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遺伝学において、変異原とは、生物の遺伝物質（通常はDNA）を永久的に変化させ、自然界における突然変異の頻度を自然界のバックグラウンドレベル以上に増加させる物理的または化学的因子である。多くの突然変異は動物に癌を引き起こす可能性があるため、このような変異原は発癌物質となり得るが、必ずしもすべてが発癌物質であるとは限らない。すべての変異原は特徴的な突然変異の痕跡を持ち、一部の化学物質は細胞プロセスを通じて変異原性を示すようになる。
DNAが変化する過程を突然変異誘発と呼ぶ。すべての突然変異が突然変異誘発物質によって引き起こされるわけではない。いわゆる「自然突然変異」は、自然加水分解、DNA複製、修復、組換えにおけるエラーによって発生する。
最初に特定された変異原は発がん物質、つまり癌と関連していることが示された物質でした。腫瘍は染色体とDNAが発見される2000年以上前に記述されていました。紀元前500年、ギリシャの医師ヒポクラテスは、カニに似た腫瘍をkarkinos（ラテン語で「癌」という言葉の語源）と名付けました。[ 1 ] 1567年、スイスの医師パラケルススは、採掘された鉱石に含まれる正体不明の物質（現代ではラドンガスと特定されている）が鉱夫の消耗性疾患を引き起こしていると示唆しました。 [ 2 ]また、1761年、イギリスのジョン・ヒルは、嗅ぎタバコの過剰使用が鼻癌を引き起こす可能性があることを指摘し、癌と化学物質との最初の直接的な関連性を示しました。 [ 3 ] 1775年、パーシバル・ポット卿は煙突掃除夫の陰嚢癌の発生率が高いことに関する論文を書き、陰嚢癌の原因として煙突の煤を示唆した。 [ 4 ] 1915年、山川と市川は、ウサギの耳にコールタールを繰り返し塗布すると悪性癌が発生することを示した。[ 5 ]その後、1930年代に、コールタールの発癌性成分は多環芳香族炭化水素（PAH）、ベンゾ[a]ピレンであることが特定された。[ 2 ] [ 6 ]多環芳香族炭化水素は煤にも含まれており、150年以上前に癌の原因物質であると示唆されていた。
放射線被曝と癌との関連性は、ヴィルヘルム・レントゲンによるX線の発見とアンリ・ベクレルによる放射能の発見から6年後の1902年には既に観察されていた。[ 7 ] 1925年に電離放射線下で真菌の突然変異体を作ったのは、ゲオルギー・ナドソンとゲルマン・フィリッポフが最初だった。 [ 8 ] [ 9 ]突然変異誘発物質の突然変異誘発性は、1927年にヘルマン・ミュラーが、 X線がショウジョウバエの遺伝子突然変異を引き起こし、表現型突然変異体だけでなく染色体の目に見える変化も引き起こすことを発見した際に初めて実証された。 [ 10 ] [ 11 ]これは、ショウジョウバエの唾液腺に拡大した「多糸」染色体が存在するため目に見える。[ 12 ]彼の共同研究者であるエドガー・アルテンブルクも、1928年に紫外線の突然変異効果を実証した。[ 13 ]ミュラーは、遺伝学の研究に用いたショウジョウバエの突然変異体を作るためにX線を使用した。[ 14 ]彼はまた、X線がショウジョウバエの遺伝子を突然変異させるだけでなく、 [ 10 ]人間の遺伝子構成にも影響を与えることを発見した。[ 15 ]ルイス・スタドラーによる同様の研究も、1928年に大麦に対するX線の突然変異効果を示し、[ 16 ] 1936年にはトウモロコシに対する紫外線（UV）放射の影響を示した。 [ 17 ]日光の影響は、19世紀にすでに注目されており、農村の屋外労働者や船員は皮膚がんになりやすいことがわかっている。[ 18 ]
化学変異原が突然変異を引き起こすことが実証されたのは、シャーロット・アウアーバッハとJM・ロブソンがマスタードガスがショウジョウバエに突然変異を引き起こすことを発見した1940年代になってからのことである。 [ 19 ]その後、特に1970年代にブルース・エイムズが変異原をスクリーニングし、発がん物質の予備的同定を可能にするエイムズ試験を開発して以来、多数の化学変異原が特定されている。 [ 20 ] [ 21 ]エイムズによる初期の研究では、既知の発がん物質の約90%がエイムズ試験で変異原性として特定できることが示された（ただし、後の研究ではより低い数値が示された）[ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]、また、エイムズ試験で特定された変異原の約80%が発がん物質である可能性もある。[ 24 ] [ 25 ]
