カテニンβ-1

CTNNB1 ...
利用可能な構造 ＰＤＢ オルソログ検索: PDBe RCSB PDB IDコードのリスト 1G3J、1JDH、1JPW、1LUJ、1P22、1QZ7、1T08、1TH1、2GL7、2Z6H、3DIW、3SL9、3SLA、3TX7、4DJS、3FQN、3FQR
識別子
エイリアス	CTNNB1、CTNNB、MRD19、アルマジロ、カテニンベータ1、EVR7、NEDSDV
外部ID	オミム：116806; MGI : 88276;ホモロジーン: 1434;ジーンカード: CTNNB1; OMA :CTNNB1 - オルソログ
遺伝子の位置（ヒト） クロ。 染色体3（ヒト）[1] バンド 3p22.1 始める 41,194,741 bp [1] 終わり 41,260,096 bp [1]
遺伝子の位置（マウス） クロ。 9番染色体（マウス）[2] バンド 9 F4|9 72.19 cM 始める 120,758,282 bp [2] 終わり 120,789,573 bp [2]
RNA発現パターン ブギー 人間 マウス（相同遺伝子） トップの表現 心室帯 歯周繊維 アキレス腱 子宮内膜間質細胞 精嚢 子宮頸管 神経節隆起 右卵巣 S状結腸粘膜 結腸上皮 トップの表現 原始的な線 前庭感覚上皮 臼歯 上顎突出 毛包 左肺葉 毛様体 精管 下顎突出 尿路上皮 参照表現データの詳細 バイオGPS 参照表現データの詳細
遺伝子オントロジー 分子機能 DNA結合転写因子活性 DNA結合 タンパク質結合 SMADバインディング クロマチン結合 信号変換器の活動 二本鎖DNA結合 タンパク質C末端結合 タンパク質キナーゼ結合 キナーゼ結合 アンドロゲン受容体結合 膜貫通トランスポーター結合 エストロゲン受容体結合 I-SMAD結合 タンパク質ホスファターゼ結合 転写因子結合 転写活性化因子活性 α-カテニン結合 酵素結合 RNAポリメラーゼIIコアプロモーター配列特異的DNA結合 タンパク質ヘテロ二量体形成活性 カドヘリン結合 無秩序なドメイン特異的結合 細胞成分 接着結合 ベータカテニン破壊複合体 タンパク質-DNA複合体 ラメリポディウム ベータカテニン-TCF複合体 ベータカテニン-TCF7L2複合体 中心体 Z ディスクドカック 二細胞タイトジャンクション 転写制御因子複合体 側方細胞膜 細胞質 細胞皮質 細胞の頂端部分 スピンドルポール Scrib-APC-β-カテニン複合体 カテニン-TCF7L2複合体 フロチリン複合体 挿入板 核 細胞間結合 膜 Wntシグナロソーム 基底外側細胞膜 細胞膜 細胞骨格 細胞外エクソソーム 核質 微小管形成中心 細胞周辺 頂端接合複合体 細胞突起膜 焦点接着 微絨毛膜 付着筋膜 細胞質 細胞接合 細胞質の核周囲領域 カテニン複合体 シナプス 細胞内解剖構造 タンパク質含有複合体 シナプス前膜 細胞投影 シナプス後膜 シャッファー側枝 - CA1シナプス シナプス前活性領域細胞質成分 シナプス後密度、細胞内成分 生物学的プロセス 胎児の脳の発達 細胞集団増殖の負の調節 腎小胞形成 MAPKカスケードの正の制御 近位/遠位パターン形成 神経芽細胞の増殖の正の調節 化学シナプス伝達 中枢神経系血管形成 腎臓内髄質の発達 転写、DNAテンプレート ニューロンのアポトーシス過程の正の調節 標準的なWntシグナル伝達経路 胎児前腸の形態形成 内胚葉形成 内胚葉細胞の運命決定 シナプス組織 気管形成 細胞のプロセスまたは現象 テロメラーゼを介したテロメア維持の正の制御 神経板の発達 タンパク質SUMO化の負の調節 肺細胞の分化 血管形成 肺誘導 造血 腎臓の発達 遺伝子発現の正の調節 接着結合組織 腎臓外髄質の発達 胸腺の発達 髄鞘形成の調節 細胞集団増殖の正の調節 肺の形態形成に関与する上皮管の分岐 骨吸収 前立腺の発達に関与する上皮細胞の分化 ユークロマチン結合の調節 毛包の形態形成 毛包プラコード形成 ニューロンの移動 軟骨細胞分化の抑制 茸状乳頭形成 I型インターフェロン産生の正の調節 有糸分裂細胞周期の負の調節、胚 外胚葉の発達 気管の形態形成 胸腺におけるT細胞の分化 膵臓の発達 頭蓋神経節の発達 アポトーシス過程の調節 肺の発達 骨格筋組織の発達の積極的な調節 シナプス小胞輸送 テロメラーゼ活性の正の調節 胚上皮の形態形成 腎臓系の発達 卵母細胞の成長 毛周期のプロセス 胚軸の仕様 胎児前肢の形態形成 前後軸仕様 内皮細胞分化の正の調節 RNAポリメラーゼIIによる転写の調節 動物の臓器の発達 後腎の形態形成に関与する間葉系から上皮系への移行の負の調節 背側/腹側軸の指定 筋細胞分化の正の調節 アポトーシス過程の正の調節 細胞表面へのタンパク質の局在の制御 アンドロゲン受容体シグナル伝達経路 神経系の発達 前脳の発達 有毛細胞の分化 