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| 乱れた特定のドメイン | |||||||||||
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 PDB : 1fsh 座標に基づくマウス Dvl-1 DEP ドメインの解析構造。 | |||||||||||
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| シンボル | 乱れた | ||||||||||
| パム | PF02377 | ||||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||||
| プロサイト | PDOC50841 | ||||||||||
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Dishevelled ( Dsh ) は、標準および非標準のWnt シグナル伝達経路に関与するタンパク質ファミリーです。Dsh (哺乳類では Dvl) は、frizzled受容体の下流に直接作用する細胞質リン酸化タンパク質です。[1]このタンパク質の名前は、dishevelled 遺伝子の変異により、体毛と羽毛の向きが不適切になることが観察されたハエでの最初の発見に由来しています。 [2]脊椎動物のホモログには、ゼブラフィッシュ、アフリカツメガエル( Xdsh )、マウス ( Dvl1、-2、-3 )、およびヒト ( DVL-1、-2、-3 ) があります。Dsh は、正常および異常な状況で、組織や細胞内の複雑な Wnt シグナルを中継します。[2] [3] Wnt シグナル伝達経路を制御する際に、SPATS1タンパク質と相互作用すると考えられています。 [4]
ディッシュベルドは、細胞分化や細胞極性から社会的行動に至るまで、胎児と成体の両方において重要な役割を果たしている。 [2]
メンバー
乱れたタンパク質をコードするヒト遺伝子は3つある: [5]
関数
DVLはWntカノニカル経路（β-カテニン依存）と非カノニカル経路（β-カテニン非依存）の不可欠な部分です。[2]どちらの場合も、DVLはFrizzled受容体の下流で作用しますが、経路は異なります。[6]
Wnt 標準経路
Wntカノニカル経路はWnt/β-カテニン経路としても知られ、発生、調節、細胞分化、増殖の際に活性化される。[7] Wntカノニカル経路は、適切に機能するために必要な保存された核外輸送配列（NES）と核局在配列（NLS）を介して、細胞質と核の間でDVLを移動させる。 [3] WntがFrizzled受容体に結合すると、DVLが膜にリクルートされ、AxinとGSK3βが結合してLRP5/6（膜貫通型低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質）をリン酸化するための場所が提供され、β-カテニンの恒常的分解が防止される。[6] [7] DVLによるこの分解の防止により、β-カテニンが核内に蓄積し、そこでTCF（T細胞因子）のコアクチベーターとして作用してWnt応答遺伝子を活性化する。[3] [7]逆に、Wntシグナル伝達がなければ、APC、CKI、GSK3β、Axinからなる破壊複合体がβ-カテニンの蓄積を分解し、細胞内のβ-カテニン濃度を低く保ちます。[7]
Wnt非標準経路
平面細胞極性経路
平面細胞極性経路（PCP）は、最も顕著なβ-カテニン非依存経路です。WntシグナルはFrizzled受容体によって受信され、シグナルはDVLに中継され、次にDVLは2つの独立した経路の分岐点として機能し、小さなGTPase RhoとRacの活性化につながります。[3] [7] Rho分岐では、WntシグナルがDVLを誘導してDaam1（Dishevelled関連形態形成活性化因子1）と複合体を形成します。[3]この複合体は次にRhoグアニンヌクレオチド交換因子WGEF（弱類似性GEF）と相互作用し、これがRho GTPaseやRho関連キナーゼ（ROCK）などの下流エフェクターを活性化し、これが細胞内のアクチンと細胞骨格構造を活性化します。Rac分岐では、DVLがRac GTPaseを活性化します。[3] Rac GTPaseを活性化すると、下流のエフェクターであるc-Jun N末端キナーゼ（JNK）が刺激され、細胞骨格と遺伝子発現の再配置が制御されます。[7]具体的には、脊椎動物（アフリカツメガエルなど）の胚葉形成、神経管閉鎖、内耳のステレオシリアスの配向などのプロセスにおいて、細胞の極性と動きを制御します。[7]
Wnt-カルシウム経路
β-カテニンとは独立した別の経路は、がん、炎症、神経変性に関与するWnt-Ca 2+経路です。Wntはフリズルドを介した活性化を引き起こし、Ca 2+放出につながるカスケードを誘発し、細胞運命と細胞移動に関連する遺伝子転写を制御するエフェクター（ CaMKIIなど）を活性化します。 [7]この経路はWnt/β-カテニンカスケードをオフにすることができ、DVL活性化によって阻害されることもあります。[8]
構造
DVL のすべてのバリエーションには、高度に保存された 5 つの主要な領域があります。これらには、アミノ末端 DIX (N 末端) ドメイン、PDZ (中央) ドメイン、カルボキシル末端 DEP (C 末端) ドメイン、および正に帯電したアミノ酸残基を含む 2 つの領域が含まれます。[3] DIX ドメインと PDZ ドメインの間にはプロリンを多く含む領域があり、DIX ドメインと PDZ ドメインの間には、保存されたセリンおよびスレオニン残基を持つ主に塩基性の領域があります。これらの領域は、タンパク質間相互作用を媒介し、DVL が β-カテニンまたは β-カテニン非依存経路のいずれかにシグナルを送るのに役立ちます。[3]さらに、保存された核輸出配列 (NES) と核局在配列 (NLS) があり、DVL を細胞質と核の間で移動させる能力がその機能の重要な部分である可能性があります。[3]
DIXドメイン（ディシェベル-Axで）
