メカノトランスダクション

細胞生物学において、メカノトランスダクション（メカノ＋トランスダクション）とは、細胞が機械的刺激を神経信号に変換する様々なメカニズムの総称である。 ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]}この感覚変換の形態は、固有受容感覚、触覚^{[ 5 ]}、平衡感覚、聴覚^{[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]}など、体内の多くの感覚や生理学的プロセスに関与している。 メカノトランスダクションの基本的なメカニズムは、機械的信号を電気的または化学的信号に変換することである。

このプロセスでは、機械的に開閉するイオンチャネルによって、音、圧力、または動きによって特殊な感覚細胞や感覚ニューロンの興奮性の変化を引き起こすことが可能になります。^{[ 9 ]}機械受容体の刺激によって、機械的に敏感なイオンチャネルが開き、細胞の膜電位を変化させる変換電流が生成されます。^{[ 10 ]}通常、機械的刺激は、機械変換部位に到達する前に伝達媒体で濾過されます。^{[ 11 ]}機械変換に対する細胞の応答は多様であり、さまざまな変化や感覚を引き起こします。関連するより広範な問題には、分子バイオメカニクスが含まれます。

タンパク質やDNAの単一分子バイオメカニクス研究、および分子モーターにおけるメカノケミカルカップリングは、バイオエンジニアリングと生命科学における新たなフロンティアとしての分子力学の極めて重要な役割を示している。現在の研究結果は、毛細胞におけるメカノトランスダクションチャネルが複雑な生物学的機械であることを示している。メカノトランスダクションには、化学エネルギーを利用して機械的仕事をすることも含まれる。^{[ 12 ]}

細胞は、基質の硬さ、せん断応力、張力、圧縮など、それぞれの環境における機械的刺激を継続的に感知し、反応します。これらの力は、メカノトランスダクション経路を介して生化学的シグナルに変換され、細胞が移動、死、構造変化、遺伝子発現、細胞分化などの行動を調節することを可能にします。^{[ 13 ]}

異常な、あるいは変化したメカノトランスダクションは、細胞の挙動変化と相関関係にあることが知られています。また、細胞が生育する培地（細胞外マトリックス）の変化も、メカノトランスダクションを介して細胞活動を調節することがよくあります。したがって、細胞外マトリックスのこうした変化は、細胞の不健康な活動を引き起こす可能性があります。

外耳道内の気圧の変化により、鼓膜と中耳小骨が振動します。耳小骨連鎖の末端では、蝸牛の卵円窓内の鐙骨底板の動きにより、蝸牛液内に圧力場が生成され、基底膜を挟んで圧力差が生じます。正弦波状の圧力波により、コルチ器が局所的に振動します。高周波では基底部付近、低周波では頂部付近で振動します。^{[ 22 ]}蝸牛内の有毛細胞は、前庭階と鼓室階の間の液圧差によって基底膜が上下に動かされると刺激されます。この動きには、蓋膜とコルチ器の網状板との間のせん断運動が伴い、両者をつなぐ有毛束が偏向し、機械電気変換が開始されます。基底膜が上方に押し上げられると、有毛細胞と蓋膜の間のせん断力によって有毛束が興奮方向、つまり高い方の端に向かって偏向する。振動の中間点で有毛束は静止位置に戻る。基底膜が下方に移動すると、有毛束は抑制方向に押し上げられる。^{[ 23 ]}

筋肉に変形が加わると、細胞および分子構造の変化によって機械的力が生化学的シグナルと結びつき、機械的シグナルと電気的、代謝的、ホルモン的シグナルとの密接な統合により、機械的力に特有の応答の側面が隠蔽される可能性がある。^{[ 24 ]}

関節軟骨の主要な機械的機能の一つは、低摩擦で荷重を支える表面として機能することです。関節軟骨は関節面という特殊な位置にあるため、せん断力、圧縮力、張力など、さまざまな静的および動的な力を受けます。これらの機械的負荷は軟骨細胞外マトリックスによって吸収され、そこで分散されて軟骨細胞に伝達されます。