RNAポリメラーゼIIによる転写の負の制御 上皮細胞分化の調節 ヒストンH3-K4メチル化の正の制御 胎児の指の形態形成 内皮管の形態形成 破骨細胞の分化 転写の調節、DNAテンプレート 破骨細胞分化の調節 ニューロンの分化 上皮間葉転換 細胞運命の指定 象牙質を含む歯の歯牙形成 中脳の発達 間葉系細胞の増殖の正の調節 ヘパラン硫酸プロテオグリカン生合成過程の正の制御 平滑筋細胞の分化 グリア細胞の運命決定 細胞運命決定 背部のアイデンティティの決定の積極的な調節 T細胞増殖の調節 口を形成して2番目の胚葉を形成する アポトーシスシグナル伝達経路の負の調節 卵管の発達 成長因子刺激に対する細胞反応 男性器の発達 遺伝子発現の負の調節 ネフロン尿細管形成 骨芽細胞分化の調節 血管新生の調節 分化に関わる細胞形態形成 細胞-マトリックス接着 背根神経節の発達 細胞集団増殖の調節 胎児の骨格四肢関節の形態形成 心臓の発達 T細胞の分化 背腹パターン形成 大脳皮質の層形成 心臓流出路細胞増殖の正の調節に関与する標準的な Wnt シグナル伝達経路 上皮から間葉への移行の正の調節に関与する標準的な Wnt シグナル伝達経路 骨芽細胞分化の正の制御 破骨細胞分化の抑制 コアプロモーター結合の調節 性器の形態形成 ニューロン死の負の調節 細胞の成熟 細胞集団の増殖 尿管芽の形態形成に関与する分岐 細胞分化 細胞表面へのタンパク質の局在 胎児後肢の形態形成 オリゴデンドロサイト分化の負の制御 後腎の形態形成 中心小体間の凝集の調節 四肢の発達 前立腺の発達に関与する上皮細胞増殖の正の調節 二次心臓領域の心芽細胞増殖の調節 線維芽細胞の増殖の調節 平滑筋細胞の増殖の調節 皮膚の発達 骨格系の発達 後脳の発達 カルシウムイオン輸入の調節 肺の発達に関与する間葉系細胞の増殖 ネフロン尿細管上皮細胞分化の調節 インドール-3-メタノールに対する細胞反応 アポトーシス過程の負の調節に関与する標準的な Wnt シグナル伝達経路 遺伝子発現の調節 細胞分化の調節 幹細胞集団の維持 神経新生の調節 子宮内胎児発育 肺関連間葉の発達 細胞分化の負の調節 I-κBキナーゼ/NF-κBシグナル伝達の正の制御 血管の発達 交感神経節の発達 上皮細胞分化の正の調節 肺の形態形成に関わる分岐の正の調節 カメラ型眼における水晶体の形態形成 上皮間葉転換の正の調節 線維芽細胞増殖因子受容体シグナル伝達経路の正の調節 胎児の心臓管の発達 セントロメア姉妹染色分体接着の調節 DNAテンプレート転写の開始の正の調節 転写の正の制御、DNAテンプレート 血管の形態形成に関わる分岐 DNA結合転写因子活性の正の調節 細胞接着 転写の負の調節、DNAテンプレート 接着結合アセンブリ RNAポリメラーゼIIによる転写の正の制御 Wntシグナル伝達経路、カルシウム調節経路 ベータカテニン-TCF複合体の組み立て ベータカテニン破壊複合体の分解 頭蓋骨格系の発達 プロテアソームを介したユビキチン依存性タンパク質分解プロセス Wntシグナル伝達経路 中脳ドーパミン作動性ニューロンの分化に関与する標準的な Wnt シグナル伝達経路 エストラジオールに対する反応 中脳ドーパミンニューロンの分化 細菌が宿主細胞に侵入する 酸化ストレスによるニューロン死の抑制 コアプロモーター結合の正の制御 ウイルスプロセス 血管新生の抑制 上皮細胞分化の負の調節 アポトーシス過程の負の調節 分子機能の積極的な制御 上皮細胞増殖の正の調節 神経新生の抑制 成長期のタイミングの調節 標準的なWntシグナル伝達経路の調節 シナプス小胞のクラスタリング 細胞間接着 ニューロン投影拡張 神経前駆細胞の増殖の正の調節 タンパク質ポリユビキチン化 組織の恒常性 出典:Amigo / QuickGO
オルソログ 種 人間 ねずみ エントレズ 1499 12387 アンサンブル ENSG00000168036 ENSMUSG00000006932 ユニプロット P35222 Q02248 RefSeq (mRNA) NM_001098209 NM_001098210 NM_001904 NM_001330729 NM_001165902 NM_007614 RefSeq (タンパク質) NP_001091679 NP_001091680 NP_001317658 NP_001895 NP_001159374 NP_031640 場所 (UCSC) 3 章: 41.19 – 41.26 Mb 9 章: 120.76 – 120.79 Mb PubMed検索 [3] [4]
ウィキデータ
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カテニン ベータ-1 は、 β-カテニン(ベータカテニン)とも呼ばれ、ヒトではCTNNB1遺伝子によってコードされるタンパク質です。

