消化管間質腫瘍

消化管間質腫瘍
胃の消化管間質腫瘍の組織病理学的画像。ヘマトキシリン・エオシン染色。
専門	腫瘍学
鑑別診断	異所性膵臓[1]

消化管間質腫瘍（GIST ）は、消化管で最も一般的な間葉系 腫瘍です。GISTは、平滑筋ペースメーカーであるカハール間質細胞、または類似の細胞に発生します。^[2] GISTは、KIT遺伝子（85%）、^[2] PDGFRA遺伝子（10%）、^[2]またはBRAFキナーゼ（まれ）の変異によって行動が左右される腫瘍と定義されています。^[2] GISTの95%は KIT（CD117）に対して陽性染色を示します。 ^{[2] [3]} ほとんど（66%）は胃に発生し、胃GISTは消化管の他の部分に見られる腫瘍よりも悪性度が低いです。^[3]

GIST は 1983 年に診断用語として導入されました。^{[2] : 1060} 1990 年代後半まで、消化管の多くの非上皮性 腫瘍は「消化管間質腫瘍」と呼ばれていました。組織病理学者は、現在では分子的に異なることがわかっているタイプを具体的に区別することができませんでした。その後、CD34、さらに後に CD117 が、さまざまなタイプを区別できるマーカーとして特定されました。^[要出典]さらに、特定の治療法がない場合、診断分類は予後と治療法に限られた影響しか及ぼしませんでした。

GISTの生物学に対する理解は、 GISTの分子的基礎、特にc-KIT^の 特定によって大きく変化しました。歴史的に、GISTの分子的定義以前およびその後しばらくの間、文献レビューでは、GISTの70～80%が良性であると主張されていました。^{[4] [5] [6] GISTの分子的基礎の特定により、以前はGISTと考えられていた多くの腫瘍が除外され、他の種類の}肉腫や未分化癌と分類されていたはるかに多くの腫瘍が組み込まれるようになりました。^{[2] : 1065} たとえば、以前に胃や小腸の平滑筋肉腫（平滑筋の悪性腫瘍）と診断されていたものの一部は、免疫組織化学染色に基づいてGISTに再分類されることになります。現在、すべてのGIST腫瘍は悪性である可能性があると考えられており、どのGIST腫瘍も明確に「良性」と分類することはできません。^[7]したがって、すべてのGISTはAJCC（第7版）/ UICCの癌ステージングの対象となります。^[8]ただし、GISTごとに、発生部位、サイズ、有糸分裂像の数に応じて、再発または転移の傾向に関するリスク評価が異なります。

マルチオミクス研究では、GISTの新しい分子分類が導入され、潜在的な腫瘍抑制遺伝子であるYLPM1が特定されました^[9]。この研究では、KIT / PDGFRA変異GISTを4つの分子サブタイプに分類しました。CD8 + T細胞が豊富に含まれるC2サブタイプは、免疫療法に対する潜在的な反応性を示しています。 ^[10] CDKN2A異常が頻繁に発生するC3サブタイプは、 KITおよびCDK4 / 6阻害剤の組み合わせから利益を得る可能性があり、強い相乗効果を示しています。^[11]さらに、C1およびC4サブタイプは確立されたリスク分類と一致しており、既存の治療戦略と予後結果をサポートしています^[12]。この新しい分子分類は、個別化治療を導く新しい洞察を提供します。^[13]

定義の変更により、2000年以前の臨床ケア経路は、現代ではほとんど役に立たなくなっています。^[2]

GIST は、嚥下困難、消化管出血、または転移(主に肝臓)を呈する場合があります。腫瘍は外側に成長するため、腸閉塞はまれです。漠然とした腹痛や不快感の履歴があり、診断が下される頃には腫瘍がかなり大きくなっていることがよくあります。

GIST は結合組織の腫瘍、すなわち肉腫であり、ほとんどの消化管腫瘍とは異なり、非上皮性である。約 70% が胃に、20% が小腸に、10% 未満が食道に発生する。小さな腫瘍は一般に悪性ではなく、特に細胞分裂速度が遅い場合はそうである。GIST 腫瘍は一般に肝臓(症例の 28%) および/または大網、小網、または腸間膜(症例の 30%) に転移する。転移がまれに起こる部位としては、肺、皮下組織、リンパ節、または骨などがある。^[14]