軟骨細胞は、受け取った機械的信号を感知して生化学的信号に変換し、それによって同化（マトリックス構築）プロセスと異化（マトリックス分解）プロセスの両方を指示および媒介します。これらのプロセスには、マトリックスタンパク質（II型コラーゲンおよびプロテオグリカン）、プロテアーゼ、プロテアーゼ阻害剤、転写因子、サイトカイン、および成長因子の合成が含まれます。^{[ 25 ] [ 26 ]}

同化作用と異化作用のバランスは、軟骨が受ける負荷の種類によって大きく左右されます。高ひずみ速度（衝撃負荷時など）は、組織の損傷、分解、マトリックス産生の減少、アポトーシスを引き起こします。^{[ 27 ] [ 28 ]}長期間のベッドレストなど、長期間にわたる機械的負荷の減少は、マトリックス産生の喪失を引き起こします。^{[ 29 ]}静的負荷は生合成に有害であることが示されていますが^{[ 30 ]}、低周波数の振動負荷（通常の歩行に類似）は、健康の維持とマトリックス合成の増加に有益であることが示されています。^{[ 31 ]}生体内負荷条件の複雑さと他の機械的および生化学的要因の相互作用のため、最適な負荷レジメンが何であるか、あるいはそのようなレジメンが存在するかどうかという疑問は未解決のままです。

研究により、ほとんどの生物組織と同様に軟骨も機械的刺激伝達能力を持つことが示されているが、その正確なメカニズムは依然として不明である。しかし、機械受容体の同定から始まるいくつかの仮説が存在する。

機械的信号を感知するためには、軟骨細胞の表面に機械受容体が存在する必要がある。軟骨細胞の機械受容体の候補としては、伸展活性化イオンチャネル（SAC）^{[ 32 ]} 、ヒアルロン酸受容体CD44 、アネキシンV（II型コラーゲン受容体）^{[ 33 ]}、インテグリン受容体（軟骨細胞上にはいくつかの種類が存在する）などが挙げられる。

インテグリン結合メカノトランスダクション経路を例にとると（これはよく研究されている経路の1つである）、軟骨表面への軟骨細胞の接着を媒介し^{[ 34 ]} 、生存シグナル伝達を媒介し^{[ 35 ]}、マトリックスの産生と分解を調節することが示されている^{[ 36 ] 。}

インテグリン受容体は、細胞外マトリックスタンパク質（コラーゲン、フィブロネクチン、ラミニン、ビトロネクチン、オステオポンチン）に結合する細胞外ドメインと、細胞内シグナル伝達分子と相互作用する細胞質ドメインを有しています。インテグリン受容体が細胞外マトリックスリガンドに結合して活性化されると、活性化部位の周囲に他のインテグリンが集積します。さらに、キナーゼ（例：焦点接着キナーゼ）やアダプタータンパク質（例：パキシリン（別名Pax）、タリン（別名Tal）、Shc）もこの集積部位に集積し、これを焦点接着複合体と呼びます。これらの焦点接着複合体分子の活性化は、転写因子の活性化や遺伝子制御などの細胞内プロセスを上方制御または下方制御する下流の事象を引き起こし、アポトーシスや分化につながります。

インテグリンは細胞外マトリックスリガンドに結合するだけでなく、TGF-βファミリーの成長因子などの自己分泌および傍分泌シグナルにも反応します。軟骨細胞は機械的刺激に応答してTGF-βを分泌し、TGF-β受容体を上方制御することが示されています。この分泌は組織内での自己分泌シグナル増幅のメカニズムである可能性があります。^{[ 37 ]}

