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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | BIRC5、API4、EPR-1、5を含むバキュロウイルスIAPリピート | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：603352; MGI : 1203517;ホモロジーン: 37450;ジーンカード：BIRC5; OMA :BIRC5 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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サバイビンは、バキュロウイルスアポトーシス抑制遺伝子5（BIRC5）とも呼ばれ、ヒトではBIRC5遺伝子によってコードされるタンパク質です。[5] [6]
サバイビンはアポトーシス阻害因子（IAP）ファミリーの一員である。サバイビンタンパク質はカスパーゼ活性化を阻害する働きがあり、それによってアポトーシスまたはプログラム細胞死の負の調節につながる。これはサバイビン誘導経路の破壊によってアポトーシスが増加し、腫瘍増殖が減少することによって示されている。サバイビンタンパク質はほとんどのヒト腫瘍および胎児組織で高度に発現しているが、終末分化細胞ではまったく存在しない。[7]これらのデータは、サバイビンが形質転換細胞と正常細胞を区別する癌治療の新たな標的となる可能性があることを示唆している。サバイビン発現も細胞周期によって高度に調節されており、G2-M期でのみ発現する。サバイビンは有糸分裂中にチューブリンと相互作用して有糸分裂紡錘体に局在し、有糸分裂の調節に寄与する役割を果たすことが知られている。サバイビン調節の分子メカニズムはまだ十分に解明されていないが、サバイビンの調節はp53タンパク質に関連していると思われる。また、 Wnt経路の直接的な標的遺伝子でもあり、 β-カテニンによってアップレギュレーションされる。[8]
抗アポトーシスタンパク質のIAPファミリー
サバイビンは、抗アポトーシスタンパク質のIAPファミリーのメンバーです。このタンパク質の相同体は脊椎動物と無脊椎動物の両方に見られるため、進化を通じて機能が保存されていることが示されています。[9]最初に特定されたIAPのメンバーは、バキュロウイルスIAP、Cp-IAPとOp-IAPであり、これらはカスパーゼに結合して阻害し、宿主での効率的な感染と複製サイクルに寄与するメカニズムです。[9]その後、 XIAP、c-IAP1、C-IAP2、NAIP 、サバイビンを含むさらに5つのヒトIAPが発見されました。サバイビンは、他のIAPと同様に、ヒトB細胞リンパ腫のIAPファミリータンパク質との構造相同性により発見されました。ヒトIAP、XIAP、c-IAP1、C-IAP2は、アポトーシスのシグナル伝達経路におけるエフェクターカスパーゼであるカスパーゼ3および7に結合することが示されています。 [9]しかし、IAPが分子レベルでどのようにメカニズム的にアポトーシスを阻害するかは完全にはわかっていません。
すべての IAP に共通する特徴で、1 ～ 3 コピーの BIR (バキュロウイルス IAP リピート、約 70 アミノ酸のモチーフ) が存在する。Tamm らは、XIAPから BIR2 をノックアウトするだけで、XIAP のカスパーゼ阻害能力が失われることを示した。これは、これらの IAP の抗アポトーシス機能はこれらの BIR モチーフ内にあることを示唆している。Survivin の 1 つの BIR ドメインは、XIAP の BIR ドメインと比較して類似した配列を示している。[9]
アイソフォーム
単一のサービビン遺伝子は4つの異なる選択的スプライシング転写産物を生じ得る：[10]
- マウスとヒトの両方で 3 つのイントロンと 4 つのエクソンの構造を持つSurvivin 。
- 代替エクソン2の挿入を持つSurvivin-2B 。
- Survivin-Delta-Ex-3はエクソン 3 が除去されています。エクソン 3 の除去によりフレーム シフトが発生し、新しい機能を持つ独自のカルボキシル末端が生成されます。この新しい機能には、核局在化シグナルが関与している可能性があります。さらに、ミトコンドリア局在化シグナルも生成されます。
- 代替エクソン 3 の挿入を持つSurvivin-3B 。
構造
すべてのIAPファミリータンパク質に共通する構造的特徴は、タンパク質のN末端半分に保存された亜鉛配位Cys/Hisモチーフを特徴とするバキュロウイルスIAPリピート（ BIR ）ドメインを少なくとも1つ含んでいることである。[11] [12]
サバイビンは、BIRドメインを1つだけ持つという点で、他のIAPファミリーのメンバーと区別されます。 [ 11 ] [ 12]マウスとヒトのサバイビンのBIRドメインは、機能の多様性に影響する可能性のある2つの違いを除いて、構造的に非常に似ています。ヒトサバイビンには、 42個のアミノ酸からなる細長いC末端ヘリックスも含まれています。 [11] [12]サバイビンは16.5 kDaの大きさで、IAPファミリーの中で最小のメンバーです。[11] [12] X線結晶構造解析により、2つのヒトサバイビン分子が疎水性界面を介して蝶ネクタイ型の二量体を形成するために集まっていることが示されています。[11] [12]この界面には、BIRドメイン領域の直前のN末端残基6-10と、BIRドメインとC末端ヘリックスを接続する10残基領域が含まれます。[11] [12]画像の取得には生理学的条件が使用されたため、決定されたサーバイビンの結晶構造の構造的完全性は非常に信頼できる。
