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細胞生物学において、Wntシグナル伝達経路は、細胞表面受容体を介して細胞内にシグナルを伝えるタンパク質から始まるシグナル伝達経路のグループです。Wnt（「ウィント」と発音）という名前は、WinglessとInt-1という名前を組み合わせた造語です。 [ 1 ] Wntシグナル伝達経路は、近傍の細胞間コミュニケーション（パラクリン）または同一細胞間コミュニケーション（オートクリン）のいずれかを利用します。動物では高度に進化的に保存されており、ショウジョウバエからヒトまで、動物種間で類似しています。[ 2 ] [ 3 ]
3 つの Wnt シグナル伝達経路が特徴づけられています。すなわち、カノニカル Wnt 経路、非カノニカル平面細胞極性経路、および非カノニカル Wnt/カルシウム経路です。これら 3 つの経路はすべて、Wnt タンパク質リガンドがFrizzledファミリー受容体に結合することによって活性化され、生物学的シグナルが細胞内のDishevelled タンパク質に伝達されます。カノニカル Wnt 経路は遺伝子転写の調節につながり、 SPATS1遺伝子によって部分的に負に制御されていると考えられています。[ 4 ]非カノニカル平面細胞極性経路は、細胞の形状を担う細胞骨格を調節します。非カノニカル Wnt/カルシウム経路は、細胞内のカルシウムを調節します。
Wntシグナル伝達は、最初に発がんにおける役割が特定され、その後、胚発生における機能が明らかになった。Wntシグナル伝達が制御する胚発生過程には、体軸形成、細胞運命決定、細胞増殖、細胞移動などがある。これらの過程は、骨、心臓、筋肉などの重要な組織の適切な形成に必要である。胚発生におけるWntシグナル伝達の役割は、 Wnt経路タンパク質の遺伝子変異によってショウジョウバエの胚に異常が生じた際に発見された。その後の研究で、これらの異常の原因となる遺伝子がマウスの乳がん発生にも影響を与えることがわかった。Wntシグナル伝達は、成体の骨髄、皮膚、腸における組織再生も制御している。 [ 5 ]
この経路の臨床的重要性は、乳がんや前立腺がん、膠芽腫、2型糖尿病など、さまざまな疾患につながる変異によって実証されています。[ 6 ] [ 7 ]近年、研究者らは、マウス疾患モデルにおけるWnt経路阻害剤の最初の成功例を報告しました。[ 8 ]
Wntシグナル伝達の発見は、発がん性レトロウイルスの研究に影響を受けた。1982年、ロエル・ヌッセとハロルド・ヴァルマスは、マウスの遺伝子を突然変異させてどの遺伝子が乳がんを引き起こすかを調べるために、マウス乳腺腫瘍ウイルスをマウスに感染させた。彼らはint1（インテグレーション1）と名付けた新しいマウス原がん遺伝子を特定した。[ 3 ] [ 9 ]
Int1 は、ヒトやショウジョウバエを含む複数の種で高度に保存されています。1987 年、研究者らは、ショウジョウバエの int1 遺伝子が、すでに知られ特徴づけられていたWingless (Wg) として知られるショウジョウバエの遺伝子であることを発見しました。 [ 10 ] [ 3 ]クリスティアーネ・ニュスライン＝フォルハルトとエリック・ヴィーシャウスによる以前の研究(1995 年にノーベル生理学・医学賞を受賞) で、Wg の機能が胚発生中の体軸形成に関与するセグメント極性遺伝子であることがすでに確立されていたため、研究者らは、マウスで発見された哺乳類の int1 も胚発生に関与していると判断しました。[ 11 ]
研究が続けられた結果、int1関連遺伝子がさらに発見されましたが、これらの遺伝子はint1と同じ方法で同定されたわけではないため、int遺伝子の命名法は不適切でした。そのため、int/WinglessファミリーはWntファミリーとなり、int1はWnt1となりました。Wntという名前はintとWgの合成語で、「Wingless関連統合部位」の略です。[ 3 ]