インテグリンシグナル伝達は、軟骨に負荷がかかると活性化される複数の経路の一例にすぎません。これらの経路内で起こることが観察されている細胞内プロセスには、JNK経路のERK1/2、p38 MAPK、SAPK/ERKキナーゼ-1（SEK-1）のリン酸化^{[ 38 ] 、cAMPレベルの変化、アクチンの再編成、軟骨細胞外マトリックス含有量を調節する遺伝子の発現の変化[ 39 ]}などがあります。

最近の研究では、軟骨細胞の一次繊毛が細胞の機械受容体として機能し、細胞外マトリックスからの力を細胞に伝達するという仮説が立てられています。各軟骨細胞には1本の繊毛があり、細胞外マトリックスの負荷に応じて曲がることで機械的信号を伝達すると考えられています。繊毛の上部軸にはインテグリンが同定されており、周囲のコラーゲンマトリックスへのアンカーとして機能しています。^{[ 40 ]} FASEB Journal に Wannらによって発表された最近の研究では、軟骨細胞のメカノトランスダクションには一次繊毛が必要であることが初めて実証されました。IFT88 変異マウス由来の軟骨細胞は一次繊毛を発現せず、野生型細胞に見られる特徴的な機械感受性プロテオグリカン合成のアップレギュレーションを示しませんでした。^{[ 41 ]}

軟骨細胞におけるメカノトランスダクション経路を詳細に検討することは重要である。なぜなら、過剰または有害な反応を示す機械的負荷条件は、合成活性を亢進させ、NOやMMPなどのメディエーターが関与する異化シグナル伝達カスケードを増加させるからである。さらに、Chowdhury TTとAgarwal Sの研究では、生理的負荷条件を示す機械的負荷は、炎症性サイトカイン（IL-1）によって誘導される異化メディエーター（iNOS、COX-2、NO、PGE2）の産生を阻害し、同化活性を回復させることが示されている。したがって、生体力学と細胞シグナル伝達の相互作用に関する理解を深めることは、メカノトランスダクション経路の異化成分を阻害する治療法の開発に役立つだろう。そのため、軟骨の健康と生存能力を維持するためには、生体内における最適な機械的力のレベルをより深く理解する必要があり、軟骨の変性や疾患を予防するための予防技術を考案できる可能性がある。

• Khan, KM; Scott, A (2009). "メカノセラピー：理学療法士による運動処方が組織修復を促進する方法" . British Journal of Sports Medicine . 43 (4): 247– 52. doi : 10.1136/bjsm.2008.054239 . PMC 2662433 . PMID 19244270 .  
• Mammano, F.; Nobili, R (1993). "蝸牛の生物物理学：線形近似". The Journal of the Acoustical Society of America . 93 (6): 3320–32 . Bibcode : 1993ASAJ...93.3320M . doi : 10.1121/1.405716 . hdl : 11577/2467023 . PMID 8326060 . 
• v. Békésy, Georg (1952). 「蝸牛隔壁内の直流静止電位」。アメリカ音響学会誌。24 ( 1): 72–76。Bibcode : 1952ASAJ...24... 72V。doi : 10.1121 / 1.1906851。
• 1. Kandel, ER、Schwartz, JH、Jessell, TM、『神経科学の原理』、ニューヨーク：McGraw-Hill、第4版、2000年。
• Hudspeth, AJ; Choe, Y.; Mehta, AD; Martin, P. (2000). "イオンチャネルの活用：有毛細胞による機械電気変換、適応、増幅" . Proceedings of the National Academy of Sciences . 97 (22): 11765– 72. Bibcode : 2000PNAS...9711765H . doi : 10.1073/pnas.97.22.11765 . PMC 34347 . PMID 11050207 .  
• Hudspeth, AJ (1989). "耳の仕組み". Nature . 341 (6241): 397–404 . Bibcode : 1989Natur.341..397H . doi : 10.1038/341397a0 . PMID 2677742. S2CID 33117543 .  

• www.du.edu/~kinnamon/3640/hearing/hearing.html
• 米国国立医学図書館の医学主題見出し（MeSH）における細胞＋メカノトランスダクション