関数
アポトーシス
アポトーシスはプログラムされた細胞死のプロセスであり、複雑なシグナル伝達経路と分子イベントのカスケードが関与しています。このプロセスは、細胞構造の破壊と再構築が行われる胚および胎児の成長中に適切な発達を行うために必要です。成体の生物では、増殖と細胞死のバランスをとることで分化した組織を維持するためにアポトーシスが必要です。死の経路が活性化されると、カスパーゼと呼ばれる細胞内プロテアーゼがタンパク質分解によって細胞の内容物を分解することが知られています。
哺乳類細胞にはアポトーシスに至る 2 つの主な経路があります。
1.外因性経路：細胞表面のデスレセプターに結合する外因性リガンドによって開始されます。この例としては、腫瘍壊死因子α（ TNF-α ）のTNF-αレセプターへの結合があります。TNFレセプターの例としてはFas（CD95）があり、これは細胞表面でTNFに結合すると、カスパーゼ8などの活性化カスパーゼをリクルートします。イニシエーターカスパーゼの活性化は、下流の一連のイベントを開始し、アポトーシスで機能するエフェクターカスパーゼの誘導をもたらします。[9] [13]
2.内因性経路：この経路は細胞内または環境刺激によって開始されます。細胞内のミトコンドリアの不適切な機能を検出することに焦点を当てており、その結果、自殺するためのシグナル伝達経路を活性化します。ミトコンドリアの膜透過性が高まり、特定のタンパク質が細胞質に放出され、イニシエーターカスパーゼの活性化を促進します。ミトコンドリアから放出される特定のタンパク質はシトクロム cです。シトクロムc は次に細胞質内のApaf-1に結合し、イニシエーターカスパーゼ 9 の活性化を引き起こします。イニシエーターカスパーゼの活性化は、下流の一連のイベントを開始し、アポトーシスで機能するエフェクターカスパーゼの誘導をもたらします。[9] [13]
IAPと呼ばれるタンパク質ファミリーは、細胞死のプロセスを阻害することで細胞死を制御する役割を果たしています。サービビンのようなIAPは、物理的に結合して適切なカスパーゼの機能を阻害することでアポトーシスを阻害します。[9] IAPの機能は進化的に保存されており、 IAPのショウジョウバエ相同体は細胞の生存に不可欠であることが示されている。[9]
IAPは細胞分裂を制御する効果があることが研究で示唆されている。特定のIAP遺伝子をノックアウトした酵母細胞は細胞死に関連する問題を示さなかったが、不適切な染色体分離や細胞質分裂の失敗を特徴とする有糸分裂の欠陥を示した。[9]
細胞内に存在する多くのIAPの機能には冗長性があるため、特定のIAPの欠失は細胞死経路に大きな影響を与えないようです。[9]しかし、それらは細胞内の抗アポトーシス環境を維持する役割を果たすことが示唆されています。特定のIAPの発現を変化させると、自発的な細胞死の誘導が増加したり、死の刺激に対する感受性が高まったりすることが示されています。[9]
作用機序
BaxおよびFas誘導アポトーシスの阻害
Tammらは、サービビンがBaxおよびFas誘導性アポトーシス経路の両方を阻害することを示した。 [9]この実験では、 HEK 293 細胞に Bax をコードするプラスミドを導入し、 DAPI染色で測定したところ、アポトーシスが増加した (約 7 倍) 。[9]次に、293 細胞に Bax をコードするプラスミドとサービビンをコードするプラスミドを導入した。サービビンを導入した細胞では、アポトーシスが大幅に減少した (約 3 倍) ことが観察された。Fas 過剰発現プラスミドを導入した細胞でも同様の結果が示された。免疫ブロット法を実施し、サービビンは Bax または Fas タンパク質が完全に機能するタンパク質になるのを防ぐメカニズムによって阻害しないことが確認された。[9]したがって、サービビンは Bax または Fas シグナル伝達経路の下流のどこかで作用し、これらの経路を介してアポトーシスを阻害するはずである。[9]
カスパーゼ3および7との相互作用
実験のこの部分では、Tammらは293 細胞にサービビンを導入し、それらを溶解して細胞溶解物を得た。溶解物は異なるカスパーゼ形態とともにインキュベートされ、サービビンは抗サービビン抗体で免疫沈降された。この背後にある考え方は、サービビンがインキュベートされたカスパーゼと物理的に結合すると、サービビンとともに共沈し、溶解物中の他のものはすべて洗い流されるというものである。次に、免疫沈降物を SDS-PAGE にかけ、目的のカスパーゼを検出するために免疫ブロットした。目的のカスパーゼが検出された場合、それは免疫沈降段階でサービビンに結合したことを意味し、サービビンと特定のカスパーゼが事前に結合していたことを示唆している。活性カスパーゼ 3 および 7 はサービビンと共免疫沈降した。不活性なカスパーゼ3と7のプロフォームはサービビンに結合しなかった。[9]サービビンは活性カスパーゼ8にも結合しない。[9]カスパーゼ3と7はエフェクタープロテアーゼであるのに対し、カスパーゼ8はアポトーシス経路の上流に位置するイニシエーターカスパーゼである。[9]これらの結果は、サービビンが特定のカスパーゼとin vitroで結合する能力を示しているが、必ずしも実際の生理学的条件に当てはまるわけではない。その後、2001年の研究では、ヒトサービビンが大腸菌で発現するとカスパーゼ3と7に強く結合することが確認された。[14]
