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| エイリアス | HNF1A、HNF-1A、HNF1、IDDM20、LFB1、MODY3、TCF-1、TCF1、HNF1ホメオボックスA、HNF4A、HNF1alpha | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：142410; MGI : 98504;ホモロジーン: 459;ジーンカード：HNF1A; OMA :HNF1A - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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HNF1ホメオボックスA （肝細胞核因子1ホメオボックスA）は、 HNF1Aとしても知られ、染色体12上のヒト遺伝子です。[5] [6] [7]多くの組織や細胞型で普遍的に発現しています。[8]この遺伝子によってコードされるタンパク質は、肝臓で高度に発現している転写因子であり、いくつかの肝臓特異的遺伝子の発現の調節に関与しています。 [ 9 ] HNF1A遺伝子の変異は糖尿病を引き起こすことが知られています。[10] HNF1A遺伝子には、冠動脈疾患のリスク増加に関連するSNPも含まれています。[11]
構造
遺伝子
HNF1A遺伝子は12番染色体の12q24.2バンドに位置し、10個の[12] エクソンを含む[7]。この遺伝子は選択的スプライシングによって8つのアイソフォームを生成する[13]。
タンパク質
このタンパク質はHNF1ホメオボックスファミリーに属します。[13]このタンパク質には3つの機能ドメインがあります：N末端 二量体化ドメイン（残基1〜32）、非定型POUホメオドメインを含む二部DNA結合モチーフ（残基98〜280）、およびC末端 トランス活性化ドメイン（残基281〜631）です。[14] [15]また、二量体化ドメインとDNA結合ドメインを接続する柔軟なリンカー（残基33〜97）もあります。[15] 2つのαヘリックスがターンで分離された4つのヘリックス束を形成する二量体化ドメイン、ヘリックス-ターン-ヘリックス構造を形成するDNA結合モチーフ、およびモチーフに含まれる3つのαヘリックスで構成されるPOUホメオドメインの結晶構造が解明されています。このホメオドメインは、標準的なホメオドメインフォールドと比較して、2番目と3番目のヘリックスの間に挿入された拡張ループのために非典型的であると考えられています。非典型的な挿入は、インターフェイスを安定化させて転写効率を向上させると考えられています。 [14]一方、二量体化ドメインは、HNF-1αのホモ二量体化とヘテロ二量体化を担っています。結果として生じる二量体には、αヘリックス1と1′からなる剛性の「ミニジッパー」が含まれ、非標準的なタイトターンによって、αヘリックス2と2′からなる柔軟なC末端にリンクされています。[15]
関数
HNF-1αは、肝臓、腎臓、膵臓、腸、胃、脾臓、胸腺、精巣、およびヒトの皮膚のケラチノサイトとメラノサイトを含む内胚葉起源の臓器で発現している転写因子である。[16]腸上皮細胞の増殖と細胞系統の分化に影響を及ぼすことが示されており、例えば、HNF1Aは成人のBリンパ球形成における重要な細胞内転写因子である。[17] [18] [19] HNF-1αのグルコース代謝と糖尿病への関与が報告されており、膵β細胞におけるGLUT1およびGLUT2トランスポーターの発現や膵島におけるアンジオテンシン変換酵素2遺伝子の発現への関与も報告されている。[20] [21] HNF-1αは、ジペプチジルペプチダーゼIV（DPP-IV / CD26）を含むII型糖尿病の管理に関与するいくつかのタンパク質の転写を促進する可能性がある。 [22] [23] HNF-1αは、腸や腎臓の胆汁酸トランスポーターの転写調節因子であるなど、他の臓器のさまざまな代謝経路にも関与している。 [24] HNF-1αは、特定のクラスの医薬品を取り込む肝臓有機カチオントランスポーターの促進に関与しているため、その機能喪失は薬物代謝の問題につながる可能性がある。[25]さらに、HNF-1αは、炎症に関与するフィブリノーゲン、C反応性タンパク質、インターロイキン1受容体などの急性期タンパク質の発現を調節する。 [26]さらに、膵臓腫瘍と肝細胞腺腫ではHNF-1αのレベルが正常な隣接組織よりも有意に低いことが観察され、HNF-1αが腫瘍抑制の役割を果たす可能性があることを示唆している。[27] [28]
臨床的意義
HNF1Aの変異は、若年成人発症型3型糖尿病（ 「単一遺伝子性糖尿病」の一種） [6]や肝細胞腺腫を引き起こす可能性がある。HNF-1タンパク質は卵巣明細胞癌に存在する。[29] [30]
ヒトでは、HNF1Aの変異が低用量スルホニル尿素剤に反応する糖尿病を引き起こします。[31] HNF1Aのヘテロ接合性変異による糖尿病患者のスルホニル尿素に対する極端な感受性の特定は、糖尿病患者におけるHNF1Aの関連性と、薬理遺伝学が患者ケアにどのように貢献できるかの明確な例を示しています。[32]たとえば、HNF1Aの変異による若年発症糖尿病の患者（30歳未満で診断されたすべての糖尿病症例の約3％を占める）は、スルホニル尿素治療に非常に敏感で、インスリン治療からうまく移行できます。[10]同様に、HNF1A遺伝子の変異によって引き起こされる糖尿病患者は、スルホニル尿素の低血糖効果に敏感であると説明されています。高血糖の原因は、低血糖薬への反応を変えるようです。したがって、HNF-1α誘発糖尿病は、スルホニル尿素に対する感受性が顕著である。この薬理遺伝学的効果はHNF-1α欠損モデルと一致しており、高血糖の遺伝的根拠は患者管理に影響を及ぼす可能性がある。[10] HNF1A内の一般的な遺伝的変異は、 2型糖尿病の発症リスクと早期発症糖尿病の浸透率の増加とも関連している[33]
臨床マーカー
HNF1A遺伝子を含む27の遺伝子座の組み合わせに基づく多遺伝子リスクスコア研究では、冠動脈疾患の発症および再発のリスクが高い個人と、スタチン療法による臨床的利益の増大を特定した。この研究は、コミュニティコホート研究（マルメ食事とがん研究）と、一次予防コホート（JUPITERとASCOT）および二次予防コホート（CAREとPROVE IT-TIMI 22）の4つの追加のランダム化比較試験に基づいていた。[11]
インタラクション
HNF1A は以下と相互作用することが示されています:
参照
参考文献
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