GISTは、通常は腸の自律神経系の一部であるカハール間質細胞（ICC）から発生すると考えられています。 ^{[3]これらは}運動を制御するペースメーカー機能を果たします。

GIST のほとんどは散発性です。5% 未満が遺伝性家族性または特発性多腫瘍症候群の一部として発生します。これらには、頻度の高い順に、神経線維腫症レックリングハウゼン (NF-1)、カーニーの三徴(胃 GIST、肺 軟骨腫、副腎外 傍神経節腫)、c-KIT / PDGFRAの生殖細胞系列機能 獲得型 変異、およびカーニー・ストラタキス症候群が含まれます。^[15]カーニー・ストラタキス症候群は、遺伝性 GIST と傍神経節腫の二徴であり、コハク酸脱水素酵素(SDH) サブユニットSDHD、SDHC、およびSDHBを含むミトコンドリア腫瘍抑制遺伝子経路の生殖細胞系列変異によって引き起こされます。^[16]

GIST の約 85% は異常なc-KIT経路に関連しています。c -KIT は、幹細胞因子( scf )と呼ばれる成長因子の膜貫通受容体をコードする遺伝子です。異常なc-KIT経路は、最も一般的には (85%)遺伝子自体の変異によって発生します。c-KIT 関連 GIST のより小さなサブセットは、免疫ブロット法で確認されたKIT酵素経路の構成的活性に関連しています。^{[2] : 1062} c-KIT 産物/CD117 は、ICC および他の多数の細胞、主に骨髄細胞、肥満細胞、メラノサイト、その他いくつかの細胞で発現しています。しかし、腸内でCD117陽性染色を示す塊は、ICC 細胞から発生した GIST である可能性が高いです。

c-KIT分子は、長い細胞外ドメイン、膜貫通セグメント、および細胞内部分から構成されます。突然変異は一般に、チロシンキナーゼとして機能して他の酵素を活性化する細胞内部分 (エクソン 11) をコードするDNAで発生します。突然変異により、c-KIT 機能はscfによる活性化とは独立して機能するようになり、細胞分裂速度が速まり、ゲノムが不安定になる可能性があります。c -KIT突然変異を持つ細胞がGIST に発達するには、おそらく追加の突然変異が「必要」ですが、c-KIT突然変異はおそらくこのプロセスの第一歩です。

GIST では、 c-KIT遺伝子のエクソン11、9、まれに 13 および 17 の変異が発生することが知られています。c -KITのチロシンキナーゼ機能は、以下に説明するように、GIST の薬物療法において重要です。

• c-KITエクソン 17のKIT-D816V点変異は、チロシンキナーゼ阻害剤であるイマチニブメシル酸塩などの標的治療薬に対する耐性の原因となります。
• KIT-p.D419del（エクソン8） — 以前は野生型腫瘍と考えられていた消化管間質腫瘍のサブセットは、KITエクソン8（p.D419del）に体細胞活性化変異を有しています。^[17]

野生型（つまり変異していない）c-KITを持つGIST細胞のほとんどは、関連するチロシンキナーゼである別の遺伝子PDGFR-α（血小板由来増殖因子受容体α ）に変異を持っています。c -KITとPDGFrAの変異は相互に排他的です[4][5] ^{[リンク切れ‍ ]}。

GIST の少数は、c-KIT や PDGFR-α の異常とは関連がないようです。^{[2] : 1062}消化管間質腫瘍 (GIST) の約 10～15% は、KIT および血小板由来成長因子受容体α (PDGFRA) のすべてのホットスポットに野生型配列を持っています (wt-GIST)。これらの腫瘍は現在、KIT 遺伝子のエクソン 9、11、13、17 と PDGFRA 遺伝子のエクソン 12、14、18 に変異がないことで定義されています。^[17]

CT スキャンが頻繁に行われます (放射線科のセクションを参照)。

細胞核中のβ-カテニンに対する免疫組織化学染色が陰性であることは子宮平滑筋腫において一貫して見られる所見であり、このような腫瘍をβ-カテニン陽性紡錘細胞腫瘍と区別するのに役立ちます。^[18]

