α-カテニン

カテニン（カドヘリン関連タンパク質）、アルファ1、102kDa
PDB 1H6Gに基づくヒトアルデヒド酸化酵素のモデル
識別子
シンボル	CTNA1 について
NCBI遺伝子	1495
HGNC	2509
オミム	116805
参照シーケンス	NM_001903
ユニプロット	P35221
その他のデータ
軌跡	第5章 31.2
検索する 構造 スイスモデル ドメイン インタープロ

α-カテニン（アルファカテニン）は、カドヘリンとアクチン細胞 骨格との間の主要なタンパク質リンクとして機能する。^[1]アクチン結合タンパク質ビンキュリン^[2]とα-アクチニン^[3]はα-カテニンに結合できることが報告されている。α-カテニンは、アクチンフィラメントとE-カドヘリン-β-カテニン複合体の両方に同時に高い親和性で結合しないことが示唆されている。^{[4] α-カテニンが}β-カテニンと分子複合体を形成していない場合、二量体化してアクチンフィラメントの組み立てを制御する機能を果たすことが観察されている。 ^{[5]これはおそらく}Arp2/3タンパク質と競合することによってである。^[6] α-カテニンは重要なタンパク質ダイナミクスを示す。^[7]しかし、カドヘリン、アクチン、β-カテニン、α-カテニンを含むタンパク質複合体は単離されていない。^[要出典]

α-カテニンのアミノ酸配列はビンキュリンの配列と類似している。^[8]

ヒトでは3つのα-カテニン遺伝子が発現している：^[要出典]

• CTNNA1、α-1-カテニン（α-E-カテニンとも呼ばれる）
• CTNNA2、α-2-カテニン（α-N-カテニンとも呼ばれる）
• CTNNA3、α-3-カテニン（α-T-カテニンとも呼ばれる）

1980 年代には、胎児癌細胞を用いて、E カドヘリンやその他の細胞骨格複合体と相互作用する可能性のある 102kD 糖タンパク質が説明されました^{。1-3その後、このタンパク質は実際には α-カテニンであることが判明しました。}細胞骨格成分との直接的な関係は、ほぼ 10 年も経ってから初めて報告されました。4 1994 年から 1996 年にかけて、α-カテニン、β-カテニン、およびプラコグロビン間の相互作用ドメインの特徴が定義されました。

同時に、1990 年代初頭から 2010 年頃にかけて、α-カテニンの調節不全は、乳がん、食道がん、喉頭がん、前立腺がん、甲状腺がん、肺がん、膵臓がん、膀胱がんなど、さまざまながんに広く関与していることが判明しました^。5この研究の代わりに、データは、α-カテニンが接着結合を安定化し、細胞間接着を促進するだけでなく、より重要な役割を果たすことを示唆しています。

簡単に言うと、カドヘリン-カテニン複合体では、カドヘリン分子はベータカテニンを介してαカテニンにリンクされ、αカテニンは次にフィラメント状アクチン（Fアクチン）に結合します。タンパク質ドメインレベルでは、αカテニンには3つのドメイン、N末端結合ベータカテニン、中間ドメイン結合ビンキュリン、およびC末端結合Fアクチンがあります^。6-8 αカテニンのC末端ドメインは、直接的または間接的にFアクチンに結合できることが報告されており、これは細胞タイプ間でさまざまな種類の接合部が多数存在することを説明できる可能性があります。9 ^Leらは、α-カテニン/β-カテニン複合体の機械的伝達特性の安定性を定量化し、生理学的な力の範囲で数百秒間安定できることを示しました。10^さらに、複合体のリン酸化により、この時間が最大10倍大幅に短縮されることを示しました。¹⁰

この標準的な構造にもかかわらず、α-カテニンが細胞質内でそれ自体と二量体を形成したり、β-カテニンと結合したりしている証拠もあります。これらのデータは、α-カテニンが結合複合体以外にも機能を持っているという考えをさらに裏付けています。11^特に、α-カテニンの残基 57-146 はβ-カテニンの結合部位を形成し、1:1 ヘテロ二量体形成能のため、このヘテロ二量体がα-カテニンのホモ二量体形成と競合すると推測されています^。12

現在までに、哺乳類には 3 種類の α-カテニンが報告されています。αE-カテニンは主に上皮に存在し、3 つのカノニカル カテニンであるαN-カテニンは神経組織に存在し、αT-カテニンは主に心臓に存在します^。13

ホモ二量体であるα-カテニンは、F-アクチンに直接結合します。14 Wood らは、化学的に誘導されたホモ二量体化α-カテニンが、試験管内で細胞周縁部へのリクルートメントを再現することを示しました。15^彼らは、このリクルートメントが糸状仮足の突出を促進し、端にアクチンを蓄積することを示し、この概念をさらに展開しました^。15この相互作用は、主にホスファチジルイノシトール 3-キナーゼによって媒介され、全体として細胞接着と配向を促進します^。15

他の研究では、α-カテニンがさまざまなアクチン結合タンパク質（α-アクチニン、ZO-1、アファディン）と相互作用して細胞骨格構造を再構築できることが示されています。このカテニンは、アクチンの重合を負に制御し、アクチンの束形成を促進し、糸状仮足と葉状仮足の特性に影響を与え、張力と牽引力を介して集団細胞移動を制御することも示されています^。16-18