サービビンがカスパーゼを直接阻害することでアポトーシスを阻止するという考えを支持するさらなる証拠は、タムらによって示されました。293個の細胞に、過剰に露出したカスパーゼ 3 または 7 をコードするプラスミドとサービビンをトランスフェクトしました。彼らは、サービビンがこれら 2 つのカスパーゼの活性型への処理を阻害することを示しました。前述のように、サービビンはこれらのカスパーゼの活性型にのみ結合することが示されている一方で、ここでは、サービビンが自身のプロフォームをさらに切断して活性化することによって生じるカスパーゼの活性型を阻害する可能性が高いです。したがって、サービビンは、切断と活性化の増幅のカスケードの発生を防ぎ、アポトーシスを減少させることによって作用する可能性があります。[9]
同様に、ミトコンドリアのアポトーシス経路を調べるために、シトクロムc を293 細胞で一時的に発現させ、この経路に対するサービビンの阻害効果を調べました。詳細はここでは述べませんが、サービビンはシトクロムcとカスパーゼ 8 によるカスパーゼの活性化も阻害することが示されました。 [9]
細胞質分裂の調節
サバイビンが細胞の有糸分裂と細胞質分裂を制御するメカニズムは不明ですが、有糸分裂中のその局在に関する観察は、それが何らかの形で細胞質分裂プロセスに関与していることを強く示唆しています。
増殖中のDaoy細胞をガラスカバーガラス上に置き、固定し、サービビンとα-チューブリンの蛍光抗体で染色した。共焦点顕微鏡を用いた免疫蛍光法を用いて、細胞周期中のサービビンとチューブリンの局在を観察し、サービビン発現のパターンを調べた。サービビンは間期には存在しなかったが、G2 - M期には存在した。[10]
有糸分裂のさまざまな段階で、サービビンが特定の局在パターンをたどることがわかります。前期と中期では、サービビンは主に核に位置します。[10]前期には、クロマチンが凝縮して顕微鏡で見えるようになると、サービビンはセントロメアに移動し始めます。[10]前中期では、核膜が解離し、紡錘体微小管が核領域を横切りますが、サービビンはセントロメアに留まります。[10]中期では、染色体が中間板に整列し、キネトコア付着部によってどちらかの極に高い張力で引っ張られると、サービビンはキネトコアと結合します。[10]後期では、染色分体の分離が起こると、染色体が紡錘体の極に向かって移動するにつれてキネトコア微小管が短くなり、サービビンも中間板に沿って移動します。[10]このように、サービビンは終期に中板に蓄積する。[10]最終的に、サービビンは分裂溝の中央部に局在する。[10]
ミトコンドリアとの相互作用と局在
サバイビンは、2 つのスプライス バリアントであるサバイビン-2B およびサバイビン-デルタEx3 と個別にヘテロ二量体形成できることが示されています。[10]サバイビン スプライス バリアントとサバイビンのヘテロ二量体形成の証拠は、それぞれのサバイビン バリアントをサバイビンと共トランスフェクションした後の共免疫沈降実験で示されました。外因的に発現されたサバイビン-2B およびサバイビン-デルタEx3 の局在を決定するために、タンパク質の融合コンストラクトをそれぞれ GFP および HcRed で作成し、Daoy 細胞にプラスミド コンストラクトをトランスフェクトしました。サバイビンには蛍光タンパク質もタグ付けしました。サバイビン バリアントと蛍光分子の融合により、蛍光顕微鏡による細胞内の位置の簡単な検出が可能になります。サバイビン-2B 自体は核と細胞質の両方の区画に局在しましたが、サバイビン-デルタEx3 は核にのみ局在しました。[10]しかし、3つの変異体（サービビン、サービビン-2B、サービビン-デルタEx3）の局在は、個別に導入する場合と同時導入する場合では異なります。[10]
どの細胞内区画にサービビン スプライス バリアント複合体が含まれているかを確認するために、細胞内のさまざまな器官の蛍光抗体マーカーが使用されました。蛍光顕微鏡下では、特定のサービビン複合体がその特定の細胞区画にある場合、タグ付きサービビン複合体とタグ付き区画の両方から発せられる蛍光の重なりが観察されるだろうと想定されています。区画とサービビンを区別するために、異なる色の蛍光が使用されます。
- 小胞体とリヨソーム：共存なし
- ミトコンドリアとゴルジ体：survivin/survivin-2Bとsurvivin/survivin-deltaEx3は共存する
これらの観察結果を確認するために、研究者らは細胞内区画を分割し、ウェスタンブロット分析を実施して、サービビン複合体が実際にこれらの区画に局在していることを明確に示しました。
がんにおける役割
さまざまな癌における発現
サバイビンは胎児の発育中およびほとんどの腫瘍細胞型で発現することが知られていますが、正常で非悪性の成人細胞に存在することはまれです。[15] Tammらは、国立がん研究所のがん治療薬スクリーニング プログラムで使用されている 60 種類のヒト腫瘍株すべてでサバイビンが発現しており、乳がんおよび肺がんの株で発現レベルが最も高く、腎臓がんの株で発現レベルが最も低いことを示しました。[9]異なる腫瘍型におけるサバイビンの相対的発現レベルを知ることは、発現レベルとアポトーシスに対する抵抗性に対するサバイビンへの腫瘍型の依存度に応じてサバイビン関連療法を実施する場合に役立つ可能性があります。