Wntは、長さ350～400アミノ酸の分泌型脂質修飾シグナル伝達糖タンパク質の多様なファミリーから構成されています。 [ 12 ]すべてのWntの脂質修飾は、完全に保存された単一のシステイン残基のパルミトイル化です。 [ 13 ]パルミトイル化は、Wntがそのキャリアタンパク質Wntless（WLS）に結合して細胞膜に輸送され、分泌されるために必要であり[ 14 ]、Wntタンパク質がその受容体Frizzledに結合することを可能にします[ 15 ] [ 16 ]。Wntタンパク質は、適切な分泌を確実にするために糖鎖が付加されるグリコシル化も受けます。 [ 17 ] Wntシグナル伝達では、これらのタンパク質はリガンドとして働き、パラクリン経路とオートクリン経路を介してさまざまなWnt経路を活性化します。[ 2 ] [ 7 ]
これらのタンパク質は種を超えて高度に保存されている。[ 3 ]マウス、ヒト、アフリカツメガエル、ゼブラフィッシュ、ショウジョウバエなど多くの生物に見られる。[ 18 ]
Wntシグナル伝達は、Wntタンパク質がFrizzled（Fz）ファミリー受容体のN末端細胞外システインリッチドメインに結合するときに始まります。 [ 20 ]これらの受容体は細胞膜を7回貫通し、Gタンパク質共役受容体（GPCR）の独特なファミリーを構成します。[ 21 ]しかし、Wntシグナル伝達を促進するために、Wntタンパク質とFz受容体の相互作用に加えて、共受容体が必要になる場合があります。例としては、リポタンパク質受容体関連タンパク質（LRP）-5/6、受容体チロシンキナーゼ（RTK）、およびROR2が挙げられます。[ 7 ]受容体が活性化されると、細胞質に存在するリン酸化タンパク質Dishevelled （Dsh）にシグナルが送られます。このシグナルは、FzとDshの直接的な相互作用を介して伝達されます。 Dshタンパク質はすべての生物に存在し、アミノ末端のDIXドメイン、中央のPDZドメイン、カルボキシ末端のDEPドメインという高度に保存されたタンパク質ドメインを共有しています。これらの異なるドメインは、Dshの後、Wntシグナルが複数の経路に分岐し、各経路が3つのドメインの異なる組み合わせと相互作用するため重要です。[ 22 ]
最もよく特徴づけられている 3 つの Wnt シグナル伝達経路は、カノニカル Wnt 経路、非カノニカル平面細胞極性経路、および非カノニカル Wnt/カルシウム経路です。名前が示すように、これらの経路は、カノニカルまたは非カノニカルの 2 つのカテゴリのいずれかに属します。カテゴリ間の違いは、カノニカル経路にはタンパク質β-カテニン(β-カテニン) が関与するのに対し、非カノニカル経路はそれとは独立して機能することです。[ 20 ]
標準的な Wnt 経路 (または Wnt/ β-カテニン経路) は、細胞質にβ-カテニンを蓄積させ、最終的に核に移行させてTCF/LEF ファミリーに属する転写因子の転写共活性化因子として作用させるWnt 経路です。Wnt がなければ、β-カテニンは通常、分解複合体によって分解されるため、細胞質に蓄積しません。この分解複合体には、アクシン、アデノマトーシス ポリポーシス 大腸菌(APC)、プロテイン ホスファターゼ 2A (PP2A)、グリコーゲン シンターゼ キナーゼ 3 (GSK3)、カゼイン キナーゼ 1 α (CK1α) などのタンパク質が含まれます。[ 23 ] [ 24 ]この複合体は、β-カテニンをユビキチン化の標的とすることで分解し、その後、プロテアソームに送られて消化されます。[ 20 ] [ 25 ]しかし、WntがFzとLRP5 / 6に結合するとすぐに、破壊複合体の機能が阻害されます。これは、Wntが負のWnt調節因子であるAxinと破壊複合体を細胞膜へ転座させるためです。破壊複合体内の他のタンパク質によるリン酸化により、AxinはLRP5/6の細胞質尾部に結合する。Axinは脱リン酸化され、その安定性とレベルが低下します。次に、Dshがリン酸化によって活性化され、そのDIXドメインとPDZドメインが破壊複合体のGSK3活性を阻害します。