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| エイリアス | RAF1、Raf-1 癌原遺伝子、セリン/スレオニンキナーゼ、CMD1NN、CRAF、NS5、Raf-1、c-Raf | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 164760; MGI : 97847;ホモロジーン: 48145;ジーンカード：RAF1; OMA :RAF1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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RAFプロトオンコゲンセリン/スレオニンタンパク質キナーゼは、プロトオンコゲンc-RAFまたは単にc-Raf、あるいはRaf-1としても知られ、ヒトではRAF1遺伝子によってコードされる酵素[4]です。[5] [6] c-Rafタンパク質は、膜結合型GTPaseのRasサブファミリーの下流で機能するMAPキナーゼ（MAP3K）としてERK1/2経路の一部です。 [7] c-Rafは、TKL（チロシンキナーゼ様）キナーゼグループからの セリン/スレオニン特異的タンパク質キナーゼのRafキナーゼファミリーのメンバーです。
発見
最初の Raf 遺伝子であるv-Raf は1983 年に発見されました。これは 3611 という番号の付いたマウスレトロウイルスから分離されました。すぐにげっ歯類の線維芽細胞を癌細胞株に変化させる能力があることが実証されたため、この遺伝子はウイルス誘発性急速進行性線維肉腫 (V-RAF) と名付けられました。[5] 1 年後、別の変化遺伝子が鳥類レトロウイルス MH2 で発見され、v-Mil と名付けられました。これは v-Raf と非常に類似していることが判明しました。[8]研究者は、これらの遺伝子がセリン-スレオニンキナーゼ活性を持つ酵素をコードすることを実証することができました。 [9] v-Raf と v-Mil の正常細胞相同遺伝子はすぐにマウスとニワトリのゲノムの両方で発見され (したがって、正常細胞Raf 遺伝子はc-Rafと名付けられました)、これらも成長と細胞分裂の調節に役割を果たしていることが明らかになりました。[10] [11]
c-Raf は、ミトゲン活性化プロテインキナーゼ(MAPK) 経路の主要成分であるERK1/2 シグナル伝達経路です。[12]これは MAP3 キナーゼとして機能し、キナーゼカスケード全体を開始します。その後の実験では、正常な細胞 Raf 遺伝子も MEK1/2 および ERK1/2 の活性を「過剰に」することで変異して癌遺伝子になる可能性があることが示されました。[13]実際、脊椎動物のゲノムには複数の Raf 遺伝子が含まれています。c-Raf の発見から数年後、さらに 2 つの関連キナーゼ、A-Rafと B-Rafが記述されました。後者は近年研究の焦点となっています。これは、ヒトの腫瘍の大部分が B-Raf 遺伝子に癌の「ドライバー」変異を持っているためです。[14]これらの変異は、Raf 酵素の制御不能な高活性を引き起こします。このように、近年、Rafキナーゼの診断と治療への関心は新たなピークに達しました。[15]
構造
ヒトc-Raf遺伝子は染色体3に位置している。mRNAの少なくとも2つのアイソフォーム（代替エクソンの挿入または除去から生じる）が、わずかな違いしか示さないことが報告されている。17のエクソンからなるより短い主要なアイソフォームは、648アミノ酸のタンパク質キナーゼをコードしている。 [16]
他の多くのMAPKKKと同様に、c-Rafはマルチドメインタンパク質であり、その触媒活性の調節を助けるいくつかの追加ドメインを備えています。そのN末端セグメントには、Ras結合ドメイン（RBD）とCキナーゼ相同ドメイン1（C1ドメイン）が隣接して存在します。過去数十年の間に、両方の保存ドメインの構造が解明され、その調節メカニズムが明らかになってきました。
Ras結合ドメインは、ユビキチン様フォールド（他の多くの小さなGタンパク質関連ドメインと同様）を示し、GTP結合Rasタンパク質のみに選択的に結合します。[17] [18] [19]（この相互作用は、記事に添付されているPDBボックスで詳細に確認できます。これは、c-RafのRBDと複合体を形成したRap1を示しています。）
