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ショウジョウバエに見られる Imd シグナル伝達の簡略図。
Imd経路は、昆虫や一部の節足動物に広く保存されているNF-κB免疫シグナル伝達経路であり[1]、強力な抗菌防御反応を制御します。この経路は、重度の免疫不全を引き起こす変異の発見にちなんで名付けられました（この遺伝子は「免疫不全」の頭文字をとって「Imd」と名付けられました）。Imd経路は、1995年にブルーノ・ルメートルとその同僚によってショウジョウバエを用いて初めて発見されました。彼らは後に、ショウジョウバエのToll遺伝子がグラム陽性細菌や真菌に対する防御を制御することも発見しました。 [2] [3] Toll経路とImd経路は一緒になって昆虫免疫シグナル伝達のパラダイムを形成しました。2019年9月2日現在、これら2つの画期的な発見論文は、Google Scholarでの公開以来、合計5000回以上引用されています。[4] [5]
Imd経路はグラム陰性細菌によって生成されるシグナルに反応します。ペプチドグリカン認識タンパク質（PGRP）はDAP型ペプチドグリカンを感知し、Imdシグナル伝達カスケードを活性化します。これによりNF-κB転写因子Relishの転座が起こり、抗菌ペプチドやその他のエフェクターが生成されます。[6]自然または遺伝子操作によってImdシグナル伝達を欠く昆虫は、さまざまな病原体、特に細菌による感染に対して非常に感受性が高くなります。
人間の経路との類似性
Imd経路は哺乳類のTNFRシグナル伝達と多くの類似点を持つが、Imdシグナル伝達の細胞内調節タンパク質の多くはヒトToll様受容体のさまざまなシグナル伝達カスケードと相同性を持つ。[6]
TNFRシグナル伝達との類似性
以下の遺伝子は、ショウジョウバエ（太字）とヒトTNFR1シグナル伝達系の間で類似または相同性がある：[7] [8]
- Imd : ヒトオルソログ = RIP1
- Tak1 : ヒトオルソログ = Tak1
- TAB2 : ヒトオルソログ = TAB2
- ドレッド：ヒトオルソログ = カスパーゼ-8
- FADD : ヒトオルソログ = FADD
- Key/Ikkγ : ヒトオルソログ = NEMO [8]
- Ird5 : ヒトオーソログ = IKK2
- Relish : ヒトオーソログ = p65/p50 および IκB
- Iap2 : ヒトオーソログ = cIAP2
- UEV1a : ヒトオルソログ = UEV1a
- ベンド：ヒトオルソログ = UBC13
でショウジョウバエ
Imd経路シグナル伝達成分の正確なエピスタシスは継続的に精査されていますが、経路の多くの主要成分の機構的順序は十分に確立されています。次のセクションでは、非常によく特徴付けられているショウジョウバエ（Drosophila melanogaster ）で見られるImdシグナル伝達について説明します。 [6] Imdシグナル伝達は、細菌物質（ペプチドグリカンなど）の認識からそのシグナルの伝達までの一連のステップによって活性化され、NF-κB転写因子Relishの活性化につながります。[7]活性化されたRelishはその後、二量体を形成し、核に移動してDNAに結合し、抗菌ペプチドやその他のエフェクターの転写につながります。
ペプチドグリカン認識タンパク質（PGRP）
細菌シグナルの感知は、細胞内ドメインを持つ膜貫通タンパク質であるペプチドグリカン認識タンパク質 LC (PGRP-LC) によって行われます。細菌ペプチドグリカンが結合すると、PGRP-LC が二量体化して Imd タンパク質に結合し活性化するために必要な構造が生成されます。ただし、PGRP-LC の代替アイソフォームは、異なる機能で発現されることもあります。PGRP-LCx はポリマーペプチドグリカンを認識しますが、PGRP-LCa はペプチドグリカンに直接結合せず、PGRP-LCx と一緒に働いてモノマーペプチドグリカン断片 (気管細胞毒素または「TCT」と呼ばれる) に結合します。別の PGRP (PGRP-LE) も細胞内で働き、細胞膜を通過した、または細胞内感染に由来する TCT に結合します。PGRP-LA は上皮細胞で Imd シグナル伝達の活性化を促進しますが、そのメカニズムはまだ不明です。[6] [7]
その他のPGRPは、細菌シグナルに結合したり、宿主シグナル伝達タンパク質を阻害したりすることで、Imdシグナル伝達の活性化を阻害することができる。PGRP-LFは、細胞内ドメインを欠き、ペプチドグリカンに結合しない膜貫通PGRPである。代わりに、PGRP-LFはPGRP-LCと二量体を形成し、PGRP-LCの二量体化を防ぎ、結果としてImdシグナル伝達の活性化を防ぐ。分泌されるPGRPの多くは、ペプチドグリカンを短い非免疫原性断片に消化することでImd経路をダウンレギュレーションするアミダーゼ活性を有する。これらには、PGRP-LB、PGRP-SC1A、PGRP-SC1B、およびPGRP-SC2が含まれる。さらに、PGRP-LBは腸内の主要な調節因子である。[9]
細胞内シグナル伝達成分