これにより、β-カテニンが蓄積して核に局在し、その後、TCF/LEF（T細胞因子/リンパ球増強因子）[ 26 ]転写因子とともに遺伝子導入を介して細胞応答を誘導します。[ 25 ] β-カテニンは、 BCL9、Pygopus [ 27 ]、Parafibromin/Hyrax [ 28 ]などの他の転写共活性化因子をリクルートする。β-カテニンによって組み立てられる転写複合体の複雑さは、新しいハイスループットプロテオミクス研究のおかげで明らかになりつつある。[ 29 ]しかし、β-カテニンが標的遺伝子発現をどのように駆動するかについての統一理論はまだ存在せず、組織特異的な因子がβ-カテニンの標的遺伝子の決定を助けている可能性がある。[ 30 ] β-カテニンの広範な作用相互作用するタンパク質が理解を複雑にしている: β-カテニンはAktによってSer552で直接リン酸化され、細胞間接触からの解離と細胞質への蓄積を引き起こし、その後14-3-3ζがβ-カテニン(pSer552)と相互作用して核移行を促進する。[ 31 ] BCL9とPygopusは、実際にはいくつかのβ-カテニン非依存的な機能(したがって、おそらくWntシグナル非依存的)を持つことが報告されている。[ 32 ] [ 33 ] [ 34 ]
非正統的な平面細胞極性（PCP）経路はβ-カテニンを介さない。LRP-5/6を共受容体として使用せず、NRH1、Ryk、PTK7、またはROR2を使用すると考えられている。PCP経路は、WntがFzとその共受容体に結合することによって活性化される。受容体は次にDshをリクルートし、DshはPDZドメインとDIXドメインを使用して、形態形成のDishevelled関連活性化因子1（DAAM1 ）と複合体を形成する。Daam1は、グアニン交換因子を介して低分子Gタンパク質Rhoを活性化する。Rhoは、細胞骨格の主要な調節因子の1つであるRho関連キナーゼ（ROCK）を活性化する。Dshはrac1とも複合体を形成し、プロフィリンのアクチンへの結合を媒介する。Rac1はJNKを活性化し、アクチン重合も引き起こす可能性がある。プロフィリンがアクチンに結合すると、細胞骨格の再構築と原腸形成が起こる可能性がある。[ 7 ] [ 35 ]
非カノニカル Wnt/カルシウム経路にもβ-カテニンは関与しない。その役割は、細胞内カルシウム濃度を制御するために小胞体(ER) からのカルシウム放出を調節することである。他の Wnt 経路と同様に、リガンド結合時に活性化された Fz 受容体は Dsh と直接相互作用し、特定の Dsh タンパク質ドメインを活性化する。Wnt/カルシウムシグナル伝達に関与するドメインは PDZ ドメインと DEP ドメインである。[ 7 ]しかし、他の Wnt 経路とは異なり、Fz 受容体は三量体 G タンパク質と直接相互作用する。この Dsh と G タンパク質の共刺激により、PLCまたは cGMP 特異的PDEのいずれかが活性化される可能性がある。PLC が活性化されると、細胞膜成分PIP2がDAGとIP3に切断される。IP3 が ER 上の受容体に結合すると、カルシウムが放出される。カルシウムと DAG の濃度の上昇は、 PKCを介してCdc42 を活性化する可能性がある。 Cdc42は腹側パターン形成の重要な調節因子である。カルシウム濃度の上昇はカルシニューリンとCaMKIIも活性化する。カルシニューリンは転写因子NFATの活性化を誘導し、NFATは細胞接着、移動、組織分離を調節する。[ 7 ] CaMKIIはTAK1とNLKキナーゼを活性化し、これらは標準的なWnt経路におけるTCF/β-カテニンシグナル伝達を阻害する可能性がある。[ 36 ]しかし、PDEが活性化されると、ERからのカルシウム放出が阻害される。PDEはPKGの阻害を介してこれを媒介し、その結果、カルシウム放出が阻害される。[ 7 ]