β-カテニンは、細胞間接着と遺伝子転写の調節と調整に関与する二重機能タンパク質です。ヒトでは、CTNNB1タンパク質はCTNNB1遺伝子によってコードされています。^{[5] [6]}ショウジョウバエでは、相同タンパク質はアルマジロと呼ばれています。β-カテニンはカドヘリンタンパク質複合体のサブユニットであり、 Wntシグナル伝達経路の細胞内シグナル伝達物質として機能します。^{[7] [8] [9]これは}カテニンタンパク質ファミリーのメンバーであり、プラコグロビンとしても知られるγ-カテニンと相同です。β-カテニンは多くの組織で広く発現しています。心筋では、β-カテニンは、隣接する心筋細胞間の電気的および機械的結合に重要な介在板構造の接着結合に局在します。

β-カテニンの変異と過剰発現は、肝細胞癌、大腸癌、肺癌、悪性乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌など多くの癌に関連しています。^{[10] β-カテニンの局在と発現レベルの変化は、}拡張型心筋症を含むさまざまな形態の心疾患に関連しています。β-カテニンは、β-カテニン破壊複合体、特に腫瘍抑制APC遺伝子によってコードされる大腸腺腫症（APC）タンパク質によって制御および破壊されます。したがって、APC遺伝子の遺伝子変異も癌、特に家族性大腸腺腫症（FAP）に起因する大腸癌と強く関連しています。

β-カテニンは、1990年代初頭に哺乳類の細胞接着複合体の構成要素として発見されました。これは、カドヘリンの細胞質固定を担うタンパク質です。^[11]しかしすぐに、Wingless/Wntの形態形成効果の媒介に関与するショウジョウバエのタンパク質「アルマジロ」が、構造だけでなく機能においても哺乳類のβ-カテニンと相同であることが分かりました。^[12]こうして、β-カテニンは、複数の根本的に異なる細胞機能を果たすタンパク質である 「ムーンライト」の最初の例の1つとなりました。

β-カテニンの核は、それぞれ約 40 アミノ酸の長さの非常に特徴的なリピートがいくつか含まれています。アルマジロリピートと呼ばれるこれらの要素はすべて、細長い形状の単一の剛性タンパク質ドメインに折り畳まれており、アルマジロ (ARM) ドメインと呼ばれます。平均的なアルマジロリピートは、3 つのアルファヘリックスで構成されています。β-カテニンの最初のリピート (N 末端付近) は、他のリピートとは少し異なり、ヘリックス 1 と 2 が融合して形成された、折れ曲がった細長いヘリックスになっています^。[13]個々のリピートの形状が複雑なため、ARM ドメイン全体が真っ直ぐな棒ではなく、わずかに湾曲しているため、外側 (凸状) と内側 (凹状) の表面が形成されています。この内側の表面は、ARM ドメインのさまざまな相互作用パートナーに対するリガンド結合部位として機能します。

ARMドメインのN末端およびC末端から遠い部分は、溶液中ではそれ自体ではいかなる構造も取りません。しかし、これらの本質的に無秩序な領域は、β-カテニンの機能において重要な役割を果たしています。N末端無秩序領域には、TrCP1（β-TrCPとしても知られる）E3ユビキチンリガーゼの結合を担う保存された短い線状モチーフが含まれていますが、これはリン酸化されている場合のみです。したがって、β-カテニンの分解は、このN末端セグメントによって媒介されます。一方、C末端領域は、DNA上にリクルートされると強力なトランス活性化因子となります。このセグメントは完全に無秩序ではありません。C末端延長部の一部は、ARMドメインに対してパックされた安定したヘリックスを形成しますが、別の結合パートナーと係合する可能性もあります。^[14]この小さな構造要素（HelixC）は、ARMドメインのC末端をキャップし、その疎水性残基を保護します。 HelixCはβ-カテニンが細胞間接着に機能するのには必須ではない。一方、Wntシグナル伝達には必須であり、14-3-3zetaなどのさまざまなコアクチベーターをリクルートする必要がある可能性がある。^[15]しかし、一般的な転写複合体の中での正確なパートナーはまだ完全には解明されておらず、組織特異的なプレーヤーが関与している可能性が高い。^[16]注目すべきことに、β-カテニンのC末端セグメントは、人工的にLEF1転写因子のDNA結合ドメインに融合すると、Wnt経路全体の効果を模倣することができる。^[17]

プラコグロビン（γ-カテニンとも呼ばれる）は、β-カテニンと驚くほどよく似た構造を持っています。ARMドメインは構造とリガンド結合能力の両方で互いに似ているだけでなく、N末端のβ-TrCP結合モチーフもプラコグロビンで保存されており、β-カテニンとの共通の祖先と共有制御を示唆しています。^[18]しかし、プラコグロビンはDNAに結合した場合、非常に弱いトランス活性化因子です。これはおそらく、C末端配列の相違によって引き起こされます（プラコグロビンはトランス活性化モチーフを欠いているようで、そのためWnt経路の標的遺伝子を活性化するのではなく阻害します）。^[19]