確定診断は生検によって行われます。生検は内視鏡的、CT または超音波ガイドによる経皮的、あるいは手術時に行われます。生検サンプルは病理医によって顕微鏡下で調べられます。病理医は組織病理学を検査してGIST の特徴を特定します (70～80% が紡錘細胞、20～30% が類上皮様)。小さな腫瘍は通常、腸壁の筋層に限定されます。大きな腫瘍は主に腸壁から外側に向かって成長し、血液供給を上回って内部で壊死 (死滅) し、最終的に腸管腔とつながる空洞を形成します。

GIST が疑われる場合（同様の腫瘍の他の原因とは対照的に）、病理医は免疫組織化学（分子CD117 [ c-KITとしても知られる] を染色する特定の抗体- 以下を参照）を使用することができます。すべての GIST の 95% は CD117 陽性です（他の可能性のあるマーカーには、 CD34、 DOG-1 、デスミン、およびビメンチンがあります）。CD117 陽性を示す他の細胞は肥満細胞です。

CD117 染色が陰性で、腫瘍が GIST である疑いが残る場合は、新しい抗体 DOG-1 (Discovered On GIST-1) を使用できます。また、 KIT と PDGFRA の配列決定を使用して診断を証明することもできます。

放射線画像の目的は、病変の位置を特定し、浸潤の兆候を評価し、転移を検出することです。GISTの特徴は、腫瘍の大きさと発生臓器によって異なります。直径は数ミリメートルから30センチメートルを超える場合があります。偶然発見された腫瘍は小さく、予後が良好である傾向があるのに対し、大きな腫瘍は通常症状を引き起こします。^{[4] [19]大きな腫瘍は}悪性行動を示す傾向がありますが、小さなGISTも臨床的に攻撃的な行動を示すことがあります。^[20]

単純レントゲン写真はGISTの評価にはあまり役立ちません。異常が見られても、腫瘍が隣接臓器に及ぼす影響による間接的な兆候です。腹部X線では、胃GISTは胃の空気影の形を変える放射線不透過性の腫瘤として現れることがあります。腸GISTは腸のループを移動させ、大きな腫瘍は腸を閉塞することがあり、 X線写真では閉塞パターンが示されます。空洞が存在する場合、単純レントゲン写真では腫瘍内に空気が溜まっていることがわかります。^[21] 石灰化はGISTの珍しい特徴ですが、存在する場合は単純レントゲンで確認できます。

腹部症状を訴える患者の評価には、バリウム透視検査とCTが一般的に使用されています。バリウム嚥下画像では、GIST症例の80％で異常が見られます。 ^[20]しかし、一部のGISTは腸管腔の外側に完全に位置するため、バリウム嚥下検査では診断できません。バリウム嚥下検査で異常がみられた場合でも、バリウム嚥下検査だけでは腹腔やその他の腹部臓器を評価することは不可能であるため、MRIまたはCTスキャンを実施する必要があります。CTスキャンでは、患者の87％に異常が見られ、経口造影剤と静脈内造影剤の両方を使用して行う必要があります。^[20] 画像検査の中で、MRIは組織コントラストが最も優れており、消化管内の腫瘤（壁内腫瘤）の特定に役立ちます。病変の血管分布を評価するには、静脈内造影剤が必要です。

GISTの評価に好まれる画像診断法はCTとMRIであり、^{[22] : 20–21}、特定の状況では超音波内視鏡検査も用いられる。CTの利点としては、近傍臓器への浸潤、腹水、転移の証拠を示すことができることが挙げられる。MRIは複数の平面で画像を作成できるため、腸が原発臓器であると特定するのに役立ち（腫瘍が非常に大きい場合は困難）、診断が容易になる。

GIST は腸の筋層（管腔側から見ると粘膜および粘膜下層より深い層）から発生するため、小さな GIST 画像は通常、粘膜下突起または腸壁内の腫瘤を示唆します。バリウム嚥下検査では、これらの GIST は、他の壁内腫瘤と同様に、近くの腸壁と直角または鈍角を形成する滑らかな境界を呈することが最も一般的です。粘膜表面は、潰瘍領域を除いて通常は無傷で、潰瘍領域は一般に GIST の 50% に存在します。潰瘍はバリウムで満たされ、牛の目または標的病変の外観を引き起こします。造影CTでは、小さな GIST は、均一な減衰を伴う滑らかで鮮明な壁内腫瘤として見られます。