がん遺伝子として
ほとんどの癌細胞におけるサービビンの異常な過剰発現は、アポトーシス刺激および化学療法に対する抵抗性に寄与し、その結果、癌細胞の継続的な生存に寄与するため、サービビンは癌遺伝子とみなすことができます。
ゲノム不安定性
ヒトの癌のほとんどには染色体の増減が見られ、これは染色体不安定性(CIN) によるものと考えられます。CIN の原因の 1 つは、有糸分裂中に姉妹染色分体の適切な分離を制御する遺伝子の不活性化です。有糸分裂制御におけるサービビンの機能をより深く理解するために、科学者はゲノム不安定性の領域を調査しました。サービビンは有糸分裂の開始時に有糸分裂紡錘体の微小管と結合することが知られています。[16]
文献では、がん細胞でサービビンをノックアウトすると、微小管形成が阻害され、倍数性および大規模なアポトーシスが起こることが示されている。[16]また、サービビンが枯渇した細胞は、適切な染色体配列を達成せずに有糸分裂を終了し、単一の四倍体核を再形成することも示されている。 [16 ]さらなる証拠は、有糸分裂の問題に遭遇したときに有糸分裂停止を持続させるためにサービビンが必要であることも示唆している。[16]上記の証拠は、サービビンが有糸分裂の進行と有糸分裂停止の持続の両方で重要な調節的役割を果たしていることを示唆している。サービビンはほとんどのがん細胞（通常、染色体不安定性特性を含む）で高度にアップレギュレーションされていることが知られており、その機能は有糸分裂の適切な調節を促進するものであるため、これは奇妙に思える。
p53による制御
p53は転写レベルでサービビンの発現を阻害する
野生型p53は、mRNAレベルでサービビンの発現を抑制することが示されている。[17]野生型p53用のアデノウイルスベクターを使用して、ヒト卵巣癌細胞株2774qw1（変異p53を発現）を導入した。サービビンのmRNAレベルをリアルタイム定量PCR（RT-PCR）で分析したところ、細胞が野生型p53に感染すると、時間依存的にサービビンmRNAレベルのダウンレギュレーションが示された。[17]感染開始後16時間でサービビンmRNAレベルが3.6倍減少し、感染後24時間で6.7倍減少した。[17]ウエスタンブロットの結果は、p53特異的抗体を使用して、アデノウイルスベクター由来のp53が細胞内で実際に発現していることを示しています。 p53 レベルの発現は、サービビン抑制における役割を示唆しており、感染後 6 時間で p53 の発現が始まり、16～24 時間で最高レベルに達したことが示されている。[17]内因性の野生型 p53 が実際にサービビン遺伝子発現の抑制を引き起こしていることをさらに確認するために、著者らは、DNA 損傷剤アドリアマイシンで A549 (野生型 p53 を持つヒト肺癌細胞株) および T47D (変異型 p53 を持つヒト乳癌細胞株) 細胞を誘導し、これらの癌細胞で生理的な p53 アポトーシス反応を誘発し、測定されたサービビン レベルを DNA 損傷誘導のない同じ細胞と比較した。本質的に機能する野生型 p53 を持つ A549 細胞株は、誘導されていない細胞と比較してサービビン レベルの大幅な低下を示した。[17]この同じ効果は、変異した不活性 p53 を持つ T47D 細胞では見られなかった。[17]
p53 の通常の機能は、アポトーシスを制御する遺伝子を制御することです。サービビンはアポトーシスの既知の阻害剤であるため、p53 によるサービビンの抑制は、細胞がアポトーシス刺激またはシグナルによって誘導されてアポトーシスを起こすことができるメカニズムの 1 つであると考えられます。前の段落で述べた細胞株でサービビンが過剰発現すると、DNA 損傷剤アドリアマイシンによるアポトーシス応答が用量依存的に減少しました。[17]これは、p53 によるサービビンのダウンレギュレーションが、p53 を介したアポトーシス経路がアポトーシスを正常にもたらすために重要であることを示唆しています。ほとんどの腫瘍の特徴は、サービビンの過剰発現と野生型 p53 の完全な損失であることが知られています。 [17] Mirza らによって提示された証拠は、p53 がアポトーシスを引き起こすメカニズムの 1 つであることを示しています。サービビンと p53 の間には、癌の進行に寄与する重大な出来事を説明できる可能性があるリンクが存在することを示しています。
p53によるサバイビン発現の抑制
p53 発現を失った癌細胞における p53 再発現が、サービビン遺伝子のプロモーターに対する抑制効果を持つかどうかを確認するために、ルシフェラーゼ レポーター構築物が作製されました。分離されたサービビン プロモーターは、ルシフェラーゼ レポーター遺伝子の上流に配置されました。ルシフェラーゼ レポーター アッセイでは、プロモーターがアクティブである場合、ルシフェラーゼ遺伝子は転写され、定量的に測定可能な光を発する産物に翻訳され、プロモーターの活性を表します。この構築物は、野生型または変異型 p53 を持つ癌細胞にトランスフェクトされました。変異型 p53 を持つ細胞では高いルシフェラーゼ活性が測定され、野生型 p53 を持つ細胞では著しく低いルシフェラーゼ レベルが測定されました。[17]