変異原物質が必ずしも発がん物質であるとは限らず、その逆もまた然りです。例えば、アジ化ナトリウムは変異原性（および非常に毒性が高い）である可能性がありますが、発がん性があるとは証明されていません。 [ 26 ]一方、直接的な変異原性はないものの、細胞増殖を刺激し、DNA修復の有効性を低下させ、間接的に突然変異の可能性を高め、ひいてはがんの可能性を高める化合物もあります。[ 27 ]その一例がアナボリックステロイドで、前立腺の成長を刺激し、前立腺がんなどのリスクを高めます。[ 28 ]他の発がん物質は、腫瘍促進、がん細胞やがんを引き起こす病原体と戦う能力を低下させる免疫抑制、内分泌系の障害（例えば乳がん）、組織特異的な毒性、炎症（例えば大腸がん）など、突然変異を引き起こさずにさまざまなメカニズムでがんを引き起こす可能性があります。 [ 29 ]
DNA損傷因子とは、 DNA複製時に必ずしも複製されないDNA構造の変化を引き起こす因子である。[ 30 ] DNA損傷の例としては、DNA中のヌクレオチド塩基 への化学的付加または破壊（異常なヌクレオチドまたはヌクレオチド断片の生成）、あるいはDNAの片方または両方の鎖の切断などが挙げられる。損傷した塩基を含む二本鎖DNAが複製されるとき、相補的な鋳型鎖の損傷した塩基の反対側に、新しく合成された鎖に誤った塩基が挿入される可能性があり、これが次の複製ラウンドで突然変異となる可能性がある。また、DNA二本鎖切断は、不正確なプロセスによって修復され、塩基対の変化、すなわち突然変異が生じる可能性がある。しかし、突然変異とDNA損傷は根本的に異なる。突然変異は原理的にDNA複製時に複製される可能性があるのに対し、DNA損傷は必ずしも複製されるわけではない。したがって、DNA損傷因子は二次的な結果として突然変異を引き起こすことが多いが、すべてのDNA損傷が突然変異につながるわけではなく、すべての突然変異がDNA損傷から生じるわけでもない。[ 30 ] 遺伝毒性という用語は、DNAに毒性（損傷）があることを意味します。
変異原はDNAに変化を引き起こす可能性があり、したがって遺伝毒性があります。変異原はDNAの転写と複製に影響を与え、重症の場合は細胞死につながる可能性があります。変異原はDNAに突然変異を引き起こし、有害な突然変異は特定の遺伝子の機能異常、機能障害、または機能喪失につながる可能性があり、突然変異の蓄積は癌につながる可能性があります。したがって、変異原は発癌物質である可能性もあります。しかし、一部の変異原は代謝物を介して変異原性効果を発揮するため、そのような変異原が実際に発癌性になるかどうかは生物の代謝プロセスに依存する可能性があり、ある生物で変異原性を示す化合物が必ずしも別の生物で発癌性を示すとは限りません。[ 31 ]
異なる変異原は、DNAに異なる作用を及ぼします。強力な変異原は染色体不安定性を引き起こし、[ 32 ]染色体の切断や転座、欠失、逆位などの染色体の再編成を引き起こす可能性があります。このような変異原は染色体切断剤と呼ばれます。一部の変異原は異数性を引き起こし、細胞内の染色体数を変化させることができます。これらは異数性誘発物質または異数性誘発物質として知られています。[ 33 ]
変異原はDNA配列も変化させる可能性があります。突然変異による核酸配列の変化には、ヌクレオチド塩基対の置換、およびDNA配列中の1つ以上のヌクレオチドの挿入と欠失が含まれます。これらの突然変異の中には致死的なものや重篤な疾患を引き起こすものもありますが、多くはタンパク質の構造と機能に大きな影響を与える残基の変化を引き起こさないため、影響は軽微です。多くの突然変異はサイレント突然変異であり、非コード領域または非機能領域で発生するか、コドンの冗長性によりアミノ酸配列が変化しないため、目に見える影響は全くありません。[ 34 ]