正統的Wntシグナル伝達経路と非正統的Wntシグナル伝達経路の二分法は精査され、統合された収束型Wnt経路が提唱されている。[ 37 ]このことを裏付ける証拠が、あるWntリガンド（Wnt5A）について見つかっている。[ 38 ]複数のWntリガンドについて、 Wnt/Ca2+シグナル伝達とWnt/ β-カテニンシグナル伝達の統合的な活性化を示す収束型Wntシグナル伝達経路の証拠が、哺乳類細胞株で報告されている。[ 39 ]
Wntシグナル伝達は、まだ十分に解明されていない他の多くのシグナル伝達経路も制御します。そのような経路の1つに、WntとGSK3の相互作用があります。細胞増殖中、Wntはβ-カテニンが存在しない場合にmTORを活性化するためにGSK3を阻害することができます。しかし、WntはDshとGSK3の相互作用によって上方制御される腫瘍抑制因子TSC2の活性化を介してmTORの負の制御因子としても機能します。 [ 40 ]筋発生中、WntはPAとCREBを使用してMyoDとMyf5遺伝子を活性化します。 [ 41 ] Wntはまた、 RykとSrcと連携して、軸索誘導中のニューロン反発の制御を可能にします。Wntは、 CK1がRap1-ATPaseの阻害剤として機能して原腸形成中の細胞骨格を調節するときに原腸形成を制御します。原腸形成のさらなる制御は、WntがROR2とCDC42およびJNK経路を用いてPAPCの発現を制御することによって達成される。Dshは、細胞極性および微小管細胞骨格の発達を制御するために、 aPKC、 Pa3、Par6、およびLGlとも相互作用することができる。これらの経路はPCPおよびWnt/カルシウムシグナル伝達に関連する構成要素と重複しているが、異なる応答を生み出すため、別個の経路と考えられている。[ 7 ]
適切な機能を確保するために、Wntシグナル伝達はシグナル伝達経路のいくつかのポイントで常に調節されています。[ 42 ]例えば、Wntタンパク質はパルミトイル化されます。タンパク質ポーキュパインはこのプロセスを媒介し、Wntリガンドが完全に形成された時期を決定することで、Wntリガンドが分泌される時期の調節を助けます。分泌は、GPR177（wntless）やevenness interruptedなどのタンパク質、およびレトロマー複合体などの複合体によってさらに制御されます。[ 7 ] [ 25 ]
分泌されると、リガンドは、拡散を阻害する安定化タンパク質であるダリーやグリピカン3（GPC3）などのタンパク質の結合によって受容体に到達するのを阻止されることがある。がん細胞では、GPC3のヘパラン硫酸鎖[ 43 ] [ 44 ]とコアタンパク質[ 45 ] [ 46 ]の両方が、細胞増殖のためのWnt結合と活性化の調節に関与している。[ 47 ] [ 48 ] Wntは、IdoA2SとGlcNS6Sを含むGPC3上のヘパラン硫酸構造を認識し、GlcNS6S3Sの3-O-硫酸化は、ヘパラン硫酸グリピカンへのWntの結合を強化する。[ 49 ] GPC3のNローブにあるシステインリッチドメインは、Wntと相互作用するフェニルアラニン-41を含むWnt結合疎水性溝を形成することが確認されている。[ 46 ] [ 50 ] HN3と呼ばれるナノボディを使用してWnt結合ドメインをブロックすると、Wnt活性化を阻害することができる。[ 46 ]
Fz受容体では、Wnt以外のタンパク質の結合によってシグナル伝達が阻害されることがある。特異的な拮抗因子としては、 Dickkopf（Dkk）、Wnt阻害因子1（WIF-1）[ 51 ] [ 52 ] 、分泌型Frizzled関連タンパク質（SFRP）、Cerberus、Frzb、Wise、SOST、Naked cuticleなどが挙げられる。これらはWntシグナル伝達の阻害因子である。しかし、他の分子も活性化因子として作用する。NorrinとR-Spondin2は、Wntリガンドが存在しない場合でもWntシグナル伝達を活性化する。