上で概説したように、 β-カテニンのARMドメインは、特定の線状モチーフが結合するプラットフォームとして機能します。構造的に多様なパートナーに位置するβ-カテニン結合モチーフは、通常、それ自体では無秩序であり、通常、ARMドメインの関与により、短い線状モチーフに見られるように、剛性構造をとります。しかし、β-カテニン相互作用モチーフには、いくつかの特異な特徴もあります。まず、長さが30アミノ酸に達するかそれを超える場合があり、過度に大きな表面積でARMドメインと接触します。これらのモチーフのもう1つの珍しい特徴は、リン酸化の程度が高いことです。このようなSer / Thrリン酸化イベントは、多くのβ-カテニン関連モチーフのARMドメインへの結合を大幅に強化します。^[20]

転写活性化パートナーであるTCFのカテニン結合ドメインと複合体を形成したβ-カテニンの構造は、β-カテニンの結合パートナーがいくつ相互作用を形成できるかという最初の構造ロードマップを提供した。^[21] この構造は、TCFの無秩序なN末端が、結合モチーフが多くのβ-カテニン反復にまたがる、一見すると堅固な構造に適応している様子を示した。比較的強い荷電相互作用の「ホットスポット」が定義され（β-カテニン/E-カドヘリン相互作用のために保存されると予測され、後に検証された）、疎水性領域は結合の全体的なモードにおいて重要であり、特定の癌に対する潜在的な治療用小分子阻害剤ターゲットであると考えられた。さらに、その後の研究は、TCF N末端とβ-カテニンの結合における可塑性という別の特異な特性を示した。^{[22] [23]}

同様に、よく知られているE-カドヘリンがあり、その細胞質尾部は同じ標準的な方法でARMドメインと接触しています。^[24]足場タンパク質アキシン（2つの密接に関連したパラログ、アキシン1とアキシン2）は、長く無秩序な中間セグメントに同様の相互作用モチーフを持っています。^[25]アキシン1分子には1つのβ-カテニンリクルートモチーフしか含まれていませんが、そのパートナーである大腸腺腫性ポリポーシス（APC）タンパク質には、プロトマーあたり11のそのようなモチーフが直列に配置されており、一度に複数のβ-カテニン分子と相互作用することができます。^{[26] ARMドメインの表面は通常、一度に1つのペプチドモチーフしか収容できないため、これらすべてのタンパク質が同じ細胞内のβ-カテニン分子プールを求めて競合します。この競合は、} Wntシグナル伝達経路が どのように機能するかを理解するための鍵です。

しかし、ARMドメインβ-カテニンのこの「メイン」結合部位は、決して唯一のものではありません。ARMドメインの最初のヘリックスは、追加の特別なタンパク質間相互作用ポケットを形成します。これは、Wntシグナル伝達に関与する重要なタンパク質であるコアクチベーターBCL9（または密接に関連するBCL9L ）に見られるヘリックス形成線形モチーフを収容できます。 ^[27]正確な詳細ははるかに明確ではありませんが、β-カテニンが接着結合に局在する場合、同じ部位がα-カテニンによって使用されるようです。^[28]このポケットはARMドメインの「メイン」結合部位とは別であるため、α-カテニンとE-カドヘリンの間、またはTCF1とBCL9の間にはそれぞれ競合はありません。^[29]一方、BCL9とBCL9Lは、β-カテニン分子にアクセスするためにα-カテニンと競合する必要があります。^[30]

β-カテニンの細胞レベルは、主にそのユビキチン化とプロテオソーム分解によって制御されています。E3ユビキチンリガーゼ TrCP1（β-TrCPとも呼ばれる）は、不規則なN末端の短い線状モチーフを介して、β-カテニンを基質として認識できます。ただし、β-カテニンのこのモチーフ（Asp-Ser-Gly-Ile-His-Ser）は、β-TrCPに結合できるようにするために、2つのセリンでリン酸化される必要があります。モチーフのリン酸化は、グリコーゲン合成酵素キナーゼ3アルファとベータ（GSK3αとGSK3β）によって行われます。GSK3は、いくつかの重要な制御プロセスに関与する構成的に活性な酵素です。ただし、1つ要件があります。GSK3の基質は、実際の標的部位の4アミノ酸下流（C末端）で事前にリン酸化されている必要があります。したがって、その活性には「プライミングキナーゼ」も必要です。β-カテニンの場合、最も重要なプライミングキナーゼはカゼインキナーゼ I (CKI) です。セリン-スレオニンに富む基質が「プライミング」されると、GSK3 は C 末端から N 末端方向へ「歩き回り」、連続する 4 番目のセリンまたはスレオニン残基をリン酸化します。このプロセスにより、前述の β-TrCP 認識モチーフも二重にリン酸化されます。

GSK3が基質に対して非常に効果的なキナーゼとなるためには、事前リン酸化だけでは不十分です。もう1つ必要なことがあります。ミトゲン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）と同様に、基質は高親和性ドッキングモチーフを介してこの酵素と結合する必要があります。β-カテニンにはそのようなモチーフはありませんが、特別なタンパク質であるアキシンにはあります。さらに、そのGSK3ドッキングモチーフは、β-カテニン結合モチーフに直接隣接しています。^[25]このように、アキシンは真の足場タンパク質として機能し、酵素（GSK3）とその基質（β-カテニン）を物理的に近接させます。