エイムズ試験では、試験で化学物質の濃度を変化させると、得られる用量反応曲線はほぼ常に直線となり、突然変異誘発に閾値がない可能性が示唆される。放射線を用いた研究でも同様の結果が得られており、突然変異誘発物質に安全な閾値がない可能性が示唆されている。しかし、閾値なしモデルには異論があり、突然変異誘発には用量率依存の閾値があると主張する者もいる。[ 35 ] [ 10 ]一部の突然変異誘発物質の低濃度はDNA修復プロセスを刺激する可能性があり、したがって必ずしも有害ではないと提案する者もいる。より最近の感度の高い分析方法を用いたアプローチでは、遺伝毒性効果には非線形または二線形の用量反応が存在する可能性があり、DNA修復経路の活性化によって低用量の突然変異誘発物質による突然変異の発生を防ぐことができることが示されている。[ 36 ]
変異原は、物理的、化学的、または生物学的起源を持つ可能性があります。それらはDNAに直接作用し、DNAに直接的な損傷を与え、多くの場合、複製エラーを引き起こします。しかし、複製機構や染色体分配に作用するものもあります。多くの変異原はそれ自体では変異原性はありませんが、細胞プロセス、例えばシトクロムP450システムやシクロオキシゲナーゼなどの他のオキシゲナーゼの活性を通じて、変異原性代謝物を形成する可能性があります。[ 37 ]このような変異原はプロ変異原と呼ばれます。[ 38 ]
化学的変異原は、直接的または間接的にDNAを損傷する。この点で、変異原は2種類に分類される。
これらはDNAに直接損傷を与えるが、代謝を受けてプロ変異原（基質よりも高い変異原性を持つ可能性のある代謝産物）を生成する場合もあれば、生成しない場合もある。
それらは必ずしもそれ自体が変異原性を持つわけではないが、細胞内の代謝過程を通じて変異原性物質である前変異原を生成する。
一部の化学変異原は、変異誘発効果を発揮するために紫外線または可視光線による活性化も必要とする。これらは光変異原には、フロクマリン類やリメチン類が含まれる。 [ 46 ]
ヒ素、カドミウム、クロム、ニッケルなどの多くの金属とその化合物は変異原性を持つ可能性があるが、それらはさまざまなメカニズムを介して作用する可能性がある。[ 47 ]ヒ素、クロム、鉄、ニッケルはROSの生成に関係している可能性があり、これらのいくつかはDNA複製の忠実度も変化させる可能性がある。ニッケルはDNAの過剰メチル化とヒストン脱アセチル化にも関連している可能性があり、コバルト、ヒ素、ニッケル、カドミウムなどの一部の金属は、DNAミスマッチ修復、塩基およびヌクレオチド除去修復などのDNA修復プロセスにも影響を与える可能性がある。[ 48 ]
抗酸化物質は、 ROSや潜在的に有害な化学物質を除去するのに役立つ可能性のある、重要な抗がん性化合物群です。これらは果物や野菜に自然に含まれている場合があります。[ 51 ]抗酸化物質の例としては、ビタミンAとそのカロテノイド前駆体、ビタミンC、ビタミンE、ポリフェノール、およびその他のさまざまな化合物があります。β-カロテンは、ニンジンやトマトなどの野菜に含まれる赤橙色の化合物です。ビタミンCは、変異原性N-ニトロソ化合物（ニトロソアミン）の形成を阻害することにより、一部のがんを予防する可能性があります。緑茶に含まれるEGCGなどのフラボノイドも、効果的な抗酸化物質であることが示されており、抗がん特性を持つ可能性があります。疫学研究によると、果物や野菜が豊富な食事は、一部のがんの発生率の低下と平均寿命の延長に関連していることが示されていますが、[ 52 ]がん予防全般における抗酸化サプリメントの有効性については、まだ議論の余地があります。[ 52 ] [ 53 ]
他の化学物質は、他のメカニズムを介して突然変異を抑制したり、がんを予防したりする可能性があるが、その保護特性の正確なメカニズムが不明な場合もある。野菜に微量栄養素として含まれるセレンは、グルタチオンペルオキシダーゼなどの重要な抗酸化酵素の構成要素である。多くの植物栄養素は突然変異誘発物質の影響を打ち消す可能性がある。例えば、ブロッコリーなどの野菜に含まれるスルフォラファンは、前立腺がんに対する保護効果があることが示されている。[ 54 ]がんに対して効果がある可能性のある他の物質としては、アブラナ科野菜に含まれるインドール-3-カルビノールや赤ワインに含まれるレスベラトロールなどがある。 [ 55 ]