野生型p53による異なる細胞タイプのトランスフェクションは、サービビンプロモーターの強力な抑制と関連していた。 [17]変異型p53によるトランスフェクションは、サービビンプロモーターの強力な抑制を示さなかった。 [17]サービビンプロモーター領域の5'末端からさまざまな程度の欠失を伴うルシフェラーゼコンストラクトがさらに調製された。ある時点で、サービビンレベルがp53過剰発現プラスミドの存在に無関係になる欠失があり、これはサービビンのp53抑制に必要な転写開始部位の近位の特定の領域があることを示している。 [17] 2つのp53結合部位がサービビン遺伝子プロモーターにあることが判明しているが、欠失と変異を使用した分析では、これらの部位は転写不活性化に必須ではないことが示された。[17]
代わりに、プロモーター領域内のクロマチンの修飾が、サービビン遺伝子の転写抑制に関与している可能性があることが観察されています。これについては、以下のエピジェネティック制御のセクションで説明します。[17]
細胞周期の調節
サバイビンは細胞周期によって明らかに制御されていることが示されており、その発現はG2/M期でのみ優勢であることがわかっています。[13]この制御は転写レベルで存在し、サバイビンプロモーター領域に細胞周期依存性エレメント/細胞周期遺伝子相同領域（CDE/CHR）ボックスが存在するという証拠があります。[13] この制御メカニズムを裏付けるさらなる証拠には、サバイビンが細胞周期の間期にポリユビキチン化され、プロテアソームによって分解されるという証拠があります。[13] さらに、サバイビンは有糸分裂の中期および後期に有糸分裂紡錘体の構成要素に局在することが示されている。[13]重合チューブリンとサバイビンの物理的な結合もin vitroで示されています。 [13]また、Thr34のリン酸化を伴うサービビンの転写後修飾は、細胞周期のG2/M期におけるタンパク質安定性の増加につながることも示されている。[13]
ミルザらによれば、 p53 によるサービビンの抑制は細胞周期の進行制御の結果ではないことがわかっている。ミルザらは、転写レベルでのサービビンの p53 抑制を決定する同じ実験を繰り返したが、今回は細胞周期のさまざまな段階で停止した細胞を対象にした。p53 はさまざまな段階でさまざまな程度に細胞数を停止させるが、野生型 p53 を導入したすべてのサンプルで測定されたサービビン mRNA およびタンパク質レベルは同じであることが示された。これは、p53 が細胞周期に依存しない方法でサービビン発現を阻害することを示す。[17]
エピジェネティックおよび遺伝的制御
文献で観察されているように、サービビンは多くの腫瘍タイプで過剰発現していることがわかっています。科学者は、サービビンのこの異常な過剰発現を引き起こすメカニズムを確信していません。しかし、p53 はほぼすべての癌でダウンレギュレーションされているため、サービビンの過剰発現は p53 の不活性によるものであると示唆するのは魅力的です。Wagnerらは、急性骨髄性白血病 (AML) におけるサービビンの過剰発現に関与する可能性のある分子メカニズムを調査しました。実験では、AML 患者のサービビン遺伝子プロモーター領域のエピジェネティックおよび遺伝学的分析を行い、観察結果を、サービビンを発現しないことが示されている末梢血単核細胞 (PBMC) で見られるものと比較しました。がん細胞におけるサービビンの再発現の分子メカニズムが転写レベルであると仮定し、著者らは、正常細胞では起こらず、がん細胞では何が起こり、サービビンがこれほど高レベルで発現するのかを調べるために、サービビンのプロモーター領域の特定の部分を調べることにしました。サービビン遺伝子調節のエピジェネティックなメカニズムに関しては、遺伝子のメチル化が特定の遺伝子のサイレンシングによって発がんに重要な役割を果たしていること、またはその逆であることが認められているため、著者らはサービビンプロモーターのメチル化状態を測定した。著者らは、メチル化特異的ポリメラーゼ連鎖反応と亜硫酸水素塩シーケンシング法を使用して、AMLおよびPBMCのプロモーターメチル化状態を測定し、両グループでメチル化されていないサービビンプロモーターを発見した。[18]この結果は、DNAメチル化状態が白血病発症中のサービビン再発現の重要な調節因子ではないことを示している。[18]しかし、De CarvalhoらはDNAメチル化スクリーニングを実施し、IRAK3のDNAメチル化がさまざまな種類の癌におけるサービビンの上方制御に重要な役割を果たしていることを明らかにした。 [19]これは、エピジェネティックメカニズムがサービビンの異常な過剰発現に間接的な役割を果たしていることを示唆している。サービビンプロモーター領域の遺伝子解析に関しては、AMLおよびPBMCの単離DNAを亜硫酸水素塩で処理し、サービビンプロモーター領域配列をPCRで増幅して配列決定し、2つのグループ間のDNA配列における特定の遺伝子変化を調べた。3つの一塩基多型（SNP）が特定され、AML患者と健康なドナーの両方に存在していた。この結果は、サービビン遺伝子のプロモーター領域におけるこれらのSNPの発生もサービビン発現には重要ではないことを示唆している。[18]しかし、癌細胞で観察され、正常細胞では観察されない高レベルのサービビン発現の原因となる可能性のある他のエピジェネティックメカニズムが存在する可能性はまだ排除されていません。たとえば、サービビンプロモーター領域のアセチル化プロファイルも調べることができます。異なる癌や組織の種類では、細胞内でのサービビン発現の制御方法がわずかに、または大幅に異なる可能性があり、したがって、異なる組織ではサービビンプロモーターのメチル化状態または遺伝的差異が異なることが観察される可能性があります。したがって、異なる腫瘍タイプのエピジェネティックおよび遺伝的プロファイルを評価するさらなる実験を調査する必要があります。
