タンパク質の動態

分子生物学では、タンパク質は一般的にアミノ酸配列によって決定される固有の構造をとると考えられています。しかし、タンパク質は厳密には静的な物体ではなく、むしろ（時には類似した）コンフォメーションの集合体として存在します。これらの状態間の遷移は、さまざまな長さスケール（数十オングストロームからナノメートル）と時間スケール（ナノ秒から秒）で発生し、アロステリックシグナル伝達^{[ 1 ]}や酵素触媒作用^{[ 2 ] [ 3 ]}などの機能的に関連する現象と関連付けられています。

タンパク質ダイナミクスの研究は、これらの状態間の遷移に最も直接的に関係していますが、状態自体の性質や平衡集団にも関係することがあります。これら 2 つの視点 (それぞれ速度論と熱力学) は、「エネルギーランドスケープ」パラダイムで概念的に統合できます。^{[ 4 ]} 高密度に分布する状態とそれらの間の遷移の速度論は、それぞれエネルギー井戸の深さとエネルギー障壁の高さによって記述できます。

タンパク質構造の一部は、平衡状態から逸脱することが多い。そのような逸脱の中には、化学結合や結合角の確率的変動のように調和的なものもある。また、別々の離散的なエネルギー最小値の間をジャンプする側鎖や回転異性体のように非調和的なものもある。^{[ 5 ]}

局所的な柔軟性の証拠は、NMR分光法から得られることが多い。タンパク質の柔軟で潜在的に無秩序な領域は、ランダムコイル指数を使用して検出できる。折り畳まれたタンパク質の柔軟性は、タンパク質中の個々の原子のスピン緩和を分析することによって特定できる。柔軟性は^、 X線結晶構造解析によって生成される非常に高解像度の電子密度マップでも観察できる[ ^{6 ]。} 特に、回折データが従来の極低温（通常100 K付近）ではなく室温で収集された場合である^{[ 7 ]} 。局所的なタンパク質の柔軟性の周波数分布とダイナミクスに関する情報は、テラヘルツ周波数領域でのラマン分光法および光学カー効果分光法^{[ 8 ]}、ならびに異方性マイクロ分光法^{[ 9 ]}を使用して得られる。タンパク質運動中のアミノ酸の内部再配置には、粘弾性力によって誘発される弾性変形と塑性変形が関与しており、これはナノレオロジー技術で調べることができる^{[ 10 ] 。}

タンパク質構造では、多くの残基が空間的に近接しています。これは、一次配列で連続しているほとんどの残基に当てはまりますが、配列上は離れていても最終的な折り畳み構造で接触する多くの残基にも当てはまります。このような近接性のため、これらの残基のエネルギー地形は、水素結合、イオン結合、ファンデルワールス相互作用などの様々な生物物理学的現象に基づいて結合します（図を参照）。

そのため、このような残基のセットの状態間の遷移は相関するようになる。^{[ 11 ]}

これは、表面に露出したループで最も顕著であり、異なる結晶構造ではしばしば集合的にシフトして異なるコンフォメーションをとる。しかし、結合したコンフォメーションの不均一性は、二次構造でも明らかになることがある。^{[ 12 ]}例えば、一次配列で連続する残基と4だけずれた残基は、αヘリックスで相互作用することが多い。また、一次配列で2だけずれた残基は、 βシートの同じ面に側鎖を向け、立体的に相互作用するのに十分なほど近く、同じβシートの隣接するストランド上の残基も同様である。これらのコンフォメーション変化の一部は、リン酸化やメチル化などのタンパク質構造の翻訳後修飾によって誘発される。^{[ 12 ] [ 13 ]}

これらの結合した残基がタンパク質の機能的に重要な部分を結びつける経路を形成すると、アロステリックシグナル伝達に関与する可能性がある。例えば、酸素分子がヘモグロビン四量体の1つのサブユニットに結合すると、その情報はアロステリックに他の3つのサブユニットに伝達され、酸素に対する親和性が高まる。この場合、ヘモグロビンの結合した柔軟性によって協調的な酸素結合が可能となり、 肺組織への迅速な酸素取り込みと、酸素欠乏組織（例えば筋肉）への迅速な酸素放出が可能になるため、生理学的に有用である。