C1ドメイン（Ras結合ドメインのすぐ下流）は、システインが豊富で2つの亜鉛イオンによって安定化された特殊なジンクフィンガーです。これは、タンパク質キナーゼC（PKC）酵素のジアシルグリセロール結合C1ドメインに似ています。[20] [21]しかし、PKCとは異なり、RafファミリーキナーゼのC1ドメインはジアシルグリセロールに結合しません。[22]代わりに、セラミド[22]やホスファチジン酸[23]などの他の脂質と相互作用し、活性化Ras（GTP-Ras）の認識にも役立ちます。[21] [24]
これら 2 つのドメインの近接性と数行の実験データから、これらが単一のユニットとして機能し、直接的な物理的相互作用によってタンパク質キナーゼドメインの活性を負に制御することが示唆されています。[25]歴史的に、この自己阻害ブロックは CR1 領域 (「保存領域 1」)、ヒンジ領域は CR2、キナーゼドメインは CR3 と名付けられました。残念ながら、自己阻害キナーゼの正確な構造は不明のままです。
自己阻害ドメインブロックと触媒キナーゼドメインの間には、すべての Raf タンパク質に特徴的な長いセグメントがあります。このセグメントはセリンアミノ酸に非常に富んでいますが、その正確な配列は関連する Raf 遺伝子間であまり保存されていません。この領域は本質的に構造化されておらず、非常に柔軟であるように見えます。その役割は、堅く折り畳まれた自己阻害ドメインと触媒ドメインの間の自然な「ヒンジ」として機能し、分子内の複雑な動きと大幅な構造再配置を可能にすることです。[26]このヒンジ領域には、 14-3-3 タンパク質の認識を担う小さな保存されたアミノ酸の島が含まれていますが、これは重要なセリン (ヒト c-Raf の Ser259) がリン酸化されている場合にのみ発生します。2 つ目の同様のモチーフは、すべての Raf 酵素の C 末端 (リン酸化可能な Ser 621 を中心とする) にありますが、キナーゼドメインの下流にあります。
c-Raf の C 末端半分は、触媒活性を担う単一のタンパク質ドメインに折り畳まれています。このキナーゼドメインの構造は、c-Raf [27]と B-Raf [28]の両方でよく知られています。これは、他の Raf キナーゼや KSR タンパク質と非常に類似しており、Mixed Lineage Kinase (MLK) ファミリーなどの他の MAP3 キナーゼとは明確に類似しています。これらは一緒になって、タンパク質キナーゼの Tyrosine Kinase Like (TKL) グループを構成します。いくつかの特徴により、その触媒ドメインがタンパク質チロシンキナーゼと統合されていますが、TKL の活性は、標的タンパク質内のセリンおよびスレオニン残基のリン酸化に限定されています。Raf キナーゼの最も重要な基質 (それ自体は別) はMKK1およびMKK2キナーゼであり、その活性は Raf によって実行されるリン酸化イベントに厳密に依存します。
進化的関係
ヒト c-Raf は、関連タンパク質キナーゼのより大きなファミリーのメンバーです。ほとんどの脊椎動物に見られる 2 つのメンバーは、同じファミリーに属しています。B -RafとA-Rafです。保存されていない N 末端と C 末端の長さが異なることを除けば、これらはすべて同じドメイン アーキテクチャ、構造、および制御を共有しています。比較的よく知られている c-Raf と B-Raf と比較すると、A-Raf の正確な機能はほとんどわかっていませんが、ファミリーの他の 2 つのメンバーと似ているとも考えられています。これらの遺伝子はすべて、脊椎動物の進化の黎明期に、単一の祖先 Raf 遺伝子から完全な遺伝子またはゲノムの複製によって生じたと考えられています。他のほとんどの動物は、単一の Raf 遺伝子のみを持っています。これは、ショウジョウバエでは Phl または Draf [29]、C. elegans では Lin-45 と呼ばれます。[30]
多細胞動物にも Raf と密接な関係のあるキナーゼの一種があり、これが Ras キナーゼ抑制因子 (KSR) です。哺乳類などの脊椎動物には、1 つではなく2 つの相同KSR 遺伝子 ( KSR1とKSR2 ) があります。これらの C 末端キナーゼ ドメインは Raf と非常に似ていますが (元々は KSR では CA5、Raf では CR3 と呼ばれていました)、N 末端調節領域が異なります。KSR には柔軟なヒンジ (KSR では CA4) とその前に C1 ドメイン (KSR では CA3) もありますが、KSR には Ras 結合ドメインがまったくありません。代わりに、KSR の N 末端には、元々 CA1 (「保存領域 1」) と CA2 と呼ばれていた独自の調節領域があります。長い間、CA1 ドメインの構造は謎でした。しかし、2012年にKSR1のCA1領域の構造が解明され、それが分岐したSAM（不稔性アルファモチーフ）ドメインで、コイルドコイル（CC-SAM）が補足されていることが判明しました。