個人が身を守るために講じることができる効果的な予防策は、紫外線やタバコの煙などの変異原への曝露を制限することです。肌の白い人が強い日光にさらされることが多いオーストラリアでは、メラノーマは15～44歳の人に最も多く診断される癌です。[ 56 ] [ 57 ]
1981年、リチャード・ドールとリチャード・ペトによる人間の疫学分析では、喫煙が米国の癌の30%の原因であることが示されました。[ 58 ]食事もかなりの数の癌による死亡の原因と考えられており、癌による死亡の約32%は食事の変更によって回避できる可能性があると推定されています。[ 59 ]食品で確認された変異原には、真菌の増殖で汚染された食品からのマイコトキシン（汚染されたピーナッツやトウモロコシに存在する可能性のあるアフラトキシンなど） 、高温で調理された肉で生成される複素環式アミン、焦げた肉や燻製魚、油、脂肪、パン、シリアルに含まれるPAH、 [ 60 ]およびベーコンなどの加工肉の食品保存料として使用される亜硝酸塩から生成されるニトロソアミン（ただし、加工肉に添加されるアスコルビン酸はニトロソアミンの生成を減少させます）などがあります。 [ 51 ]過度のアルコール摂取は癌とも関連付けられています。その発癌性の可能性のあるメカニズムには、変異原性物質であるアセトアルデヒドの生成、および前変異原物質から変異原性化合物を生成することが知られているシトクロムP450系の誘導が含まれます。[ 61 ]
危険な化学物質や放射性物質などの特定の変異原、および癌を引き起こすことが知られている感染性病原体については、それらを管理するために政府の法律や規制機関が必要である。[ 62 ]
変異原を検出するためのさまざまなシステムが開発されてきました。[ 63 ] [ 64 ]動物システムは人間の代謝をより正確に反映する可能性がありますが、高価で時間がかかるため（完了までに約3年かかる場合があります）、変異原性や発がん性の最初のスクリーニングとしては使用されていません。
エイムズ試験に類似したシステムが酵母で開発されている。一般的にはサッカロミセス・セレビシエが用いられる。これらのシステムでは、順方向および逆方向の突然変異、ならびに組換え事象を検出できる。
性染色体連鎖劣性致死試験– この試験では、黄色い体を持つ系統の雄を用います。黄色い体を持つ遺伝子はX染色体上にあります。ショウジョウバエに試験物質を含む餌を与え、子孫を性別ごとに分けます。生き残った雄を同世代の雌と交配させ、第二世代で黄色い体を持つ雄が検出されなければ、X染色体上に致死突然変異が生じたことを示します。
トウモロコシ（Zea mays）、シロイヌナズナ（Arabidopsis thaliana）、トラデスカンティア（Tradescantia）などの植物は、化学物質の変異原性に関する様々な試験に用いられてきた。
チャイニーズハムスターV79細胞、チャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞、マウスリンパ腫細胞などの哺乳類細胞株は、突然変異誘発の試験に使用できる。このようなシステムには、8-アザグアニンまたは6-チオグアニンに対する耐性を調べるHPRTアッセイ、およびウアバイン耐性（OUA）アッセイが含まれる。
ラット初代肝細胞は、DNA損傷後のDNA修復を測定するためにも使用できる。変異原は予定外のDNA合成を刺激し、その結果、変異原に曝露された細胞内の核物質の染色が増加する可能性がある。
これらのシステムは染色体の大規模な変化をチェックし、細胞培養や動物実験で使用できます。染色体は染色され、変化がないか観察されます。姉妹染色分体交換は、姉妹染色分体間で染色体物質が対称的に交換される現象であり、化学物質の変異原性または発がん性の可能性と相関している可能性があります。小核試験では、細胞に小核（分裂後期に残った断片または染色体）がないか検査され、染色体切断を引き起こす染色体損傷誘発物質の試験となります。その他の試験では、染色分体および染色体のギャップや欠失、転座、倍数性など、さまざまな染色体異常をチェックできます。
