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| GP3 について | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| エイリアス | GPR3、ACCA、Gタンパク質共役受容体3 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：600241; MGI : 101908;ホモロジーン：31303;ジーンカード：GPR3; OMA :GPR3 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Gタンパク質共役受容体3は、ヒトではGPR3遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5] [6]この遺伝子によってコードされるタンパク質は、膜貫通受容体のGタンパク質共役受容体ファミリーのメンバーであり、シグナル伝達に関与している。
GPR3 mRNAは、皮質、視床、視床下部、扁桃体、海馬、下垂体、小脳など、さまざまな脳領域のニューロンで広く発現しています。[7] [8] GPR3 mRNAは、眼、肺、腎臓、肝臓、精巣、卵巣などの組織でも発現しています。[9]
アルツハイマー病に罹患した患者の多くは、ニューロン内でGPR3タンパク質の過剰発現を起こしている。[10]
関数
GPR3はリガンドの非存在下でアデニル酸シクラーゼを活性化する。[11] GPR3は最初、アデニル酸シクラーゼの恒常的活性化因子として説明された。この恒常的活性は、遊離、膜結合、または膜由来の遍在性リガンドによる刺激によるものである可能性がある。あるいは、基礎的なGs結合による可能性もあると提唱されている。それ以来、さまざまなグループがGPR3恒常的活性化のこの最初の発見を支持し、 GPR6およびGPR12で同様のGs活性を示してきた。
GPR3は哺乳類の卵母細胞で発現し、減数分裂停止を維持し、卵母細胞と周囲の体細胞組織との間のコミュニケーションリンクであると考えられています。[12]スフィンゴシン1-リン酸（S1P）とスフィンゴシルホスホリルコリン（SPC）がGPR3リガンドであると提案されていますが、 [13] [8]この結果はβ-アレスチンリクルートメントアッセイでは確認されませんでした。[14]
GPR3を欠損したマウスは、褐色脂肪組織におけるUCP-1の発現が低下し、熱産生能力が低下するため、遅発性肥満を発症することが判明した。[15]
褐色脂肪組織の活性化
褐色脂肪組織(BAT) は、本物の白色脂肪とは対照的に、分離呼吸と熱産生 (熱発生) を通じて大量の化学エネルギーを消散させることができます。代謝基質は、ミトコンドリアの無益なサイクルと脱共役タンパク質 1 (UCP1) 依存性呼吸に供給するために消費され、最終的に化学エネルギーを熱に変換します。Gs シグナル伝達は、皮下脂肪貯蔵庫における熱発生能のあるベージュ脂肪細胞の動員を刺激します。
環境の寒さにさらされると、褐色脂肪組織 (BAT) における脂質と炭水化物の熱発生異化が刺激されます。
BAT の活性化は主に Gs 結合ファミリーによるもので、サイクリック AMP (cAMP) の増加を通じてシグナルを伝達します。このクラスの代表例は、交感神経によるリガンド媒介の熱産生制御の標準的な手段である β アドレナリン受容体 (ADRB1、ADRB2、および ADRB3) です。
しかし、Gpr3の場合、寒冷曝露によりこの恒常活性受容体の発現が増加し、生来のシグナル伝達能力を持ち、リガンドなしでcAMPレベルと熱産生出力を調節することができる。[16]
Gpr3 の発現は、熱発生の需要があるまでは、極めて低い基礎レベルに維持されなければなりません。Gpr3 の寒冷誘導を模倣すれば、交感神経緊張がほとんどまたはまったくない状況でも、BAT 活性を高めて維持するのに十分です。
これを証明するために、OS Johansen 氏とその同僚は、in vitro および in vivo での Gpr3 の堅牢かつ持続的な遺伝子操作のための条件付き機能獲得モデル (Gpr3 TTG) を開発しました。
Gpr3 TTG マウスは、単離された一次褐色脂肪細胞および皮下白色脂肪細胞における Gpr3 の過剰発現を促進するマウスと交配されました。Gpr3 の過剰発現により、熱発生遺伝子の発現、脂肪酸の取り込み、および基礎ミトコンドリア呼吸と漏出ミトコンドリア呼吸が大幅に増加しました。