これはKSRの膜結合を助けると考えられています。[31] KSRはRafと同様に、（リン酸化に依存）双子の14-3-3関連モチーフを持っていますが、ヒンジ領域に新しいMAPK結合モチーフも持っています。典型的な配列Phe-x-Phe-Pro（FxFP）を持つこれらのモチーフは、ERK1/2経路におけるRafキナーゼのフィードバック制御に重要です。現在の知識によると、KSRもRafと同じ経路に関与していますが、補助的な役割しか果たしていません。非常に低い固有のキナーゼ活性のため、近年になってようやく触媒活性が実証されるまで、KSRは不活性であると長い間考えられていました。[32] [33]しかし、それでもMKK1とMKK2のリン酸化への寄与はごくわずかである。KSRの主な役割は、Raf酵素にヘテロ二量体化パートナーを提供し、アロステリックな方法でその活性化を大いに促進することであると思われる。同様の現象は他のMAP3キナーゼでも報告されている。例えば、ASK2は単独では貧弱な酵素であり、その活性はASK1/ASK2ヘテロ二量体化と結びついていると思われる。[34]
Raf 様キナーゼは真菌にはまったく存在しません。しかし、他の後生動物( Capsaspora owczarzakiなど) の最近の配列決定により、単細胞真核生物に純粋な Raf キナーゼが存在することが明らかになりました。したがって、Raf タンパク質は古代の遺産であり、真菌の祖先は二次的に Raf 依存性シグナル伝達を失った可能性があります。哺乳類のERK1/2 経路(酵母の Fus3 および Kss1)と相同性のある真菌のMAP キナーゼ経路は、Raf 酵素ではなく MEKK 関連キナーゼ (酵母の Ste11 など) によって活性化されます。
レトロウイルス (マウス v-Raf など) に見られる Raf キナーゼは、その宿主の対応する脊椎動物遺伝子から二次的に派生したものです。これらの Raf 遺伝子は、N 末端自己阻害ドメイン全体と 14-3-3 結合モチーフを欠いた、大幅に短縮されたタンパク質をコードします。このような大幅な短縮は、Raf キナーゼの制御不能な活動を誘発することが知られています。これはまさに、ウイルスが効率的に増殖するために必要なことです。
活動の規制
前述のように、c-Raf 活性の調節は複雑です。ERK1 /2 経路の「門番」として、c-Raf は多数の阻害メカニズムによって抑制されており、通常は 1 つのステップで活性化することはできません。最も重要な調節メカニズムは、N 末端自己阻害ブロックが c-Raf のキナーゼドメインに直接物理的に結合していることです。これにより、触媒部位が閉塞され、キナーゼ活性が完全に停止します。[25]この「閉じた」状態は、Raf の自己阻害ドメインが、自身のキナーゼドメインと競合するパートナー、最も重要なのは GTP 結合 Ras と結合した場合にのみ解除されます。活性化された小さな G タンパク質は、分子内相互作用を分解することができます。これにより、キナーゼの活性化と基質結合に必要な c-Raf [37]の構造変化 (「開く」) が起こります。
14-3-3 タンパク質も自己阻害に寄与している。14-3-3 タンパク質はすべて構成的二量体を形成することが知られているため、その集合体には 2 つの結合部位がある。[38]したがって、二量体は「分子手錠」として機能し、結合相手を一定の距離と方向に固定する。正確に配置された 2 つの 14-3-3 結合モチーフが単一の 14-3-3 タンパク質二量体 (14-3-3 ゼータなど) によって結合されると、それらは自己阻害を促進し、自己阻害ドメインと触媒ドメインの分離を許さない構造に固定される。[39] c-Raf (および他の Raf と KSR) のこの「ロックダウン」は、モチーフのリン酸化によって制御される。リン酸化されていない14-3-3関連モチーフはパートナーと結合しない。まず他のタンパク質キナーゼによって保存されたセリン（Ser 259とSer 621）がリン酸化される必要がある。このイベントに関与する最も重要なキナーゼはTGF-β活性化キナーゼ1（TAK1）であり、これらのリン酸を除去するための酵素はタンパク質ホスファターゼ1（PP1）とタンパク質ホスファターゼ2A（PP2A）複合体である。[40] [41]
14-3-3 と Raf 酵素の結合は必ずしも阻害的ではないことに注意してください。Raf が開いて二量体化すると、14-3-3 はトランス結合して 2 つのキナーゼを橋渡しし、それらを互いに離しておくのではなく、二量体を強化するために「手錠をかける」こともできます。[42] c-Raf との 14-3-3 の相互作用のさらなるモードも存在しますが、その役割はよくわかっていません。[43]