腫瘍が成長するにつれて、腸の外に突出したり（外増殖性増殖）腸の内側に突出したり（管腔内増殖）することがありますが、最も一般的には外増殖性に増殖し、腫瘍の大部分が腹腔内に突出します。腫瘍が血液供給を上回ると、内部で壊死し、中心に液体で満たされた空洞が形成され、出血や空洞化が起こり、最終的には潰瘍化して腸管腔内に交通します。その場合、バリウム嚥下造影検査で、これらの領域内に空気、気液混合層、または経口造影剤の蓄積が示されることがあります。^{[20] [24]}粘膜潰瘍が存在する場合もあります。造影CT画像では、大きなGISTは、出血、壊死、または嚢胞を囲む生きた腫瘍細胞の領域のために不均一な腫瘤として現れ、放射線学的には低減衰中心を伴う周辺の増強パターンとして見られます。^[19] MRI検査では、壊死と出血の程度が信号強度パターンに影響します。腫瘍内の出血部位は、出血が起こった時間に応じて信号強度が変わります。腫瘍の固形部分は、通常、T1強調画像では信号強度が低く、 T2強調画像では信号強度が高く、ガドリニウム投与後に増強されます。壊死腫瘍領域内にガスがある場合は、信号強度の空隙が存在します。^{[21] [25] [26]}

悪性腫瘍は、通常、肝臓、大網、腹膜への局所浸潤および転移を特徴とする。しかし、骨、胸膜、肺、後腹膜への転移例もみられる。胃腺癌や胃/小腸リンパ腫とは異なり、悪性リンパ節腫脹（リンパ節の腫れ）はまれ（< 10%）であるため、画像診断では通常、リンパ節腫大がないことが示される。^[19]転移がない場合、悪性腫瘍を示唆するその他の放射線学的特徴には、大きさ（> 5 cm）、造影剤投与後の不均一な増強、および潰瘍形成がある。^{[4] [19] [27]}また、胃腫瘍では、悪性度の低い腫瘍とは対照的に、明らかに悪性の挙動はそれほど一般的ではなく、挙動的に良性と明らかに悪性の比率は3-5:1である。^{[4]たとえ放射線学的に悪性所見が認められたとしても、これらの所見は他の腫瘍を反映している可能性もあるため、確定診断は}免疫化学的に行う必要がある。

局所性で切除可能な成人GISTの場合、解剖学的および生理学的に可能であれば、手術が第一選択の治療法である。^{[22] : 69}手術は潜在的に治癒をもたらす可能性があるが、慎重に選択された状況では、小さな腫瘍に対して注意深い経過観察が考慮されることがある。 ^[28]術後の補助療法が推奨される場合がある。^[29] リンパ節転移はまれであり、通常のリンパ節切除は通常不要である。^{[30]内視鏡と特殊な器具を使用した低侵襲腹部手術である} 腹腔鏡手術は、大きな切開を必要とせずにこれらの腫瘍を除去するのに効果的であることが示されている。 ^[31]腫瘍を1cmのマージンで切除すれば十分であり、より根治的な切除は利点もなく合併症を増やすだけである。^[30] 腫瘍の大きさに対する正確な手術適応の臨床的問題は議論の余地がある。適切な腹腔鏡手術の決定は、腫瘍の大きさ、位置、および成長パターンによって影響を受ける。^[32]

放射線療法は歴史的にGISTには効果がなかった^{[33] : 1122}また、GISTはほとんどの化学療法薬に反応せず、^{[33] : 1122}反応率は5%未満です。^{[2] : 1065}しかし、イマチニブ、スニチニブ、レゴラフェニブ、リプレチニブ、アバプリチニブ など、GISTに臨床的利益がある薬剤がいくつか特定されています。

イマチニブ（グリベック/グリベック）は、もともとbcr-abl阻害に基づいて慢性骨髄性白血病の治療薬として販売されていた経口薬ですが、 c-KITチロシンキナーゼ変異とD842V以外のPDGFRA変異も阻害し、さまざまな状況でGISTの治療に有用です。イマチニブは、特定の術前補助療法の設定で使用されています。^{[34] [22] : 23}術後補助療法の設定では、GIST腫瘍の大部分は手術で治癒し、補助療法は必要ありません。^{[35] [36]例外として、腫瘍の解剖学的位置により手術が技術的に困難または複雑になる場合があります。たとえば、直腸GISTでは、完全切除を達成するために}腹会陰式切除術と永久ストーマを含む根治手術が必要になることがよくあります。このような状況では、術前補助療法としてのイマチニブは腫瘍の大きさと有糸分裂活性を著しく減少させ、より根治性のない括約筋温存手術を可能にする。^[34]