Wntシグナル伝達経路間の相互作用もWntシグナル伝達を調節します。前述のように、Wnt/カルシウム経路はTCF/β-カテニンを阻害し、カノニカルWnt経路のシグナル伝達を阻止することができます。[ 7 ] [ 25 ]プロスタグランジンE2（PGE2）は、カノニカルWntシグナル伝達経路の必須の活性化因子です。PGE2とその受容体E2/E4との相互作用は、cAMP /PKAを介したリン酸化によってβ-カテニンを安定化させます。PGE2の合成は、ゼブラフィッシュやマウスにおける組織再生や幹細胞集団の制御などのWntシグナル伝達を介したプロセスに必要です。[ 5 ]興味深いことに、いくつかの巨大な内在性無秩序タンパク質の構造化されていない領域は、Wntシグナル伝達の調節において重要な役割を果たします。[ 53 ]
Wntシグナル伝達は胚発生において重要な役割を果たします。ヒト、カエル、ゼブラフィッシュ、C. elegans、ショウジョウバエなど、脊椎動物と無脊椎動物の両方で機能します。ショウジョウバエの体節極性で最初に発見され、前部と後部の極性の確立を助けます。他の発生プロセスにも関与しています。ショウジョウバエでの機能から示唆されるように、体軸形成、特に前後軸と背腹軸の形成において重要な役割を果たします。肺や卵巣などの重要な器官の形成を促進するために細胞分化の誘導に関与しています。Wntはさらに、細胞増殖と移動の適切な制御を通じてこれらの組織の発達を保証します。Wntシグナル伝達の機能は、軸パターン形成、細胞運命決定、細胞増殖、細胞移動に分類できます。[ 54 ]
初期胚発生において、主要な体軸の形成は、生物の全体的な体構造を確立する上で重要なステップである。これらの体軸には、前後軸、背腹軸、左右軸が含まれる。Wntシグナル伝達は、前後軸および背腹軸（DV軸）の形成に関与している。前後方向の発生におけるWntシグナル伝達活性は、哺乳類、魚類、カエルで見られる。哺乳類では、原始線条および周囲の組織が、後期原腸胚期にWnt、 BMP、FGF、Nodal、レチノイン酸などの形態形成化合物を産生し、後部領域を形成する。これらのタンパク質は濃度勾配を形成する。濃度が最も高い領域が後部領域を形成し、濃度が最も低い領域が前部領域を示す。魚類およびカエルでは、標準的なWntシグナル伝達によって産生されるβ-カテニンが組織化中心の形成を引き起こし、これがBMPとともに後部形成を誘導する。 DV軸形成におけるWntの関与は、背側領域を確立するシュペーマンオーガナイザーの形成活動に見られる。カノニカルWntシグナル伝達β-カテニン産生は、twin遺伝子とsiamois遺伝子の活性化を介してこのオーガナイザーの形成を誘導する。 [ 37 ] [ 54 ]同様に、鳥類の原腸形成では、コラー鎌の細胞は、原始線条の形成中に細胞の異なる移動を可能にする異なる中胚葉マーカー遺伝子を発現する。FGFによって活性化されるWntシグナル伝達がこの移動に関与している。[ 55 ] [ 56 ]
Wntシグナル伝達は、発生後期の特定の身体部位や器官系の軸形成にも関与している。脊椎動物では、ソニックヘッジホッグ（Shh）とWntの形態形成シグナル勾配が、神経管の軸パターン形成中に中枢神経系の背腹軸を確立する。Wntシグナル伝達が高いと背側領域が確立され、Shhシグナル伝達が高いと腹側領域が示される。[ 57 ] Wntは、軸索誘導に関与することで中枢神経系のDV形成に関与している。Wntタンパク質は、脊髄の軸索を前後方向に誘導する。[ 58 ] Wntは、四肢のDV軸の形成にも関与している。具体的には、Wnt7aは、発達中の四肢の背側パターン形成を促進する。[ 37 ] [ 54 ]
発生の胚分化波モデルでは、Wntは分化準備のできた細胞におけるシグナル伝達複合体の一部として重要な役割を果たします。Wntは細胞骨格の活動に反応し、収縮または拡張の波が通過することによって生じる初期変化を安定化させると同時に、個々の細胞がどの波に参加したかについて、異なるシグナル伝達経路を使用して核にシグナルを送ります。Wntの活動は、発生中に起こる機械的シグナル伝達を増幅します。[ 59 ] [ 60 ]