二量体化は c-Raf 活性調節のもう一つの重要なメカニズムであり、Raf活性化ループのリン酸化に必要である。通常、二量体化には「開いた」キナーゼドメインのみが関与する。容易にホモ二量体を形成する B-Raf とは異なり、c-Raf は B-Raf または KSR1 とのヘテロ二量体化を好む。[要出典]ホモ二量体とヘテロ二量体はすべて同様に動作する。[33] B-Raf ホモ二量体キナーゼドメイン構造は、活性化ループ (既知のすべてのタンパク質キナーゼの触媒活性を制御する) が二量体内で活性のような構造に配置されていることを明確に示している。これは、キナーゼの「背面」側に結合する他の分子のアロステリック効果によるものである。このような二量体は対称的で、部分的に活性な触媒部位が 2 つある。この段階では、Raf キナーゼの活性は低く、不安定である。
完全な活性を達成し、活性状態を安定化するには、c-Raf の活性化ループをリン酸化する必要があります。現在この作用を行うことが知られている唯一のキナーゼは、Raf ファミリーキナーゼ自体です。しかし、PAK1 などの他のキナーゼは、c-Raf のキナーゼドメイン付近の他の残基をリン酸化できます。これらの補助キナーゼの正確な役割は不明です。c-Raf のコンテキストでは、c-Raf と KSR1 の両方が「トランスリン酸化」ステップに必要です。二量体の構造上、このリン酸化はトランスでのみ発生します(つまり、4 員遷移複合体で 1 つの二量体が別の二量体をリン酸化します)。[44] キナーゼドメイン内の保存された Arg および Lys 残基と相互作用することにより、リン酸化活性化ループは構造をシフトして整列し、脱リン酸化されるまでキナーゼドメインを完全に活性な状態に永久に固定します。リン酸化活性化ループは、キナーゼを自己阻害ドメインの存在に対しても鈍感にする。[45] KSR は活性化ループ内にリン酸化可能な残基がないため、この最後のステップを踏むことができない。しかし、c-Raf が完全に活性化されると、それ以上の必要はなく、活性 Raf 酵素は基質と結合できる。[46]ほとんどのタンパク質キナーゼと同様に、c-Raf には複数の基質がある。BAD ( Bcl2 細胞死拮抗薬) は c-Raf によって直接リン酸化される。[47]他にも、いくつかの種類のアデニル酸シクラーゼ、[48] ミオシンホスファターゼ(MYPT)、[49] 心筋トロポニン T (TnTc)、[50]などがリン酸化される。網膜芽細胞腫タンパク質(pRb) とCdc25 ホスファターゼも基質の可能性があると示唆されている。[51]
すべての Raf 酵素の最も重要な標的はMKK1(MEK1)とMKK2(MEK2)である。酵素基質複合体 c-Raf:MKK1 の構造は不明であるが、KSR2:MKK1 複合体をモデルに正確に作成することができる。[33]ここでは実際の触媒作用は起こらないが、Raf が基質に結合する方法と非常によく似ていると考えられている。主な相互作用インターフェースは、両方のキナーゼドメインの C 末端ローブによって提供される。MKK1とMKK2に特有の大きく無秩序なプロリンに富むループも、Raf (および KSR) への配置に重要な役割を果たしている。[52]これらの MKK は、Raf に結合すると、活性化ループの少なくとも 2 つの部位でリン酸化され、これによってMKKも活性化される。キナーゼカスケードの標的は ERK1 と ERK2 であり、これらは MKK1 または MKK2 によって選択的に活性化される。ERK は細胞内に多数の基質を持つ。また、ERK は核に移行して核転写因子を活性化することもできます。活性化された ERK は細胞生理学の多面的効果因子であり、細胞分裂周期、細胞移動、アポトーシスの阻害、および細胞分化に関与する遺伝子発現の制御に重要な役割を果たします。
関連するヒト疾患
c-Rafの遺伝性機能獲得変異は、まれではあるが重篤な症候群に関与している。これらの変異のほとんどは、2つの14-3-3結合モチーフの1つで単一のアミノ酸の変化を伴う。[53] [54] c-Rafの変異はヌーナン症候群の考えられる原因の1つであり、罹患した個人は先天性心疾患、低身長および異形身長、およびその他のいくつかの奇形を示す。c-Rafの同様の変異は、LEOPARD症候群（黒子、心電図異常、眼間開離、肺動脈狭窄、異常性器、成長遅延、難聴）と呼ばれる関連疾患を引き起こすこともあり、欠陥の複雑な関連性を伴う。
がんにおける役割
c-Rafは実験環境や少数のヒト腫瘍において明らかに癌遺伝子に変異する能力があるが[55] [56]、その姉妹キナーゼであるB-Rafこそがヒトの発癌における真の主要な役割を担っている。[57]
