自己誘導器

グラム陰性細菌によって主に産生されるアシル化ホモセリンラクトン（AHL）は、アシル鎖を持つホモセリンラクトン環からなる小型の中性脂質分子の一種です。^{[ 7 ]}グラム陰性細菌の異なる種によって産生されるAHLは、アシル側鎖の長さと組成が異なり、多くの場合、4～18個の炭素原子を含みます。^{[ 8 ]} AHLはAHL合成によって合成されます。AHLは、受動輸送と能動輸送の両方のメカニズムによって細胞内外に拡散します。^{[ 9 ]} AHLの受容体には、「Rタンパク質」と呼ばれる多数の転写調節因子が含まれており、これらはDNA結合転写因子またはセンサーキナーゼとして機能します。^{[ 10 ] [ 11 ]}

クオラムセンシングに関与するグラム陽性細菌は、通常、分泌オリゴペプチドを自己誘導物質として利用する。ペプチド自己誘導物質は通常、より大きな前駆体分子の翻訳後修飾によって生じる。 ^{[ 12 ]}多くのグラム陽性細菌では、ペプチドの分泌には特殊な輸出機構が必要である。例えば、一部のペプチド自己誘導物質は、タンパク質分解処理と細胞外への輸出を連結するATP結合カセットトランスポーターによって分泌される。 ^{[ 13 ]}分泌後、ペプチド自己誘導物質は細胞外環境に蓄積する。閾値レベルのシグナルに達すると、2成分制御系のヒスチジンセンサーキナーゼタンパク質がそれを検出し、シグナルが細胞内に伝達される。^{[ 4 ]} AHLと同様に、シグナルは最終的に遺伝子発現を変化させる。しかし、一部のAHLとは異なり、ほとんどのオリゴペプチドは転写因子として作用しない。

自由生活性の生物発光性海洋細菌であるビブリオ・ハーベイは、アシル化ホモセリンラクトンに加えて別のシグナル分子を使用する。この分子はオートインデューサー-2（またはAI-2）と呼ばれ、フラノシルボレートジエステルである。^{[ 14 ]} AI-2は、グラム陰性菌とグラム陽性菌の多くによっても産生および使用されており、2つの主要なタイプのクオラムセンシング回路間の進化的なつながりであると考えられている。^{[ 4 ]}

生態学的には、V. fischeri はハワイボブテイルイカ( Euprymna scolopes )を含む多くの真核生物宿主と共生関係にあることが知られています。 ^{[ 17 ]}この関係では、イカの宿主が特殊な発光器官で細菌を維持します。宿主は細菌に安全で栄養豊富な環境を提供し、その見返りとして細菌が光を提供します。生物発光は交尾やその他の目的で使用されることがありますが、E. scolopesでは捕食を避けるためのカウンターイルミネーションとして使用されます。 ^{[ 18 ]}

V. fischeriが使用する自己誘導物質分子はN-(3-オキソヘキサノイル)-ホモセリンラクトンです。^{[ 19 ]}この分子は、LuxI シンターゼ酵素によって細胞質で生成され、細胞膜を通して細胞外環境に分泌されます。^{[ 16 ]}ほとんどの自己誘導物質と同様に、N-(3-オキソヘキサノイル)-ホモセリンラクトンの環境濃度は、各細胞内の細胞内濃度と同じです。^{[ 20 ]} N-(3-オキソヘキサノイル)-ホモセリンラクトンは最終的に細胞内に拡散し、閾値濃度 (約 10 μg/ml) に達すると LuxR によって認識されます。^{[ 19 ]} LuxR は自己誘導物質に結合し、luxICDABEオペロンの転写を直接活性化します。^{[ 21 ]}これにより、自己誘導物質の生成と生物発光の両方が指数関数的に増加します。自己誘導物質に結合したLuxRはluxRの発現も阻害し、これは生物発光遺伝子のレベルを厳密に制御するための負のフィードバック補償機構を提供すると考えられている。 ^{[ 16 ]}

P. aeruginosa は、嚢胞性線維症に関連する日和見感染性のヒト病原体です。P . aeruginosa感染症では、クオラムセンシングがバイオフィルム形成と病原性に不可欠です。 ^{[ 22 ]} P. aeruginosa は、LasI/LasR と RhlI、RhlR という 2 対の LuxI/LuxR ホモログを含んでいます。 ^{[ 23 ] [ 24 ]} LasI と RhlI は、それぞれ N-(3-オキソドデカノイル)-ホモセリンラクトンと N-(ブチリル)-ホモセリンラクトンの合成を触媒する合成酵素です。 ^{[ 25 ] [ 26 ]} LasI/LasR 回路と RhlI/RhlR 回路は連携して、多数の病原性遺伝子の発現を制御します。閾値濃度では、LasRはN-(3-オキソドデカノイル)-ホモセリンラクトンと結合する。この結合複合体は、感染プロセスの初期段階に関与する病原性因子の発現を促進する。 ^{[ 23 ]}