一次脂肪細胞モデルにおける Gpr3 の過剰発現は β アドレナリン受容体の発現を抑制し、GPR3 と他の Gs 結合受容体との間の対抗制御相互作用をさらに裏付けています。
Gpr3のBAT特異的過剰発現（C-3BO）マウスは、同等の食物摂取量を維持しているにもかかわらず、食事誘発性肥満の発症から完全に保護され、C-3BOマウスは全身のエネルギー消費量の増加、より濃い茶色のBAT貯蔵庫、およびより高い熱発生遺伝子発現を維持しました。[16]
生殖器系
哺乳類の卵母細胞では、減数分裂停止と成熟のプロセスは、主に細胞内の cAMP 濃度によって制御されています。細胞内の cAMP レベルが減少すると、縮瞳のプロセスが再開し、これが胚小胞の分解に先行します。[17]卵母細胞で cAMP が慢性的に増加すると、GPR3 の mRNA 発現が減少するという観察結果と一致するため、GPR3 は卵母細胞での cAMP シグナル伝達に関与していると考えられています。これらの受容体の恒常的な活性は、マウス卵母細胞での成熟を防ぐのに十分であり、その活性は卵胞での減数分裂停止を維持するのにも十分であることが示されています。[8]
脳細胞
GPR3 mRNAは、皮質、視床、視床下部、扁桃体、海馬、下垂体、小脳など、さまざまな脳領域のニューロンで広く発現しています。特に、GPR3タンパク質は、アルツハイマー病に罹患した人の死後脳組織切片のニューロンで過剰発現しています。[7]アルツハイマー病のマウスの研究では、GPR3の発現の阻害がニューロン上のアミロイドプラークの過剰増殖に影響を与え、アルツハイマー病の症状を軽減することが示されました。[18]
リガンド
GPR3は、主にオーファンGタンパク質共役受容体として知られています。内因性リガンドを持たないにもかかわらず、受容体の非内因性アゴニストを見つけるための研究が行われています。[19] [13] [20]
アゴニスト
スフィンゴシン1-リン酸
分子スフィンゴシン1-リン酸（S1P）は細胞外血漿中に存在するシグナル伝達脂質であり、その合成はスフィンゴシンキナーゼ（SphK）によって触媒される。[19]この分子はGPR3受容体に高い親和性を持つことが報告されている。提案されているリガンドは卵母細胞中のGsシグナル伝達経路を活性化する。[13]
ジフェニレンヨードニウムクロリド
ジフェニレンヨードニウムクロリド（DPI）はNADPHオキシダーゼの阻害剤であり、強力で不可逆的、時間および温度依存性のiNOS/eNOS阻害剤である。ジフェニレンヨードニウムクロリド（DPI）はTRPA1活性化剤としても機能し、細胞内活性酸素種（ROS）を選択的に阻害する。ジフェニレンヨードニウムクロリド（DPI）は、他のGPCRとの交差反応性が弱いか全くないGPR3の新規アゴニストとして同定された。DPIはさらに、Ca（2+）動員、cAMP蓄積、β-アレスチン2の膜リクルートメント、受容体脱感作など、GPR3を介したいくつかのシグナル伝達経路を活性化することが特徴である。[20]
逆作動薬
カンナビジオール
カンナビジオール（CBD）は、大麻植物に含まれる植物性カンナビノイドです。この化合物は、不安、認知、痛みの改善に関連しています。GPR3は孤児ですが、系統学的にはカンナビノイド受容体に最も近いものです。β-アレスチン2リクルートメントおよびcAMP蓄積アッセイを使用して、カンナビジオールがGPR3の逆作動薬であることが最近判明しました。逆作動薬の影響はまだ不明です。[21]
進化
出典: [22]
- GP6 について
- GP12 について
- S1PR5
- LPAR2
- S1PR1
- S1PR2
- LPAR3
- LPAR1
- CNR1
- S1PR3
- MC3R
- MC4R
- S1PR4
- MC5R
- MC1R
- CNR2
- MC2R
- GP119 ...
参考文献
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- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000049649 – Ensembl、2017 年 5 月
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さらに読む
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