薬物ターゲットとして
がん治療のツールとしてのがんにおける発現
サバイビンはほとんどの腫瘍細胞型で高度に発現し、正常細胞には存在しないことが知られており、癌治療の良い標的となっている。[20] [21] [22] [23] [24]ほとんどの癌細胞型におけるサバイビンの過剰活性プロモーターを利用することで、治療薬を癌細胞にのみ送達し、正常細胞からは除去することが可能になる。[25]
低分子干渉RNA（siRNA）は、目的の遺伝子のmRNAに対する合成アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、相補的結合によって特定の遺伝子の発現をサイレンシングする働きをします。それぞれのmRNAに結合するLY2181308などのsiRNAは、その特定の遺伝子の翻訳を阻害し、その結果、そのタンパク質が細胞内に存在しなくなります。したがって、siRNAの使用は、潜在的に任意のタンパク質の発現を標的にしてサイレンシングできるため、人間の治療薬として大きな可能性を秘めています。細胞内のsiRNA発現を制御できず、その恒常的発現が毒性の副作用を引き起こす可能性がある場合に問題が発生します。がんの実際の治療に関しては、siRNAをがん細胞に特異的に送達するか、siRNA発現を制御する必要があります。従来のsiRNA療法では、恒常的に活性なプロモーターの制御下でベクターにクローン化されたsiRNA配列が使用されていました。[25]このモデルはがん細胞に非特異的であり、正常細胞も損傷するため、これが問題となる。[25]サバイビンががん細胞で特異的に過剰発現し、正常細胞には存在しないことがわかっているため、サバイビンプロモーターはがん細胞でのみ活性化していると考えられます。したがって、がん細胞と正常細胞のこの違いを利用することで、患者の有害な細胞のみを対象とする適切な治療が可能になります。このアイデアを実証する実験で、Trangらは、ヒトサバイビンプロモーター下で緑色蛍光タンパク質（GFP）のsiRNAを発現するがん特異的ベクターを作成した。MCF7乳がん細胞に、このベクターとGFP発現ベクターを共導入した。彼らの主な発見は、サバイビンプロモーター下でGFPのsiRNAベクターを導入したMCF7細胞では、がん非特異的プロモーター下でsiRNAベクターを導入した細胞よりもGFP発現が大幅に減少したという点であった。[25]さらに、上記と同じ方法でトランスフェクトされた正常な非癌細胞では、GFP発現の有意な減少は見られませんでした。[25]これは、正常細胞では、サービビンプロモーターが活性ではなく、したがって、不活性なサービビンプロモーター下ではsiRNAは発現されないことを意味しています。[25]
サバイビンmRNAを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド
ほとんどの癌ではサービビンが過剰発現していることが知られており、これが癌細胞の環境からのアポトーシス刺激に対する抵抗性に寄与している可能性がある。アンチセンスサービビン療法の使用は、癌細胞におけるサービビン発現を排除することにより、癌細胞をアポトーシスに対して感受性にすることを目的とする。[8]
Olie らは、survivin 遺伝子の mRNA の異なる領域を標的とする、異なる 20 塩基ホスホロチオエートアンチセンスオリゴヌクレオチドを開発した。オリゴヌクレオチドのアンチセンス機能により、survivin mRNA に結合でき、結合する領域によっては、survivin mRNA が機能タンパク質に翻訳されるのを阻害する可能性がある。リアルタイム PCR は、survivin を過剰発現する肺腺癌細胞株 A549 に存在する mRNA レベルを評価するために使用された。survivin mRNA レベルを効果的にダウンレギュレーションし、細胞のアポトーシスを引き起こす最適なアンチセンスオリゴヌクレオチドが特定された。シグナル伝達経路における癌の発症における Survivin の役割は、アポトーシスを誘導する刺激による下流のカスパーゼ 3 および 7 の活性化を阻害する能力である。腫瘍におけるサービビンの過剰発現は、腫瘍のアポトーシスに対する抵抗性を高め、死の刺激が存在する場合でも細胞の不死化に寄与する可能性がある。[25]この実験では、サービビンmRNAのヌクレオチド232-251を標的とするオリゴヌクレオチド4003が、A549腫瘍株におけるサービビンmRNAレベルのダウンレギュレーションに最も効果的であることが判明した。[25] 4003オリゴヌクレオチドは、トランスフェクションによって腫瘍細胞に導入された。その後、4003についてさらなる実験が行われた。追加実験の1つは、サービビンmRNAレベルのダウンレギュレーションに対する4003の用量依存的効果を決定することであった。400 nMの濃度で、存在する初期のサービビンmRNAの最大70%のダウンレギュレーションがもたらされることが判明した。[25] 4003に関する別の実験では、MTTアッセイを使用して、4003によるサービビンmRNAのダウンレギュレーションがA549細胞に及ぼす生物学的または細胞毒性効果を評価しました。4003を導入したA549細胞の数は、4003のミスマッチフォームまたはリポフェクチンコントロールを導入した細胞と比較して、4003の濃度が増加するにつれて大幅に減少しました。[25] 4003によるアポトーシスの誘導を確認する多くの物理的観察が行われました。たとえば、4003処理細胞の溶解液では、カスパーゼ3様プロテアーゼ活性のレベルが上昇し、核が凝縮し、クロマチンが断片化していることが観察されました。