LasR は自己誘導物質と結合することで、 P. aeruginosaの RhlI/RhlR システムの発現も活性化します。^{[ 27 ]}これにより RhlR が発現し、自己誘導物質である N-(ブチル)-ホモセリン ラクトンと結合します。次に、自己誘導物質と結合した RhlR は、抗生物質産生に必要な遺伝子を含む、感染の後期段階に関与する第 2 群の遺伝子を活性化します。^{[ 24 ]}おそらく、P. aeruginosaによる抗生物質産生は、他の細菌種による日和見感染を防ぐために使用されています。N-(3-オキソドデカノイル)-ホモセリン ラクトンは、N-(ブチル)-ホモセリン ラクトンとその対応する調節因子である RhlR との結合を阻害します。^{[ 28 ]}この制御機構により、 P. aeruginosaはクオラムセンシング カスケードを適切な順序で順次開始し、適切な感染サイクルが継続できると考えられています。^{[ 4 ]}

• P. aeruginosa は、クオラムセンシングに 2-ヘプチル-3-ヒドロキシ-4-キノロン (PQS) も利用します。^{[ 29 ]}この分子は、ホモセリンラクトンクラスの自己誘導物質に属さないため注目に値します。PQS は、病原性および感染に関与する Las 回路と Rhl 回路の間に追加の制御リンクを提供すると考えられています。
• アグロバクテリウム・ツメファシエンスは、感受性宿主に腫瘍を誘発する植物病原菌である。A . tumefaciensによる感染は、細菌から宿主細胞の核への発癌性プラスミドの伝達を伴うが、クオラムセンシングは細菌間のプラスミドの接合伝達を制御する。 ^{[ 30 ]} 一方、接合には、HSL 自己誘導物質である N-(3-オキソオクタノイル)-ホモセリンラクトンが必要である。 ^{[ 31 ]}
• Erwinia carotovoraは、軟腐病を引き起こす別の植物病原菌です。これらの細菌は、植物細胞壁を分解する酵素であるセルラーゼとペクチナーゼを分泌します。 ^{[ 32 ]} ExpI/ExpR はE. carotovoraの LuxI/LuxR ホモログであり、十分な局所細胞密度が達成された場合にのみこれらの酵素の分泌を制御すると考えられています。E . carotovoraのクオラムセンシングに関与するオートインデューサーは、N-(3-オキソヘキサノイル)-L-ホモセリンラクトンです。 ^{[ 33 ]}

S. pneumoniae は、 1930 年代に遺伝子形質転換のプロセスが初めて記述されたヒト病原性細菌です^{。 [ 34 ]}細菌が周囲から外来 DNA を取り込むためには、コンピテントになる必要があります。S . pneumoniaeでは、コンピテント状態を達成するために多くの複雑なイベントが起こらなければなりませんが、クオラムセンシングが役割を果たしていると考えられています。 ^{[ 35 ]}コンピテント刺激ペプチド(CSP) は、コンピテントとそれに続く遺伝子形質転換に必要な 17 アミノ酸のペプチド自己誘導物質です。 ^{[ 36 ]} CSP は、41 アミノ酸の前駆体ペプチド (ComC) のタンパク質分解切断によって生成され、ABC トランスポーター (ComAB) によって分泌され、閾値濃度に達するとセンサーキナーゼタンパク質 (ComD) によって検出されます。 ^{[ 37 ] [ 38 ] [ 39 ]}検出に続いて ComD の自己リン酸化が起こり、それが ComE をリン酸化します。ComE はcomXの転写を活性化する応答調節因子であり、その産物はコンピテンスの発達に関与する他の多くの遺伝子の転写を活性化するために必要です。 ^{[ 40 ]}

枯草菌は、クオラムセンシングを利用して、コンピテンスと胞子形成という 2 つの異なる生物学的プロセスを制御している土壌生息微生物です。枯草菌が高細胞密度である定常増殖期には、集団内の細胞の約 10% がコンピテンスになるよう誘導されます。このサブポピュレーションは、損傷した (変異した)染色体の修復に使用できる可能性のある DNA を取り込むためにコンピテンスになると考えられています。 ^{[ 41 ]} ComX (コンピテンス因子とも呼ばれる) は、55 アミノ酸のペプチド前駆体から処理される 10 アミノ酸のペプチドです。 ^{[ 42 ]}ほとんどの自己誘導物質と同様に、ComX は分泌され、細胞密度に応じて蓄積されます。閾値の細胞外レベルに達すると、ComX は 2 成分の ComP/ComA センサーキナーゼ/応答調節因子ペアによって検出されます。 ^{[ 43 ]} ComAのリン酸化はcomS遺伝子の発現を活性化し、ComSはComKの分解を阻害し、最終的にComKはコンピテンスに必要な多数の遺伝子の発現を活性化する。 ^{[ 44 ]}

一方、胞子形成は、特定の環境における栄養素の枯渇に対する枯草菌の生理的反応である。また、細胞外シグナルによって制御される。枯草菌の集団が衰退条件を感知すると、非対称細胞分裂を起こすことで反応する。^{[ 45 ]}これにより、最終的に、不利な条件下での分散と生存に適応した胞子が生成される。枯草菌の胞子形成は、前駆体ペプチドPhrCから切断されたペンタペプチドであるCSF（胞子形成因子）によって媒介される。^{[ 46 ]} CSFは細胞外環境に分泌され、ABCトランスポーターOppを介して細胞内に取り込まれ、そこで細胞内で作用する。^{[ 47 ]} CSFの細胞内濃度が低いとコンピテンスに寄与するが、高濃度では胞子形成が誘導される。 CSFはホスファターゼRabBを阻害し、Spo0Aの活性を高め、コンピテンスから胞子形成経路へのコミットメントの切り替えを促進する^{[ 41 ]。}