経口投与される修飾アミノ酸であり、IntraBio Inc（オックスフォード、英国）によって複数の稀少および一般的な神経疾患の新しい治療薬として開発されている。^[75]

N-アセチルロイシンは、毛細血管拡張性運動失調症を含む様々な遺伝性疾患の治療薬として、米国食品医薬品局（FDA）^[76]および欧州医薬品庁（EMA）^{[77]から複数の希少疾病用医薬品の指定を受けています。N-アセチルロイシンはまた、}脊髄小脳失調症などの関連する遺伝性小脳失調症に対して米国およびEUで希少疾病用医薬品の指定を受けています。米国食品医薬品局（FDA）^[78]および欧州医薬品庁（EMA）。^[79]

発表された症例シリーズ研究では、N-アセチルロイシンによる様々な遺伝性小脳失調症の治療が臨床的に有益であることが実証されている。^{[80] [81]}

毛細血管拡張症の治療薬としてN-アセチル-L-ロイシンを検討する多国籍臨床試験が2019年に開始された。^[82]

IntraBioは、ニーマン・ピック病C型^[83]とGM2ガングリオシドーシス（テイ・サックス病およびサンドホフ病）^[84]の治療薬としてN-アセチル-L-ロイシンを用いた2つの臨床試験も並行して実施しています。N-アセチルロイシンを開発する将来の機会には、レビー小体型認知症^{[85] 、} 筋萎縮性側索硬化症、むずむず脚症候群、多発性硬化症、片頭痛^[86]が含まれます。

2つの大規模コホート研究における生存期間の中央値は25歳と19歳であり、範囲は広かった。^[87]

平均寿命は神経障害の重症度とはあまり相関しない。^[87]

あらゆる人種や民族の人々が平等に影響を受けます。世界全体での発症率は4万人に1人から10万人に1人と推定されています。^{[4] [6]}

デキサメタゾンリン酸ナトリウムを充填した赤血球の使用を研究した非盲検第II相臨床試験では、この治療法が症状を改善し、忍容性も良好であることが判明しました。 ^[88]この治療法は、患者自身の赤血球を薬剤の送達媒体として使用するという独自の薬剤送達システムを採用しています。^[89]

• NINDS の A–T について 2016-12-14 にWayback Machineでアーカイブ
• A～T向けOrphanet
• 毛細血管拡張性運動失調症の GeneReviews
• 複製非依存性二本鎖切断（DSB）ATMキナーゼの重要性について議論する