しかし、アキシンも単独では作用しない。アキシンはそのN末端Gタンパク質シグナル伝達調節因子（RGS）ドメインを介して、大腸腺腫症（APC）タンパク質をリクルートする。APCは巨大な「クリスマスツリー」のようなもので、多数のβ-カテニン結合モチーフ（1つのAPC分子だけで11個のそのようなモチーフを有する^[26]）を有し、可能な限り多くのβ-カテニン分子を収集する可能性がある。^[31] APCは、アキシンに見られるRGSドメインに結合するための3つのSAMPモチーフ（Ser-Ala-Met-Pro）を有するため、同時に複数のアキシン分子と相互作用することができる。さらに、アキシンはそのC末端DIXドメインを介してオリゴマー化する能力も有する。その結果、β-カテニンリン酸化専用の巨大な多量体タンパク質アセンブリが形成される。この複合体は、β-カテニン分解複合体と呼ばれることが多いが、実際にβ-カテニン分解を担うプロテオソーム機構とは異なる。 ^[32]この複合体は、β-カテニン分子をその後の破壊のために標識するだけである。

休止細胞では、アキシン分子は、2つの結合界面を持つC末端DIXドメインを介して互いにオリゴマー化します。したがって、細胞の細胞質内で線状オリゴマーやポリマーさえも構築できます。DIXドメインは独特で、DIXドメインを持つことが知られている他のタンパク質は、DishevelledとDIXDC1のみです。（ショウジョウバエの単一のDshタンパク質は、哺乳類の3つのパラロガス遺伝子、Dvl1、Dvl2、およびDvl3に対応します。）Dshは、 PDZドメインとDEPドメインを介してFrizzled受容体の細胞質領域に結合します。Wnt分子がFrizzledに結合すると、あまり知られていない一連のイベントが誘発され、その結果、dishevelledのDIXドメインが露出し、アキシンが完全に結合する部位が形成されます。その後、AxinはDshによってオリゴマーアセンブリ（β-カテニン破壊複合体）から滴定される。^[33]受容体複合体に結合すると、axinはβ-カテニン結合およびGSK3活性が無効になる。重要なのは、Frizzled関連LRP5およびLRP6タンパク質の細胞質セグメントに、GSK3の疑似基質配列（Pro-Pro-Pro-Ser-Pro-x-Ser）が含まれており、CKIによって適切に「プライミング」（事前リン酸化）され、あたかもGSK3の真の基質であるかのようになっていることである。これらの偽の標的部位は、競合的にGSK3活性を大幅に阻害する。^[34] このようにして、受容体に結合したaxinはβ-カテニンのリン酸化の媒介を廃止する。β-カテニンはもはや破壊対象とならないが、生成され続けるため、その濃度は増加する。 β-カテニンのレベルが細胞質内のすべての結合部位を飽和させるほど高くなると、β-カテニンは核に移行します。転写因子 LEF1 、 TCF1 、 TCF2 、または TCF3 と結合すると、β-カテニンはそれらの以前のパートナーである Groucho タンパク質との結合を解除します。転写抑制因子 (例: ヒストンリジンメチルトランスフェラーゼ) をリクルートする Groucho とは異なり、 β-カテニンは転写活性化因子と結合し、標的遺伝子をオンにします。

細胞間接着複合体は、複雑な動物組織の形成に不可欠です。β-カテニンは、接着結合を形成するタンパク質複合体の一部です。^[35]これらの細胞間接着複合体は、上皮細胞層とバリアの生成と維持に必要です。複合体の成分として、β-カテニンは細胞の成長と細胞間の接着を調節することができます。また、上皮シートが完成すると細胞分裂を停止させる接触阻害シグナルを伝達する役割も担っている可能性があります。^[36] E-カドヘリン-β-カテニン-α-カテニン複合体は、アクチンフィラメントと弱く結合しています。接着結合は、アクチン細胞骨格にリンクするために大きなタンパク質ダイナミクスを必要とし、 ^[35] それによってメカノトランスダクションを可能にします。^{[37] [38]}

接着結合の重要な構成要素はカドヘリンタンパク質である。カドヘリンは接着結合として知られる細胞間接合構造とデスモソームを形成する。カドヘリンはCa2+依存的に細胞外カドヘリンリピートドメインを介して同種親和性相互作用が可能であり、これにより隣接する上皮細胞を一緒に保持することができる。接着結合では、カドヘリンはβ-カテニン分子を細胞内領域にリクルートする^{[説明が必要]}。β-カテニンは次に、アクチンフィラメントに直接結合する別の高度に動的なタンパク質であるα-カテニンと会合する。 ^[39]これは、α-カテニンとカドヘリンが異なる部位でβ-カテニンに結合するために可能となる。^[40]このように、β-カテニン-α-カテニン複合体は、カドヘリンとアクチン細胞骨格の間に物理的な橋を形成することができる。^[41]カドヘリン-カテニン複合体の構成は、その構成成分のリン酸化とエンドサイトーシスによってさらに制御される。 ^[要出典]

