ステロイド生成因子1

マウスSF-1 cDNAの解析により、fushi tarazuホメオボックス遺伝子を制御するショウジョウバエのfushi tarazu因子I（FTZ-F1）との配列類似性が明らかになった。^{[ 9 ]}他にもいくつかのFTZ-F1ホモログが同定されており、脊椎動物と無脊椎動物の間で配列の保存性が高いことが示唆されている。例えば、SF-1 cDNAは、胚性癌細胞から単離された胚性長末端反復配列結合タンパク質（ELP）cDNAと同一の1017塩基対の配列を共有しており、末端部分のみが異なる。^{[ 9 ]}

SF-1の発現は、ステロイド水酸化酵素の既知の発現プロファイルと相関する成人のステロイド産生組織に局在している。SF -1 cRNA特異的プローブを用いたin situハイブリダイゼーションにより、副腎皮質細胞、ライディッヒ細胞、卵巣莢膜細胞および顆粒膜細胞で遺伝子転写産物が検出された。^{[ 9 ]} SF-1特異的抗体研究により、転写産物検出部位に対応するラット^{[ 10 ]}およびヒト^{[ 11 ]}におけるSF-1の発現プロファイルが確認された。

哺乳類の遺伝的性別は、受精時のY染色体の有無によって決定されます。胚性生殖腺の精巣または卵巣への性的二形性発達は、 SRY遺伝子産物によって活性化されます。^{[ 12 ]}その後、性分化は、胚性精巣によって産生されるホルモン、卵巣の存在、または生殖腺の完全な欠如によって制御されます。SF-1転写産物は、SF-1発現細胞が最終的に副腎皮質と生殖腺を生み出す明確な副腎皮質および生殖腺前駆細胞に分離する前に、最初に尿生殖隆起に局在します。

SF-1転写産物は胎児精巣におけるSRY発現の開始に先行しており、生殖腺の発達における役割を示唆している。SRYは胎児精巣を精巣索とライディッヒ細胞を含む間質領域という異なる区画に分化させる。^{[ 12 ]} SF-1タンパク質の増加とステロイド産生ライディッヒ細胞および精巣索での検出は発達と一致する。

しかし、卵巣においては、SF-1の転写産物およびタンパク質の減少によって性腺の性分化が促進される。SF-1の発現レベルは、卵胞発育開始時に莢膜細胞および顆粒膜細胞で強く発現し、これはエストロゲン生合成を担うアロマターゼ酵素の発現に先行する。

胚性マウスSF-1転写産物は、発達中の間脳領域、そしてその後腹内側視床下部核（VMH）に局在することが発見されており、ステロイド産生維持以外の役割を示唆している。^{[ 9 ]}

RT-PCR法では、胎盤と脾臓でマウスFTZ-F1遺伝子の転写産物が検出され、ヒト胎盤でSF-1転写産物が検出されている。^{[ 13 ]}

副腎皮質細胞内のステロイド水酸化酵素の調節因子として最初に同定されたSF-1の局在と発現を明らかにするための研究により、その後、他のステロイド産生細胞内での酵素活性が明らかになった。^{[ 6 ]}

セルトリ細胞内のミュラー管抑制物質（MISまたはAMH）遺伝子には、SF-1の最適な結合配列と同一の保存モチーフが含まれている。ゲル移動度シフト実験とSF-1特異的ポリクローナル抗体の使用により、SF-1とMISの結合複合体が確立されたが^{[ 16 ]}、他の研究では、MISプロモーターはSF-1の結合によって抑制され、活性化されないことが示唆されている。

糖タンパク質のαサブユニット（α-GSU）をコードする遺伝子のプロモーターにあるゴナドトロピン特異的エレメント（GSE）は、SF-1結合部位に類似している。研究により、SF-1はGSEを介してゴナドトロピン機能に必要な遺伝子群の上流調節因子であることが示唆されている。^{[ 17 ]}

SF-1ノックアウトマウスは視床下部腹内側核（VMH）に深刻な欠陥を示し、この部位に標的遺伝子が存在する可能性が示唆された。しかし、ニューロンにおける遺伝子発現の研究​​が困難であるため、標的遺伝子はまだ特定されていない。

原発性副腎不全および完全な性腺形成不全に関連する 2 つの SF-1 変異がNR5A1変異によって引き起こされることが報告されている。報告された症例の 1 つは、P-box ドメインにde novoヘテロ接合性のp.G35E 変化があることがわかった。 ^{[ 20 ]}影響を受ける領域は、標的遺伝子の調節応答エレメントとの相互作用を介して DNA 結合特異性を可能にする。この p.G35E 変化は、転写活性化に対して軽度の競合的または優性阻害効果をもたらし、重度の性腺欠陥および副腎機能不全を引き起こす可能性がある。同様に、 A-box 内のホモ接合性のp.R92Q 変化は、モノマー結合の安定性を妨げ、機能活性を低下させた。^{[ 20 ]}この変化は、ヘテロ接合体のキャリアが正常な副腎機能を示したため、表現型効果を示すには両方の対立遺伝子の変異が必要である。

NR5A1のミスセンス変異、インフレーム変異、フレームシフト変異は、46,XY性分化異常、46,XX性腺形成不全、46,XX原発性卵巣機能不全の家族で発見されている。46,XY個体は、曖昧な性器または女性性器を持つ可能性がある。どちらの核型を持つ個体も思春期を迎えない可能性があるが、表現型の発現、浸透率、生殖能力、遺伝様式は異なる場合がある。一部の変異は優性であり、一部は劣性である。^{[ 21 ]}

NR5A1 のヘテロ接合性変化は、46, XY完全性腺形成不全の頻繁な原因として浮上している。^{[ 20 ]}罹患した個体では、性発達が染色体構成と一致しない。男性は、46, XY核型を持つにもかかわらず、女性の外性器、子宮、卵管を発達させ、性腺の欠陥により機能不全となる。^{[ 22 ]} NR5A1変異は部分性腺形成不全とも関連しており、罹患した個体は、曖昧な性器、尿生殖洞、ミュラー管構造の欠如または痕跡、およびその他の異常を有する。^{[ 20 ]}

通常、これらの遺伝子変化は、DNA結合と遺伝子転写を変化させるフレームシフト変異、ナンセンス変異、またはミスセンス変異である。多くはde novo変異であるが、症例の3分の1はX連鎖遺伝と同様の方法で母系遺伝している。さらに、SF-1のリガンド結合ドメイン内のホモ接合性ミスセンス変異p.D293Nの報告では、常染色体劣性遺伝も可能であることが明らかになった。^{[ 21 ]}

非閉塞性男性不妊症の男性におけるNR5A1の解析では、遺伝子変異のある男性はより重度の不妊症と低いテストステロン値を示した。^{[ 23 ]}これらの変化はSF-1のヒンジ領域に影響を与えた。SF-1の変化と不妊症の関係を確立するには、さらなる研究が必要である。