がん免疫療法
サービビンは、主に癌細胞で発現し、正常細胞には存在しない抗原であるため、近年癌免疫療法の注目の的となっている。これは、サービビンが腫瘍の生存に重要な役割を果たすと考えられているためである。長年にわたり、サービビンが強力なT細胞活性化抗原であることを示す多くの証拠が蓄積されており、臨床での有用性を証明するための臨床試験がすでに開始されている。[26]
適応免疫システムの活性化
A. 細胞性T細胞応答
サバイビン特異的CTLの認識と殺傷の最初の証拠は、細胞傷害性T細胞（CTL）が表面にサバイビンペプチドを提示するようにトランスフェクトされたB細胞の溶解を誘導するアッセイで示されました。[26]ナイーブCD8 + T細胞は樹状細胞でプライミングされたため、B細胞の主要組織適合性複合体I（MHC I）分子の表面上に提示されたサバイビンの特定のペプチドを認識することができました。
B. 体液性抗体反応
科学者たちは、がん患者から血液サンプルを採取し、サービビンに特異的な抗体を発見した。[26]これらの抗体は、健康な正常患者の血液サンプルには存在しなかった。[26]したがって、これはサービビンが完全な体液性免疫応答を引き起こすことができることを示している。これは、腫瘍の進行のモニターとして患者の血液中のサービビン特異的抗体のレベルを測定できるため、有用であることが証明されるかもしれない。[26]サービビンなどの腫瘍抗原に対する体液性応答を獲得する際に、CD4 + T細胞が活性化され、B細胞が特定の抗原に対する抗体を産生するように誘導される。
サバイビンペプチドに特異的な抗体の分離は、抗体のエピトープ結合溝の構造と配列を調べることができ、特定の抗体溝に適合する可能性のあるエピトープを推測できるため有用である。[26] したがって、サバイビンに対して生成された体液性抗体が最も効率的かつ一般的に結合するサバイビンタンパク質の特定のペプチド部分を決定することができる。これにより、良好な免疫応答を誘発し、免疫記憶を生成し、腫瘍の発達から保護することが知られているサバイビンタンパク質の特定の部分を含む、より特異的なサバイビンワクチンの製造につながる。
腫瘍および転移組織における過剰発現
Xiangらは、細胞傷害性T細胞（CTL）がサバイビンタンパク質に対して反応して腫瘍とその血管系の両方を同時に攻撃し、腫瘍細胞のアポトーシスを活性化させることで、腫瘍の増殖と転移を阻害する新しいアプローチを発見した。[27]
彼の技術の背後にあるアイデアと一般原理を以下に説明する。マウスは経口ワクチンで免疫付与され、その後、一定数の腫瘍細胞と、腫瘍細胞をまとめるためのマトリゲルで予め形成された細胞外マトリックスを胸部に注入することで、腫瘍への攻撃にさらされた。マウスは殺され、内皮組織は、マトリゲルアッセイを用いた腫瘍血管新生の定量化に役立つ蛍光染料で染色された。対照群と試験群の間には有意差があることが判明し、ワクチンを投与されたマウスは、腫瘍への攻撃前にワクチンを全く投与されなかった対照群マウスよりも、腫瘍への攻撃による血管新生が少なかった。[27]マウスで観察されたことを裏付けるために、実際の免疫反応の発生という考えを検証するために、in vitroアッセイやその他の試験も実施された。[27]例えば、ワクチン接種を受けたマウスの脾臓を分離し、サイトカインの存在と、ワクチン接種時に特異的免疫反応が起こったことを示す特異的に活性化された免疫細胞群を測定した。マウスのワクチン接種後に分離されたサービビンタンパク質に特異的なCTLは、細胞毒性試験に使用され、サービビンを発現するマウスの腫瘍細胞は、特異的CTLとともにインキュベートすると死滅することが示された。[27]
Xiangらは、C57BL/6J マウスで分泌ケモカイン CCL21 とサービビン タンパク質を共コードする弱毒化非毒性サルモネラ チフス菌に運ばれた経口 DNA ワクチンを使用することで、樹状細胞 (DC) と CTL による免疫応答を誘発し、非小細胞肺癌の肺転移を排除して抑制することに成功しました。免疫応答の活性化は、おそらく小腸のパイエル板と呼ばれる二次リンパ器官で起こっており、DC が貪食によってサービビン タンパク質を取り込み、表面受容体上でナイーブ CD8+ T 細胞 (不活性化されていない CTL) に提示して、サービビンのみを標的とする特異的免疫応答を実現します。[27]特定の抗原に特異的な活性化CTLは、腫瘍細胞と血管の表面に存在するMHC I（免疫組織適合性）タンパク質上に発現するサービビンタンパク質の一部を最初に認識し、次に腫瘍細胞のアポトーシスを誘導する顆粒を放出することで、標的細胞を殺します。DNAワクチンには、抗原提示樹状細胞とナイーブCD8 + T細胞の物理的相互作用をより適切に媒介して免疫応答を誘発する可能性を高める方法としてCCL21分泌ケモカインが含まれており、免疫活性化の可能性が高まります。[27]
レスベラトロールによる感作