β-カテニンは、転写因子に直接結合し、拡散性細胞外物質である Wnt によって制御されるため、いくつかの発達プロセスを導く上で中心的な役割を果たします。初期の胚に作用して、体全体の領域を誘導するとともに、発達の後の段階で個々の細胞を誘導します。また、生理的な再生プロセスも制御します。

Wntシグナル伝達とβ-カテニン依存性遺伝子発現は、初期胚のさまざまな体部の形成に重要な役割を果たしている。このタンパク質を発現しない実験的に改変された胚は、中胚葉を発達させず、胚葉形成を開始できない。^[42] 初期胚の内中胚葉の規定には、メカノトランスダクションプロセスによる胚形成の最初の形態形成運動によるβ-カテニン依存性転写活性の活性化も含まれる。この特徴は脊椎動物と節足動物の左右相称動物、および刺胞動物に共通しており、最初の後生動物の内中胚葉の規定に関与している可能性があることから、進化的に受け継がれたと提案されている。^{[43] [44] [45]}

胞胚および胚葉段階では、Wnt、BMP、FGF経路が前後軸の形成を誘導し、原始条の正確な配置（胚葉形成および中胚葉形成）と神経管形成（中枢神経系の発達）のプロセスを制御します。^[46]

アフリカツメガエルの卵母細胞では、β-カテニンは最初は卵のすべての領域に均等に局在しているが、β-カテニン破壊複合体によってユビキチン化および分解の標的となる。卵子の受精により外皮層が回転し、FrizzledおよびDshタンパク質のクラスターが赤道領域に近づく。β-カテニンは、細胞質のこの部分を継承した細胞で Wnt シグナル伝達経路の影響を受けて局所的に濃縮される。最終的には核に移行してTCF3に結合し、背側細胞の特徴を誘導するいくつかの遺伝子を活性化する。^[47]このシグナル伝達により、灰色三日月体と呼ばれる細胞領域が形成され、これは胚発生の古典的なオーガナイザーである。この領域を胚から外科的に除去すると、胚葉形成はまったく起こらない。 β-カテニンは胚葉口唇の誘導にも重要な役割を果たし、胚葉形成を開始します。^[48]アンチセンスmRNAの注入によるGSK-3の翻訳阻害は、2番目の胚葉口と余分な体軸の形成を引き起こす可能性があります。同様の効果はβ-カテニンの過剰発現によっても生じます。^[49]

β-カテニンはモデル生物である線虫において非対称細胞分裂を介した細胞運命の制御にも関与していることが示唆されている。アフリカツメガエル卵母細胞と同様に、これは本質的には母細胞の細胞質におけるDsh、Frizzled、axin、APCの不均等な分布の結果である。 ^[50]

Wntシグナル伝達と特定の細胞型におけるβ-カテニンレベルの上昇の最も重要な結果の1つは、多能性の維持です。^[46]たとえば、結腸の幹細胞の割合は、Wnt経路によって刺激されるβ-カテニンの蓄積によって保証されます。^[51]結腸の高頻度の蠕動機械的ひずみも、メカノトランスダクションのプロセスを通じて結腸幹細胞の恒常性レベルのβ-カテニン依存性維持に関与しています。この特徴は、遺伝子組み換えされた過剰増殖性腫瘍細胞による圧力によって圧迫された健康な細胞における腫瘍形成性過剰増殖に向けて病理学的に増強されます。^[52]

他の細胞型や発達段階では、β-カテニンは特に中胚葉細胞系統 への分化を促進する可能性があります。

β-カテニンは、胚発生の後期段階では形態形成因子としても作用する。 TGF-βとともに、 β-カテニンの重要な役割は、上皮細胞の形態形成変化を誘導することである。 β-カテニンは、上皮細胞の強固な接着を放棄し、より可動性があり緩く結合した間葉系の表現型をとるように誘導する。 このプロセスの間、上皮細胞はE-カドヘリン、Zonula occludens 1 (ZO1) 、サイトケラチンなどのタンパク質の発現を失う。 同時に、ビメンチン、α平滑筋アクチン(ACTA2) 、線維芽細胞特異的タンパク質 1 (FSP1) の発現をオンにする。 また、 I 型コラーゲンやフィブロネクチンなどの細胞外マトリックス成分も生成する。 Wnt 経路の異常な活性化は、線維症や癌などの病理学的プロセスに関係している。^[53] 心筋の発達において、 β-カテニンは二相性の役割を果たす。当初、Wnt/β-カテニンの活性化は間葉系細胞を心臓系統に導くために不可欠であったが、発達の後期段階ではβ-カテニンのダウンレギュレーションが必要となる。^{[54] [55] [42]}

心筋では、β-カテニンは介在板構造内の接着結合部でN-カドヘリンと複合体を形成し、隣接する心臓細胞の電気的および機械的結合を担っています。成体ラット心室心筋細胞モデルの研究では、培養されたこれらの細胞の再分化中にβ-カテニンの出現と分布が時空間的に制御されていることが示されています。具体的には、β-カテニンは、N-カドヘリンおよびα-カテニンとの明確な複合体の一部であり、細胞間接触の再形成のために心筋細胞を分離した後の初期段階で接着結合部に豊富に存在します。 ^{[56] β-カテニンは心筋細胞の介在板内の接着結合部で}エメリンと複合体を形成することが示されており、この相互作用はβ-カテニン上のGSK 3-betaリン酸化部位の存在に依存しています。エメリンをノックアウトすると、β-カテニンの局在と全体的な介在板構造が著しく変化し、拡張型心筋症の表現型に似たものとなった。^[57]