細胞運命決定または細胞分化は、未分化細胞がより特殊化された細胞型になるプロセスです。Wntシグナル伝達は、多能性幹細胞を中胚葉および内胚葉前駆細胞に分化させます。[ 61 ]これらの前駆細胞はさらに、内皮細胞、心筋細胞、血管平滑筋細胞などの細胞型に分化します。[ 62 ] Wntシグナル伝達は、幹細胞からの造血を誘導します。具体的には、Wnt3は造血能を持つ中胚葉分化細胞を誘導します。[ 63 ] Wnt1は神経分化に拮抗し、神経幹細胞の自己複製における主要な因子です。これにより、神経系細胞の再生が可能になり、神経幹細胞の増殖を促進する役割のさらなる証拠となります。[ 61 ] Wntシグナル伝達は、生殖細胞の決定、腸組織の特定、毛包の発達、肺組織の発達、体幹神経堤細胞の分化、ネフロンの発生、卵巣の発達、性決定に関与している。[ 54 ] Wntシグナル伝達は心臓形成にも拮抗し、Wnt阻害は発生中の心臓組織の重要な誘導因子であることが示されており、[ 64 ] [ 65 ] [ 66 ]低分子Wnt阻害剤は、多能性幹細胞から心筋細胞を生成するために日常的に使用されている。[ 67 ] [ 68 ]
さまざまな生物の特定の細胞組織を形成するために必要な細胞の大量分化が起こるためには、胚性幹細胞の増殖と成長が起こらなければなりません。このプロセスは、核および細胞質のβ-カテニンを増加させるカノニカルWntシグナル伝達によって媒介されます。β-カテニンの増加は、細胞周期のG1期からS期への移行を制御するサイクリンD1やc-mycなどのタンパク質の転写活性化を開始することができます。S期への移行はDNA複製を引き起こし、最終的には細胞増殖の原因となる有糸分裂を引き起こします。 [ 69 ]この増殖の増加は細胞分化と直接的に結びついており、幹細胞は増殖するにつれて分化もします。これにより、胚発生中に特定の組織システムの全体的な成長と発達が可能になります。これは、Wnt3aが赤血球形成に必要な造血幹細胞の増殖と拡大につながる循環器系などのシステムで明らかです。[ 70 ]
がん幹細胞の生化学的性質は、他の腫瘍細胞のそれとは微妙に異なります。これらのいわゆるWnt依存性細胞は、Wnt経路の絶え間ない刺激を乗っ取り、それに依存して、制御不能な増殖、生存、および移動を促進します。がんでは、Wntシグナル伝達は、下流の癌遺伝子および腫瘍抑制遺伝子の変異によって、通常の刺激から独立し、正常な受容体がシグナルを受け取っていないにもかかわらず、恒久的に活性化されることがあります。β-カテニンは、タンパク質TCF4などの転写因子に結合し、これらの分子が組み合わさって必要な遺伝子を活性化します。LF3は、細胞株においてin vitroでこの結合を強く阻害し、マウスモデルで腫瘍の増殖を抑制しました。LF3は、健康な細胞に影響を与えることなく、複製を阻止し、移動能力を低下させました。治療後には、がん幹細胞は残っていませんでした。この発見は、AlphaScreensおよびELISA技術を含む「合理的な薬剤設計」の成果でした。[ 71 ]
胚発生中の細胞移動は、体軸の確立、組織形成、四肢誘導、およびその他のいくつかのプロセスを可能にする。Wntシグナル伝達は、特に収束伸長中にこのプロセスを媒介するのに役立つ。Wnt PCP経路と古典的Wnt経路の両方からのシグナル伝達は、原腸形成中の適切な収束伸長に必要である。収束伸長は、活性化されると収束伸長を阻害するWnt/カルシウム経路によってさらに制御される。Wntシグナル伝達はまた、神経芽細胞、神経堤細胞、筋細胞、および気管細胞の移動行動を制御することによって、発生の後期段階での細胞移動を誘導する。[ 72 ]
Wntシグナル伝達は、上皮間葉転換（EMT）として知られるもう1つの重要な細胞移動プロセスに関与しています。このプロセスにより、上皮細胞は間葉細胞に変化し、ラミニンに固定されなくなります。これにはカドヘリンのダウンレギュレーションが関与しており、細胞はラミニンから剥離して移動することができます。Wntシグナル伝達は、特に乳腺の発達においてEMTの誘導因子です。[ 73 ]