同様に、血管内皮細胞では、VE カドヘリンと α カテニンの融合により F アクチンとの相互作用が強化され、炎症プロセスをブロックする強力な内皮バリアが形成されることが研究で明らかになりました。19 ^Duongらは、この発見をさらに発展させ、このキメラ融合タンパク質で露出しているアクチン結合ドメイン (ABD) の α1 ヘリックスが接着結合を安定化し、アクチンとの結合を強固にする役割を担っていると報告しました。20^さらに重要なことに、このエピトープはトロンビン活性があるときに通常の α カテニンで露出しており、したがって、アクチンへの恒常的な強化結合は非キメラ α カテニンで見られ、他の細胞タイプでも役割を果たしている可能性があります^。20

2001 年、Vasioukhen らはマウス胎児の皮膚における α-カテニンの除去を標的とし、細胞接着は存在するものの、上皮は扁平上皮癌を思わせる過剰増殖性上皮の表現型塊を示したと報告しました^。21数年後の追跡調査では、α-カテニンを欠く上皮は基底膜が欠乏しており、それが上皮の浸潤につながり、これも浸潤性扁平上皮癌に似ていることが示されました^。22

エンドソーム上のRhoGEF がα-カテニンと相互作用して細胞極性と移動を確立するメカニズムの一部は、^バイオセンサーと枯渇アッセイによって解明されています。23 Vassilev らは、エンドソーム上に見られる経路による細胞移動の調節について説明していますが、この経路は部分的に α-カテニンによって駆動されます。この方向性は、核周囲の RhoA の制限と、これらの部位でのミオシン IIB の調節によって実現されます。23^別のグループは、N-カドヘリンと α-カテニンを枯渇させることで、マウス腸神経堤細胞の移動パターンを集団的および独立した細胞コンテキストの両方で破壊できることを発見しました^。24

Vasioukhen と Fuchs の研究では、αE-カテニンが除去された表皮細胞ではインスリン受容体シグナル伝達に対する反応性が増加し、RasおよびMAPKシグナル伝達も上昇することが示されました。21 ^{, 22中枢神経系では、αE-カテニンの除去により脳肥大が起こり、}ソニック ヘッジホッグ(shh) シグナル伝達のアップレギュレーションが発見されました^。25

αE-カテニンは、 YAP1の核移行を阻害することで、腫瘍抑制因子としてHippo 経路でも役割を果たしていることがわかった。26このグループは^、皮膚の幹細胞ニッチで αE-カテニンを削除すると、過剰増殖する SOX 9+ 前駆細胞が蓄積し、扁平上皮癌の早期発症につながることを発見した。このプロセス全体は、YAP シグナル伝達と Hippo 経路に起因するものであった。26 Pavel らによる最近の研究で^は、α-カテニンがオートファジーのフィードバック メカニズムに関与し、α-カテニンのレベルを負に制御し、LC3 相互作用タンパク質が YAP/TAZ がん遺伝子を阻害してオートファジーをアップレギュレーションすることが説明されている^。27彼らはさらに、このフィードバック ループは皮膚の上皮細胞の増殖を負に制御する一方で肝臓の上皮細胞の増殖には正の影響を与えるため、組織のコンテキストに特異的である可能性があると報告している^。27

膵臓では、Cailiani らは、膵臓前駆細胞における αE-カテニンの欠失が細胞凝集不全、ソニックヘッジホッグ経路の恒常的活性化、および内分泌細胞分化の減少をもたらし、その結果 sox9+ 前駆細胞の蓄積につながることを発見しました^。28

転写調節におけるα-カテニンの役割は、転写因子のT細胞ファミリー（Tcf）との関連を示唆する複数の研究によって解明されている。大腸癌細胞の核では、α-カテニンが蓄積し、Tcf依存性転写を抑制することがわかった。29^{別の研究では、} α-カテニンがβ-カテニンとともに核に蓄積し、WNT経路のリプレッサーとして機能することが報告されている。30並行して、choiらは、α-カテニンがβ-カテニンをTCF/LEFファミリーDNA結合タンパク質に結合させ、APCをヒストン複合体にリクルートしてWnt標的遺伝子の転写を制御するという別のメカニズムを発見した^。31

α-カテニンは真核生物全体で保存されたタンパク質であると考えられています。ショウジョウバエでは、α-カテニンの変異により、β-カテニンの相同体であるアルマジロがα-カテニンに結合できなくなり、最終的に細胞接着の調節不全につながります。32^線虫、具体的にはC. elegansでは、α-カテニン、β-カテニン、カドヘリンの相同体 (それぞれ HMR-1、HMP-1、HMP-2) が接着結合を形成することが報告されています^。33

粘菌Dictyostelium discoideum は、それぞれ Aardvark と Ddα-catenin と呼ばれる β-カテニンと α-カテニンの相同遺伝子を持つことが示されています^。34さらに、それらは真核生物で観察されているのと同様の相互作用を示し、互いに結合します。しかし、それらの機能は細胞接着よりも細胞極性の維持に向いているようです。34 ^Dickinsonらはさらに、この後生動物にはカドヘリンがなく、カテニン相同遺伝子は細胞極性を維持する機能を持つことから、カテニンはカドヘリンとは独立して進化した可能性が高いと報告しています^。34

• カテニン
• カテニンβ-1

• 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)の alpha+Catenin

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