心臓病の動物モデルでは、β-カテニンの機能が明らかになっている。大動脈弁狭窄症および左室肥大のモルモットモデルでは、細胞全体のβ-カテニン存在量に変化がないにもかかわらず、 β-カテニンは細胞内局在を介在板から細胞質に変化させることが示された。ビンキュリンも同様の変化プロファイルを示した。N-カドヘリンには変化が見られず、β-カテニンが存在しない場合でも、介在板でのプラコグロビンの代償的上方制御は見られなかった。 ^[58]心筋症および心不全のハムスターモデルでは、細胞間接着が不規則かつ乱れ、接着結合/介在板およびβ-カテニンの核プールの発現レベルが減少した。^[59]これらのデータは、β-カテニンの減少が、心筋肥大や心不全に関連する病変のある介在板に役割を果たしている可能性を示唆している。心筋梗塞のラットモデルでは、リン酸化されない恒常活性型β-カテニンのアデノウイルス遺伝子導入により、心筋梗塞のサイズが減少し、細胞周期が活性化され、心筋細胞と心臓線維芽細胞におけるアポトーシスの量が減少した。この発見は、心臓線維芽細胞から線維芽細胞への分化を促進しながら、生存促進タンパク質であるサービビンとBcl-2、および血管内皮増殖因子の発現が増強されたことと一致していた。これらの発見は、β-カテニンが心筋梗塞後の再生と治癒の過程を促進できることを示唆している。^[60]自発性高血圧心不全ラットモデルにおいて、研究者らはβ-カテニンが介在板/筋形質膜から核へ移動していることを検出した。これは膜タンパク質分画におけるβ-カテニン発現の減少と核分画における増加によって証明された。さらに、グリコーゲン合成酵素キナーゼ-3βとβ-カテニンの関連性が弱まっていることも発見された。これはタンパク質の安定性が変化していることを示唆している可能性がある。全体として、結果はβ-カテニンの核局在の増強が心臓肥大の進行に重要である可能性を示唆している。^[61]

心臓肥大におけるβ-カテニンのメカニズム的役割に関しては、トランスジェニックマウスの研究では、β-カテニンの上方制御が有益か有害かに関して多少矛盾した結果が示されている。^{[62] [63] [64]} β-カテニンを完全に欠くか、心筋細胞で分解されない形態のβ-カテニンを発現する条件付きノックアウトマウスを使用した最近の研究では、これらの矛盾の潜在的な理由が調和された。心筋におけるβ-カテニンの細胞内局在は厳密に制御されているようである。β-カテニンを欠くマウスは、左心室心筋に明白な表現型を示さなかった。しかし、安定化した形態のβ-カテニンを有するマウスは拡張型心筋症を発症したため、タンパク質分解機構によるβ-カテニンの時間的調節は、心臓細胞におけるβ-カテニンの正常な機能に重要であることが示唆されている。 ^[65]不整脈性右室心筋症に関与するデスモソームタンパク質であるプラコグロビンをノックアウトしたマウスモデルでは、プラコグロビン相同体の喪失を補うためと思われるβ-カテニンの安定化も促進された。これらの変化はAkt活性化およびグリコーゲン合成酵素キナーゼ3β阻害と協調しており、ここでもβ-カテニンの異常な安定化が心筋症の発症に関与している可能性が示唆されている。^[66]プラコグロビンとβ-カテニンの二重ノックアウトを用いたさらなる研究では、二重ノックアウトにより心筋症、線維症、不整脈が発生し、突然の心臓死に至ることが示された。介在板構造は重度に障害され、コネキシン43常在ギャップ結合は著しく減少した。心電図測定では、二重トランスジェニック動物で自発的な致死性心室性不整脈が捉えられ、2つのカテニン（β-カテニンとプラコグロビン）が心筋細胞の機械電気結合に重要かつ不可欠であることを示唆した。^[67]

マウントサイナイ・アイカーン医科大学で実施され、2014年11月12日にネイチャー誌に掲載された研究によると、ある個人の脳がストレスに効果的に対処できるかどうか、つまりうつ病になりやすいかどうかは、各人の脳内のβ-カテニンに依存するとのことです。 [68] β-カテニンシグナル伝達が高ければ行動の柔軟性が高まりますが、β-カテニンシグナル伝達に欠陥があるとうつ病になり、ストレス管理能力が低下します。^{[68 ]}

β-カテニンの発現プロファイルの変化は、ヒトの拡張型心筋症と関連している。β-カテニンの発現の上方制御は、一般的に拡張型心筋症の患者で観察されている。^[69]ある研究では、末期拡張型心筋症の患者は、エストロゲン受容体アルファ（ER-アルファ） mRNAおよびタンパク質レベルがほぼ2倍に上昇し、対照群の非疾患ヒト心臓の介在板に存在するER-アルファ/β-カテニン相互作用が失われていたことから、介在板でのこの相互作用の喪失が心不全の進行に関与している可能性が示唆された。^[70] β-カテニンは、BCL9およびPYGOタンパク質とともに心臓発達のさまざまな側面を調整し、マウスやゼブラフィッシュなどのモデル生物におけるBcl9またはPygoの変異は、ヒトの先天性心疾患と非常によく似た表現型を引き起こす。^[71]