インスリンは、特定の生物におけるグルコース恒常性に関与するペプチドホルモンです。具体的には、血流からのグルコース取り込みを増加させるために、細胞膜のグルコーストランスポーターのアップレギュレーションを引き起こします。このプロセスは、細胞のインスリン感受性を高めることができるWnt/β-カテニンシグナル伝達の活性化によって部分的に媒介されます。特に、Wnt10bは骨格筋細胞におけるこの感受性を高めるWntタンパク質です。[ 74 ]
Wntシグナル伝達は、最初に発見されて以来、癌との関連が指摘されてきた。Wnt1が発見されたとき、それは乳癌のマウスモデルにおける原癌遺伝子として初めて同定された。Wnt1がWgのホモログであるという事実は、Wnt1が胚発生に関与していることを示しており、胚発生ではしばしば急速な細胞分裂と移動が求められる。これらのプロセスの調節異常は、過剰な細胞増殖を介して腫瘍発生につながる可能性がある。[ 3 ]
カノニカルWnt経路の活性は、良性および悪性の乳腺腫瘍の発生に関与している。腫瘍の化学療法耐性におけるWnt経路の役割、および癌開始細胞の特定のサブポピュレーションの維持におけるその役割も十分に文書化されている。[ 75 ]その存在は、核および/または細胞質におけるβ-カテニンの高レベルによって明らかになり、免疫組織化学染色およびウェスタンブロッティングで検出できる。β-カテニン発現の増加は、乳癌患者の予後不良と相関している。この蓄積は、β-カテニンの変異、β-カテニン分解複合体の欠損（最も頻繁にはAPCの構造的に無秩序な領域の変異による）、Wntリガンドの過剰発現、阻害因子の喪失および/または調節経路（Wnt/カルシウム経路など）の活性低下などの要因による可能性がある。[ 53 ] [ 76 ] [ 77 ]乳がんは、 EMTにおけるWntの関与により転移する可能性がある。基底細胞様乳がんの肺への転移を調べた研究では、Wnt/β-カテニンシグナル伝達の抑制がEMTを阻止し、転移を阻害できることが示された。[ 78 ]
Wntシグナル伝達は、デスモイド線維腫症だけでなく、他の癌の発生にも関与している。[ 79 ] β-カテニンをコードする遺伝子であるCTNNB1の発現の変化は、乳癌、大腸癌、メラノーマ、前立腺癌、肺癌、その他の癌で測定できる。Wnt1、Wnt2、Wnt7AなどのWntリガンドタンパク質の発現増加は、それぞれ膠芽腫、食道癌、卵巣癌の発生で観察された。適切な機能が欠如すると複数の癌種を引き起こす他のタンパク質には、ROR1、ROR2、SFRP4、Wnt5A、WIF1、およびTCF/LEFファミリーのタンパク質が含まれる。[ 80 ] Wntシグナル伝達は、乳癌および前立腺癌からの骨転移の病因にも関与しており、研究では明確なオン状態とオフ状態が示唆されている。 Wntは休眠期には自己分泌性のDKK1によって免疫監視を回避するために下方制御され[ 81 ]、拡散期には細胞内Dact1によって下方制御される[ 82 ] 。一方、Wntは初期の増殖期にE-セレクチンによって活性化される[ 83 ]。
PGE2とWntの関連性は、慢性炎症に関連したPGE2の増加がさまざまな組織でWnt経路の活性化につながり、発がんを引き起こす可能性があることを示唆している。[ 5 ]
2型糖尿病は、末梢におけるインスリン分泌の低下とインスリン抵抗性の増加を引き起こす一般的な疾患です。その結果、血糖値が上昇し、高血糖症となり、治療しないと致命的となる可能性があります。Wntシグナル伝達はインスリン感受性に関与しているため、その経路の機能不全が関与している可能性があります。例えば、Wnt5bの過剰発現は、脂肪生成におけるその役割により感受性を高める可能性があります。肥満と2型糖尿病は高い併存率があるためです。[ 84 ] Wntシグナル伝達はミトコンドリア生合成の強力な活性化因子です。これにより、DNAおよび細胞損傷を引き起こすことが知られている活性酸素種（ROS）の産生が増加します。[ 85 ]このROS誘導性損傷は、急性肝インスリン抵抗性または損傷誘導性インスリン抵抗性を引き起こす可能性があるため重要です。[ 86 ] TCF7L2などのWntシグナル伝達関連転写因子の変異は、感受性の増加と関連しています。[ 87 ]