DVLのN末端領域の近くに位置し、ヒトDVLタンパク質の場合約82〜85個のアミノ酸からなるDIXは、Axinやコイルドコイルタンパク質DIXドメイン含有I（DIXdc1またはCcd1）などのタンパク質に見られます。DVLのDIXドメインには、高度に保存されたアミノ酸残基を持つ5つのβストランドと1つのαヘリックスがあります。[3] [6]
PDZドメイン
PDZ は、この共通構造ドメインを共有する最初の 3 つの特定されたタンパク質の頭文字 ( P ost シナプス密度タンパク質 (PSD95)、D rosophila ディスク大腫瘍抑制因子 (Dlg1)、Z onula occludens-1 タンパク質 (zo-1)) から名付けられ、DVL の中央領域にあります。PDZ は、通常、各ヒト DVL タンパク質で約 73 個のアミノ酸を含み、5～6 個の β ストランドと 2～3 個の α ヘリックスで構成されています[3] [6]このモチーフは、DVL タンパク質のリガンド結合と立体構造特性に重要な役割を果たしています。この領域は、多くのタンパク質間相互作用を媒介し、複数の生物学的プロセスを制御します。[3]
DEPドメイン（だシェベルドえGL-10-ポレックスリン
DVLのC末端ドメインにあるDEPは、ヒトDVLタンパク質の75アミノ酸から成り、3つのαヘリックス、βヘアピンアーム、および2つの短いβストランドを持っています。[3] [6]このドメインはDVLとDAAM1の相互作用を可能にし、非標準的な経路を活性化します。このドメインはまた、Wntシグナル刺激時にDVLタンパク質を膜に標的化する役割を担っているのがDEPドメインであるという主張を裏付ける結果を持っています。DEPドメインは、機能的なシグナロソームの組み立てや核へのWntシグナル伝達にも不可欠である可能性があります。[3]
NES および NLS 地域
これらの保存領域に加えて、DVLにはNESとNLSがあり、核と細胞質間の移動を介してDVLの細胞局在を制御します。NLSはPDZドメインとDEPドメインの間にあり、NESはDEPとDVLのC末端の間にあります。[3]
翻訳後修飾
DVLの翻訳後修飾には、リン酸化、ユビキチン化、メチル化の3つの主な種類があります。リン酸化は最もよく研究されており、部位特異的なリン酸化がさまざまな生物学的反応を引き起こすように作用するようです。[3]ユビキチン化は、DVLの分解を制御する役割を果たす翻訳後修飾です。
乱れた特定ドメインの配置
参考文献
- ^ Penton A、Wodarz A、Nusse R (2002 年 6 月)。「ショウジョウバエの dishevelled の変異解析により、dishevelled タンパク質の新規ドメインと axin の新規抑制対立遺伝子が定義される」。遺伝学。161 ( 2 ) : 747–62。doi : 10.1093/ genetics /161.2.747。PMC 1462152。PMID 12072470。
- ^ abcd Wallingford JB、 Habas R (2005年10月)。「Dishevelledの発生生物学：細胞運命と細胞極性を制御する謎のタンパク質」。Development。132 ( 20 ) : 4421–36。doi : 10.1242/dev.02068。PMID 16192308。
- ^ abcdefghijklmnop Sharma M、 Castro - Piedras I、Simmons GE、Pruitt K (2018年7月)。「Dishevelled:複雑なWntシグナルの優れた伝導体」。細胞シグナル伝達。47 :52–64。doi : 10.1016 / j.cellsig.2018.03.004。PMC 6317740。PMID 29559363。
- ^ Zhang H、Zhang H、Zhang Y、Ng SS、Ren F、Wang Y、Duan Y、Chen L、Zhai Y、Guo Q、Chang Z (2010 年 11 月)。 「Dishevelled-DEP ドメイン相互作用タンパク質 (DDIP) は、TCF4 分解を促進し、TCF4/β-カテニン複合体を破壊することによって Wnt シグナル伝達を阻害します。」セルラーシグナリング。22 (11): 1753–60。土井：10.1016/j.cellsig.2010.06.016。PMID 20603214。
- ^ Lee YN、Gao Y、Wang HY（2008年2月）。「哺乳類Dishevelleds-1、 -2、-3によるWnt標準経路の差別的媒介」。細胞 シグナル伝達。20 （2）：443–52。doi ：10.1016/ j.cellsig.2007.11.005。PMC 2233603。PMID 18093802。
- ^ abcde Mlodzik M (2016). 「第 5 章 - ディシェベルド タンパク質ファミリー: 20 年以上にわたる分子研究を経てもなお謎のまま」。Wassarman PM (ed.) 著。発生生物学に関するエッセイ、パート B。発生生物学の最新トピック。第 117 巻。pp. 75–91。doi : 10.1016/bs.ctdb.2015.11.027。ISBN 9780128013823. PMC 4939608 . PMID 26969973.
- ^ abcdefgh ゴメス＝オルテ E、サエンス＝ナルシソ B、モレノ S、カベロ J (2013 年 9 月)。 「非標準的な Wnt 経路の多機能」。遺伝学の動向。29 (9): 545–53。土井：10.1016/j.tig.2013.06.003。PMID 23846023。
- ^ Gao C, Chen YG (2010年5月). 「Dishevelled: Wntシグナル伝達の中心」. Cellular Signalling . 22 (5): 717–27. doi :10.1016/j.cellsig.2009.11.021. PMID 20006983.
外部リンク
無料辞書『ウィクショナリー』で「dishevelled」を調べてください。
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)にある乱れたタンパク質