動物実験では通常、げっ歯類が使用されます。試験対象の化学物質は通常、餌や飲料水に混ぜて投与されますが、皮膚塗布、経口投与、吸入によって投与されることもあり、げっ歯類の寿命の大部分にわたって実施されます。発がん性物質を調べる試験では、まず最大耐用量が決定され、次に約50匹の動物に、想定される2年間の寿命にわたって様々な用量が投与されます。動物の死後、腫瘍の兆候がないか検査されます。しかし、ラットとヒトの代謝の違いにより、ヒトは変異原物質に対して全く同じように反応するとは限らず、動物実験で腫瘍を引き起こす用量は、ヒトにとっては不当に高い場合もあります。つまり、ヒトで腫瘍を引き起こすのに必要な同等の量は、人が実際の生活で遭遇する量をはるかに超える可能性があります。
目に見える表現型に関する劣性突然変異を持つマウスは、変異原の検出にも利用できる。劣性突然変異を持つ雌マウスと野生型雄マウスを交配させると、野生型と同じ表現型が得られる。表現型に何らかの変化が見られれば、変異原によって誘発された突然変異が生じたことを示すことになる。
マウスは、初期胚死亡をモニタリングする優性致死試験にも使用されることがある。雄マウスに試験対象の化学物質を投与し、雌マウスと交配させた後、雌マウスを分娩前に屠殺し、子宮角における初期胎児死亡数を計測する。
ウイルスシャトルベクターを感染させたマウス系統を用いたトランスジェニックマウスアッセイは、変異原を試験するもう一つの方法です。まず、疑わしい変異原を動物に投与し、マウスDNAを分離してファージ断片を回収し、大腸菌に感染させます。青白スクリーニングと同様の方法を用いると、変異を含むDNAで形成されたプラークは白色になり、変異を含まないDNAで形成されたプラークは青色になります。
多くの変異原は増殖細胞に対して非常に毒性が強く、がん細胞を破壊するためによく使用されます。シクロホスファミドやシスプラチンなどのアルキル化剤、およびダウノルビシンやドキソルビシンなどのインターカレーション剤は、化学療法で使用されることがあります。しかし、急速に分裂している他の細胞にも影響を与えるため、脱毛や吐き気などの副作用が生じる可能性があります。より標的を絞った治療法の研究により、このような副作用が軽減される可能性があります。電離放射線は放射線療法で使用されます。
SF作品では、変異原はしばしば、被曝者の形態を完全に変化させたり、超能力を与えたりする物質として描かれます。マーベル・コミックのファンタスティック・フォー やハルクでは、強力な放射線がスーパーヒーローの突然変異の原因であり、インヒューマンズでは、変異原はテリジェン・ミストと呼ばれています。一方、ミュータント・タートルズでは、変異原は「粘液」として存在します。スティーブン・キングの1973年の短編小説「グレイ・マター」のように、変異原が人々を人類を脅かす恐ろしい怪物に変えてしまうこともあります。[ 65 ]ミュータゲンは、Cyberia、System Shock、The Witcher、Metroid Prime: Trilogy、Resistance: Fall of Man、Resident Evil、Infamous、 Freedom Force、Command & Conquer、Gears of War 3、StarCraft、BioShock、Fallout、Underrail、Maneaterなどのビデオゲームにも登場します。1950年代の「核怪獣」映画では、核放射線によって人間や一般的な昆虫が突然変異し、巨大化して攻撃的になることがよくあります。これらの映画には、Godzilla、Them!、Attack of the 50 Foot Woman、Tarantula!、The Amazing Colossal Manなどがあります。
Bereits kurz nach der Entdeckung der Möglichkeit einer Auslösung von Mutationen durch ionisierende Strahlen (Nadson u. Filippov 1925, 1928; Muller 1927)
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