主要な細胞内シグナル伝達タンパク質はImdであり、これはデスドメインを含むタンパク質で、FADDおよびDreddと結合して複合体を形成します。DreddはIap2複合体（Iap2、UEV1a、bend、effを含む）によるユビキチン化に続いて活性化され、これによりDreddはImdの30残基のN末端を切断し、これもIap2によってユビキチン化されるようになります。[7]これに続いて、Tak1/TAB2複合体はImdの活性化形態に結合し、続いてリン酸化によってIKKγ/Ird5複合体を活性化します。このIKKγ複合体はリン酸化によってRelishを活性化し、Relishを切断して、N末端とC末端の両方のRelishフラグメントを生成します。N末端のRelishフラグメントは二量体化して核に移行し、これらの二量体はRelishファミリーNF-κB結合部位に結合します。 Relishの結合は抗菌ペプチドなどのエフェクターの転写を促進する。[6] [7]
RelishはImd経路エフェクターの転写に不可欠であるが、TollやJNKなどの他の経路とのさらなる協力関係がある。TAK1/TAB2複合体は、Imd経路だけでなくJNK経路の細胞内シグナル伝達を伝播する鍵となる。その結果、JNKシグナル伝達の変異体はImd経路抗菌ペプチドの発現を大幅に減少させた。[10]
抗菌反応
Imdシグナル伝達は、免疫チャレンジ後に大量に生成される多数のエフェクターペプチドとタンパク質を制御します。[11]これには、ショウジョウバエの主要な抗菌ペプチド遺伝子の多く、特に、ジプテリシン、アタシン、ドロソシン、セクロピン、およびデフェンシンが含まれます。[12] Imd経路は感染後に何百もの遺伝子を制御しますが、抗菌ペプチドは防御におけるImdシグナル伝達の最も重要な役割の1つを担っています。複数の抗菌ペプチド遺伝子を欠損しているハエは、幅広いグラム陰性細菌による感染に屈します。[13] [14]古典的な考え方では、抗菌ペプチドは防御においてジェネラリストカクテルとして機能し、各ペプチドは小さく、やや冗長な貢献をすると考えられていました。[15] [6]しかし、Hansonと同僚は、単一の抗菌ペプチド遺伝子が特定の微生物に対する防御に対して予想外に高い特異性を示すことを発見しました。[13]ハエのDiptericin A遺伝子は、細菌Providencia rettgeriに対する防御に必須である（以前の進化研究でも示唆されている[16]）。2番目の特異性はDiptericin Bによってコードされており、ハエの微生物叢のAcetobacter細菌からハエを防御する。 [17] 3番目の特異性はDrosocin遺伝子によってコードされている。Drosocinを欠くハエは、 Enterobacter cloacae感染に対して非常に感受性が高い。[13] [14] [18] Drosocin遺伝子自体は2つのペプチド（DrosocinとBuletin）をコードしており、その中で特にDrosocinペプチドはE. cloacaeに対する防御を担い、Buletinペプチドは代わりに別の細菌Providencia burhodogranarieaに対する特異的防御を媒介する。[18]これらの研究は、ショウジョウバエのToll経路によって制御される抗菌ペプチドとエフェクターに関する研究と並行して行われ、特定の真菌や細菌に対する防御においても特に重要なことが示されています。[19] [20] [21]
ショウジョウバエの免疫抗菌ペプチドとエフェクターに関する研究は、そのようなペプチドは汎用分子であるという従来の見解を大きく修正しました。現代の解釈では、特定の分子が防御の冗長層を提供する可能性があるが、単一のペプチドも関連する微生物に対して個別に決定的な重要性を持つ可能性があるとされています。[22] [23] [24] [25]
昆虫の保全
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Imd経路は、ムカデと昆虫の最後の共通祖先で進化したようです。[1]しかし、昆虫の特定の系統は、それ以来Imdシグナル伝達のコアコンポーネントを失っています。最初に発見され、最も有名な例は、エンドウヒゲナガアブラムシのAcyrthosiphon pisumです。植物を食べるアブラムシは、抗菌ペプチドの異常な発現によって破壊される栄養共生菌と、Imdシグナル伝達の喪失によって引き起こされる免疫不全の一部を補う防御共生菌の両方を含む多くの細菌内共生菌を持っているため、Imdシグナル伝達を失ったと考えられています。[26] また、Imdシグナル伝達の下流コンポーネントである抗菌ペプチドは、適応度に有害である可能性があり、植物のみを食べる生態の昆虫によって失われる可能性も示唆されています。[27]
ImdとTollシグナル伝達経路間のクロストーク
ショウジョウバエのTollシグナル経路とImdシグナル経路は説明上、独立して描かれることが多いが、Imdシグナル経路の根底にある複雑さには、Imdシグナル経路がTollやJNKなどの他のシグナル経路と相互作用する可能性のある多くのメカニズムが関わっている。[6] TollとImdがほぼ独立しているというパラダイムは免疫シグナル伝達の研究に有用な文脈を提供するが、他の昆虫にも当てはまるこのパラダイムの普遍性は疑問視されてきた。Plautia stali カメムシでは、Toll遺伝子またはImd遺伝子のいずれかを抑制すると、両方の経路からの古典的なTollおよびImdエフェクターの活動が同時に減少する。[28]
Imdシグナル伝達を欠く昆虫と節足動物
- エンドウアブラムシAcyrthosiphon pisum [26]
- トコジラミCimex lectularius [29]
- ナミハダニ[30 ]
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