GIST 腫瘍のかなりの割合は、いくつかの検証済みのリスク分類スキームによって推定されるように、再発リスクが高く、補助療法の対象とすることができます。^{[36] [37]}これらの状況でイマチニブを使用するかどうかの決定の根拠となる選択基準には、腫瘍の大きさ、有糸分裂率、位置などの病理学的因子に基づくリスク評価が含まれており、GIST 患者の再発リスクを予測するために使用できます。有糸分裂率が 5/50 HPF 未満の 2 cm 未満の腫瘍は、より大きな腫瘍やより悪性度の大きい腫瘍よりも再発リスクが低いことが示されています。GIST の外科的切除後、イマチニブによる補助療法は、高リスク群における疾患再発リスクを軽減します。^[要出典]特定の高リスク補助療法の状況では、イマチニブは 3 年間推奨されます。^[38]

イマチニブは2002年2月1日に米国FDAにより転移性および切除不能なGISTの治療薬として承認されました。イマチニブ治療後の進行期患者の2年生存率は75～80%に上昇しました。^[39]

イマチニブ耐性が認められる場合は、多剤耐性チロシンキナーゼ阻害剤スニチニブ（商品名スーテント）の使用を考慮することができる。^{[22] : 26および31  [40]}

イマチニブとスニチニブの有効性は遺伝子型によって異なります。^[41] c-KITおよびPDGFRA変異陰性のGIST腫瘍は通常、イマチニブによる治療に耐性があり、^[16]神経線維腫症-1関連野生型GISTも同様です。 ^[36] PDGFRA変異の特定のサブタイプであるD842Vもイマチニブに反応しません。^{[36] [42]}最近、PDGFRA変異GISTでは、アバプリチニブがFDAに承認されました。^[43] 現在、アバプリチニブの実世界データも出ています^[44]

レゴラフェニブ（スティバーガ）は、外科的に切除できず、イマチニブ（グリベック）やスニチニブ（スーテント）に反応しなくなった進行性GISTの治療薬として2013年にFDAの承認を受けた。^[45]

GIST は 100 万人あたり 10～20 人の割合で発生します。新しい検査法は GIST の診断においてはるかに感度が高いため、実際の発生率はこれより高い可能性があります。^[要出典]米国における GIST の推定発生率は、年間約 5000 件です。^{[2] : 1063}これにより、GIST は70 種類以上の癌を構成する 肉腫の中で最も一般的な形態となります。

GISTの大部分は50～70歳で発症します。ほとんどの年齢層で、GISTの発症率は男性と女性で同程度です。^{[33] : 1122}

成人の GIST は 40 歳未満ではまれです。小児の GIST は生物学的に異なると考えられています。^[46]他の年齢の GIST とは異なり、小児の GIST は少女や若い女性に多く見られます。KIT と PDGFRA の両方で発癌性活性化チロシンキナーゼ変異が見られないようです。^[47] 小児の GIST は成人の GIST とは異なる方法で治療されます。小児の GIST の一般的な定義は 18 歳以下で診断される腫瘍ですが、^[46]「小児型」GIST は成人にも見られることがあり、リスク評価、リンパ節切除の役割、治療法の選択に影響します。^[48]

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• セラーノ C、マルティン＝ブロト J、アセンシオ＝パスクアル JM、ロペス＝ゲレーロ JA、ルビオ＝カサデヴァル J、バゲ S、ガルシア＝デル＝ムーロ X、フェルナンデス＝エルナンデス・ハ、エレーロ L、ロペス＝ポウサ A、ポベダ A、マルティネス-マリンV（8月） 2023年）。 「消化管間質腫瘍に関するGEISガイドライン」。高度医療オンコル。15：17588359231192388。土井：10.1177/17588359231192388。PMC  10467260。PMID  37655207。

• GIST がん UK
• GIST ESUN における手術に関する質問 (2006 年 8 月 15 日)
• SPAEN (肉腫患者ユーロネット) - 肉腫、GIST、デスモイド患者支援団体のヨーロッパネットワーク
• GISTサポートインターナショナル
• ライフラフトグループ国際GIST擁護団体
• アメリカ癌協会の GIST 腫瘍患者ガイド。
• Cancer.Net: 消化管間質腫瘍