タンパク質に複数のドメインが存在することで、大きな柔軟性と可動性が生じ、タンパク質ドメインのダイナミクスにつながります。^{[ 1 ]}ドメインの動きは、中性子スピンエコー分光法 で測定されたスペクトル^{[ 14 ] [ 2 ]} を使用して直接観察できます。また、広範囲の分子動力学軌跡^{[ 15 ]}や主成分分析^{[ 16 ]}でサンプリングしたり、タンパク質の異なる構造を比較することによって推測することもできます（分子運動データベースなど）。

ドメインの動きは、以下の点で重要です。

• ABCトランスポーター^{[ 17 ]}
• 細胞運動とモータータンパク質^{[ 18 ]}
• 酵素触媒作用^{[ 2 ] [ 19 ]}
• タンパク質複合体の形成^{[ 20 ]}
• イオンチャネル^{[ 21 ]}
• 機械受容器と機械伝達^{[ 22 ]}
• 規制活動^{[ 23 ]}
• 細胞膜 を介した代謝物の輸送^{[ 1 ]}

観察された最大のドメイン運動の 1 つは、ピルビン酸リン酸ジキナーゼの「旋回」機構です。ホスホイノシチド ドメインは、ヌクレオチド結合ドメインの活性部位からホスホエノールピルビン酸/ピルビン酸ドメインの活性部位にリン酸基を移動させるために、2 つの状態間で旋回します。^{[ 24 ]}リン酸基は、単一の残基の周りで約 100 度のドメイン運動を伴い、45 Å の距離を移動します。酵素では、あるドメインが別のドメインに閉じることで、誘導適合によって基質が捕捉され、制御された方法で反応が行われます。Gerstein による詳細な分析により、ヒンジとせん断という 2 つの基本的なタイプのドメイン運動が分類されました。^{[ 21 ]}ドメインの再配置によって大きな構造変化を受けるのは、鎖の比較的小さな部分、すなわちドメイン間リンカーと側鎖だけです。^{[ 25 ]}

蝶番運動

^{Hayward [ 26 ]}による研究では、α ヘリックスと β シートの末端が、多くの場合ヒンジを形成することがわかった。多くのヒンジは、ドアのヒンジのように機能する 2 つの二次構造要素を含み、開閉運動を可能にすることがわかった。これは、1 つのドメインに位置する β シート内の隣接する 2 つのストランドが、他のドメインに結合しながら離れるときに発生する可能性がある。結果として生じる 2 つの末端は、2 つのドメイン間の曲げ領域を形成する。曲げられたときに水素結合ネットワークを維持する α ヘリックスは、機械的ヒンジとして機能し、基質を迅速に捕捉するためにドメインを閉じる駆動力となる「弾性エネルギー」を蓄積することがわかった。^{[ 26 ]} Khade らは、あらゆるコンフォメーションでのヒンジの予測に取り組み^{[ 27 ]} 、さらに、これらの動きをモデル化できるhdANM ^{[ 28 ]}と呼ばれる弾性ネットワークモデルを構築した。

証拠によれば、タンパク質のダイナミクスは、例えばジヒドロ葉酸還元酵素（DHFR ）の酵素触媒作用などの機能にとって重要であるが、分子進化によって新しい機能の獲得を促進するとも考えられている。^{[ 33 ]} この議論は、タンパク質は安定した、ほとんどが固有の折り畳まれた構造を持つように進化してきたが、避けられない残存柔軟性により、ある程度の機能的多様性が生じ、それがその後の変異によって増幅/利用/転換される可能性があることを示唆している。BCL -2 ファミリー 内の多機能性タンパク質に関する研究では、ナノ秒スケールのタンパク質ダイナミクスがタンパク質結合挙動、ひいては多機能性において重要な役割を果たすことが明らかになった。^{[ 34 ]}

しかし、本質的に構造を持たないタンパク質が真核生物のゲノムにかなり広く存在するという認識が高まっており、 ^{[ 35 ]}アンフィンセンのドグマ の最も単純な解釈である「配列が構造（単数形）を決定する」にさらなる疑問を投げかけている。事実上、新しいパラダイムは、「配列と細胞環境が構造アンサンブルを決定する」という2つの注意書きの追加によって特徴付けられる。