β-カテニンはプロトオンコゲンである。この遺伝子の変異は、原発性肝細胞癌、大腸癌、卵巣癌、乳癌、肺癌、神経膠芽腫など、さまざまな癌でよく見られる。すべての癌から配列決定されたすべての組織サンプルの約10％で、CTNNB1遺伝子の変異が見られると推定されている。^[72]これらの変異のほとんどは、β-カテニンのN末端セグメントの小さな領域、β-TrCP結合モチーフに集中している。このモチーフの機能喪失変異は、基本的にβ-カテニンのユビキチン化と分解を不可能にする。これにより、β-カテニンは外部刺激なしに核に移行し、標的遺伝子の転写を継続的に促進する。核内β-カテニン濃度の上昇は、基底細胞癌（BCC）^{[73] 、} 頭頸部扁平上皮癌（HNSCC）、前立腺癌（CaP）^{[74] 、} 毛包上皮腫（PTR）^[75]、髄芽腫（MDB）^[76]でも確認されている。これらの観察結果は、β-カテニン遺伝子の変異を示唆する場合と示唆しない場合がある。他のWnt経路の構成要素にも欠陥がある可能性がある。

同様の変異は、 APCのβ-カテニンリクルートモチーフにも頻繁に見られます。APCの遺伝性機能喪失変異は、家族性大腸腺腫症と呼ばれる疾患を引き起こします。罹患した人の大腸には何百ものポリープが発生します。これらのポリープのほとんどは良性ですが、時間が経つにつれて致命的な癌に変化する可能性があります。大腸癌におけるAPCの体細胞変異も珍しくありません。^{[80] β-カテニンとAPCは（} K-RasやSMAD4など他の遺伝子とともに）大腸癌の発生に関与する重要な遺伝子の1つです。β-カテニンには、影響を受けた細胞の以前は上皮性であった表現型を侵襲性の間葉様型に変える能力があり、これが転移形成に大きく寄与しています。

β-カテニンは癌の発生に関与しているため、その阻害は引き続き大きな注目を集めています。しかし、アルマジロドメインの結合部位を標的とすることは、その表面が広く比較的平坦であるため、最も簡単な作業ではありません。しかし、効果的な阻害には、この表面のより小さな「ホットスポット」に結合するだけで十分です。このように、LEF1 に見られる天然の β-カテニン結合モチーフから派生した「ステープル」ヘリカルペプチドは、β-カテニン依存性転写の完全な阻害に十分でした。最近、ARM ドメインの同じ、非常に正に帯電した領域を標的とするいくつかの小分子化合物も開発されました (CGP049090、PKF118-310、PKF115-584、ZTM000990)。さらに、β-カテニンレベルは、Wnt 経路の上流コンポーネントと β-カテニン破壊複合体を標的とすることでも影響を受ける可能性があります。^[81]追加のN末端結合ポケットは、Wnt標的遺伝子の活性化（BCL9リクルートメントに必要）にも重要です。ARMドメインのこの部位は、例えばカルノシン酸によって薬理学的に標的とすることができます。 ^[82]この「補助」部位は、薬剤開発のもう一つの魅力的なターゲットです。^[83]集中的な前臨床研究にもかかわらず、β-カテニン阻害剤はまだ治療薬として利用できません。しかし、その機能は、独立した検証に基づいてsiRNAノックダウンによってさらに調べることができます。^[84] β-カテニンの核内蓄積を減らすための別の治療法は、ガレクチン-3の阻害によるものです。^[85]ガレクチン-3阻害剤GR-MD-02は現在、進行性黒色腫の患者を対象に、FDA承認用量のイピリムマブとの併用で臨床試験が行われています。^[86] BCL9とBCL9Lタンパク質は、Wntシグナル伝達が過剰に活性化している大腸癌の治療標的として提案されている。なぜなら、これらのタンパク質を欠失させても正常な恒常性は乱されないが、転移挙動に強い影響を与えるからである。^[87]

エタノールによるβ-カテニンの不安定化は、アルコール曝露が胎児性アルコール症候群を誘発する2つの既知の経路のうちの1つです（もう1つはエタノール誘発性葉酸欠乏症です）。エタノールは、Gタンパク質依存性経路を介してβ-カテニンの不安定化を引き起こし、活性化ホスホリパーゼCβがホスファチジルイノシトール-(4,5)-ビスリン酸をジアシルグリセロールとイノシトール-(1,4,5)-トリスリン酸に加水分解します。可溶性イノシトール-(1,4,5)-トリスリン酸は、小胞体からのカルシウムの放出を引き起こします。この細胞質カルシウムの急激な増加により、Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ（CaMKII）が活性化されます。活性化CaMKIIは、十分に特徴付けられていないメカニズムを介してβ-カテニンを不安定化しますが、CaMKIIによるβ-カテニンのリン酸化が関与している可能性があります。 β-カテニン転写プログラム（正常な神経堤細胞の発達に必要）が抑制され、神経堤細胞の早期アポトーシス（細胞死）が起こります。^[88]

β-カテニンは以下と相互作用することが示されています。

• カテニン