フルダらは、天然化合物レスベラトロール（ブドウや赤ワインに含まれるポリフェノール）が細胞周期停止を引き起こす作用により、抗がん剤誘導性アポトーシスの増感剤として使用できることを示した。[28]この細胞周期停止は、細胞内のサービビンレベルの劇的な低下を引き起こす。これは、サービビン発現が細胞周期の位相状態と密接に関連していることが文献で知られているためである。したがって、化学療法抵抗性およびアポトーシス誘導療法の一因となるサービビンの減少は、がん細胞がそのようながん治療に対してより影響を受けやすくする。フルダらは、一連の実験を通じてレスベラトロールの利点を実証した。まず、論文の著者らは、レスベラトロールの本質的な細胞毒性効果をテストした。彼らは、レスベラトロールがSHEP神経芽細胞腫細胞でのみ中程度のアポトーシスレベルを誘導することを発見した。[28]その後、研究者らはレスベラトロールをいくつかの既知の抗がん剤と組み合わせて試験した。レスベラトロールも存在する場合、薬剤によって誘発されるアポトーシスのレベルが一貫して増加することを発見した。[28]さらに、研究者らは、薬剤またはレスベラトロールのいずれかを癌細胞に導入する順序を変えて、治療の順序が重要な効果を持つかどうかを調べた。レスベラトロールを抗がん剤治療の前に添加した場合、最も高いレベルのアポトーシス誘発が観察されたことがわかった。[28]次に、研究者らは、細胞周期の段階に関連するアポトーシスに対する感受性の違いを試験した。フローサイトメトリーによる分析により、レスベラトロールで処理するとS期の細胞が蓄積することが明らかになった。また、細胞を特殊な化合物を使用して細胞周期のさまざまな段階で停止させ、その後抗がん剤で処理した。研究者らは、S期で停止した細胞は薬剤の細胞毒性効果に対して著しく敏感であることを発見した。[28]
レスベラトロール媒介感作におけるサービビンの関与を判定するため、著者らは、特定のサービビンタンパク質発現のダウンレギュレーションが、レスベラトロール処理細胞の表現型に同様の効果をもたらすかどうかを試験することにしました。レスベラトロールがどのレベルで作用するかを調べるために、著者らはノーザンブロットを行い、レスベラトロール処理によりサービビンmRNAレベルが減少することを発見しました。 [28]これは、レスベラトロールが転写レベルで阻害作用を持つことを示唆しています。サービビンが癌細胞の細胞毒性薬に対する感作に重要な役割を果たしているかどうかをさらに調べるため、サービビンアンチセンスオリゴヌクレオチドを使用してサービビンmRNAをノックダウンし、翻訳される可能性も排除しました。サービビンのsiRNAは、サービビンをコードするmRNA配列の相補配列です。これらの survivin siRNA が細胞に導入されると、それぞれの相補的な mRNA に結合し、mRNA が翻訳機構と適切に物理的に相互作用できなくなるため、その翻訳が妨げられます。このようにして、survivin siRNA は細胞内の survivin 発現レベルを効果的にダウンレギュレーションします。survivin のアンチセンスオリゴヌクレオチドで処理した細胞は、レスベラトロールで処理した細胞と同様の細胞毒性薬に対する感作を示し、レスベラトロールの作用機序を裏付けています。[28]
前立腺がん
前立腺癌におけるホルモン抵抗性の発現は、抗アポトーシス遺伝子の発現上昇によるものである可能性が観察されており、そのうちの1つがサービビンである。[29]
Zhangらは、もしサービビンが前立腺がん細胞におけるホルモン療法抵抗性発現の重要な一因であるならば、サービビンを標的とし、それを阻害することで、抗アンドロゲン療法に対する前立腺がん細胞の感受性を高めることができるだろうと仮説を立てている。（抗アンドロゲン療法は、アンドロゲンが前立腺がん細胞における腫瘍の不死性を高めることが知られているため、細胞および細胞環境におけるアンドロゲンの存在を排除する薬剤を使用する。）Zhangらは、まず定量的ウェスタン分析を用いて LNCaP（完全なアンドロゲン受容体を発現するアンドロゲン依存性前立腺がん細胞株）のサービビン発現レベルを評価し、これらの細胞でサービビンの高発現を発見した。[29]ジヒドロテストステロン（DHT）に曝露した細胞では、サービビン発現レベルのみ上昇し、他の IAP ファミリーメンバーの発現レベルは上昇しなかった。[29]この結果は、アンドロゲンがサービビンをアップレギュレーションし、腫瘍細胞で観察されるアポトーシスに対する抵抗性に寄与していることを示唆している。[29]次に、細胞にフルタミド（抗アンドロゲン）を添加すると、サービビンレベルが大幅に低下することが観察された。 [29] LNCaP細胞は、サービビン遺伝子の異なるコンストラクト（変異体または野生型）で別々に形質導入され、フルタミド処理にかけられ、アポトーシスレベルが評価された。フルタミド処理されたサービビン変異体形質導入細胞は、フルタミド処理単独の2倍に大幅にアポトーシスを増加させることが示された。[29]一方、野生型サービビンの過剰発現は、フルタミド処理単独と比較して、フルタミド処理によるアポトーシスレベルを著しく低下させることがわかった。[29]したがって、これらの結果は、サービビンがLNCaP癌細胞株の抗アポトーシス特性において役割を果たし、前立腺癌細胞におけるサービビンの阻害がフルタミドの治療効果を高めるという仮説を支持するものである。
インタラクション
Survivin は以下と相互作用することが示されています:
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