B-Raf変異
検査されたヒト腫瘍サンプルの約 20% に変異した B-Raf 遺伝子が見られます。[58]これらの変異の圧倒的多数は、単一のアミノ酸 (Val 600 が Glu に置換されたもの) の交換であり、この異常な遺伝子産物 (BRAF-V600E) は、臨床分子診断のために免疫組織化学によって視覚化できます。[59] [60]この異常は活性化ループのリン酸化を模倣し、通常の活性化でのすべての制御ステップを飛ばすことで、キナーゼドメインを即座に完全に活性化します。[61] B-Raf はホモ二量体化によって、c-Raf はヘテロ二量体化によって自身を活性化することもできるため、この変異は ERK1/2 経路を恒常的に活性化し、制御不能な細胞分裂プロセスを引き起こすという壊滅的な影響を及ぼします。[62]
治療対象として
腫瘍形成におけるRasおよびB-Raf変異の両方の重要性のため、特にV600E変異を示すB-Rafに対する癌と戦うためにいくつかのRaf阻害剤が開発されました。ソラフェニブは、腎細胞癌や黒色腫など、これまでほとんど治療できなかった悪性腫瘍を治療するための薬理学的代替手段を提供する最初の臨床的に有用な薬剤でした。[63]その後、ベムラフェニブ、レゴラフェニブ、ダブラフェニブなど、 いくつかの分子が続きました。
残念ながら、ATP 競合型B-Raf 阻害剤は、K-Ras 依存性癌に望ましくない影響を及ぼす可能性があります。B-Raf に対して選択性が強すぎるからです。変異型 B-Raf が主原因である場合、B-Raf の活性を完全に阻害しますが、B-Raf 自体および c-Raf とのホモ二量体化およびヘテロ二量体化も促進します。これは、Raf 遺伝子に変異がなく、共通の上流活性化因子である K-Ras タンパク質が変異している場合、c-Raf の活性化を阻害するのではなく、実際に促進します。[27]この「逆説的な」c-Raf 活性化により、B-Raf 阻害剤療法を開始する前に、患者の B-Raf 変異を (遺伝子診断によって) スクリーニングする必要があります。[64]
相互作用するタンパク質のリスト
C-Raf は以下と相互作用することが示されています。
- AKT1 , [65]
- ASK1、[66]
- バッグ1 , [67]
- BRAF、[68]
- Bcl-2、[69]
- CDC25A、[70] [71]
- CFLAR、[72]
- フィネン、[73]
- GRB10 , [74] [75]
- HRAS、[76] [77] [78] [79] [80] [81] [82] [83] [84] [85] [ 86] [ 87] [ 88] [89] [90] [91] [92]
- HSP90AA1、[93] [94]
- KRAS、[81] [82]
- MAP2K1、[95]
- MAP3K1 , [96]
- MAPK7 , [97]
- MAPK8IP3、[98] [99]
- PAK1 , [100]
- PEBP1 , [95]
- PHB , [101]
- PRKCZ、[102]
- RAP1A、[17] [86] [103] [104]
- RHEB、[105] [106] [107]
- RRAS2 [81] [108]
- RB1、[101] [109]
- RBL2 , [109]
- SHOC2 , [81]
- スタブ1、[93]
- 出典、[73]
- TSC22D3、[110]
- YWHAB、[80] [102] [111] [112] [113] [114]
- イワエ、[113] [114]
- YWHAG、[102] [115] [116]
- ヤハウェ、[102] [113] [117]
- YWHAQ、[95] [102] [115] [118] および
- YWHAZ . [102] [119] [120] [121] [122]
参照
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外部リンク
- GeneReviews/NCBI/NIH/UW のヌーナン症候群に関するエントリー
- Raf-1、A-Raf、B-Raf のドメイン構造図。
- ショウジョウバエの極穴 - インタラクティブフライ
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)における c-raf+ タンパク質
- UCSC ゲノム ブラウザのヒト RAF1 ゲノムの位置と RAF1 遺伝子の詳細ページ。
- PDBe-KBのUniProt : P04049 (RAF プロトオンコゲン セリン/スレオニン タンパク質キナーゼ)のPDBで入手可能なすべての構造情報の概要。
