細胞損傷

生物の実質細胞、すなわち機能細胞の再生。体は損傷した細胞を置き換えるために新たな細胞を作り出し、臓器や組織を無傷で完全に機能する状態に保つことができる。

細胞が再生できない場合、体は組織や臓器の機能を維持するために間質結合組織でそれを置き換えます。間質細胞は、あらゆる臓器の実質細胞を支える細胞です。線維芽細胞、免疫細胞、周皮細胞、炎症細胞は、最も一般的な間質細胞の種類です。^{[ 16 ]}

DNA損傷（または一部のウイルスゲノムの場合はRNA損傷）は、生命にとって根本的な問題であるように思われる。Haynes ^{[ 18 ]}が指摘しているように、 DNAのサブユニットは特別な量子力学的安定性を備えておらず、そのためDNAは、温かい水溶液中でそのような分子に起こりうるあらゆる「化学的恐怖」に対して脆弱である。これらの化学的恐怖は、DNA塩基のさまざまなタイプの修飾、一本鎖および二本鎖切断、および鎖間架橋を含むDNA損傷である（DNA損傷（自然発生）を参照）。DNA損傷は、どちらもDNAのエラーであるが、突然変異とは異なる。DNA損傷は異常な化学的および構造的変化であるのに対し、突然変異は通常、新しい配置の通常の4つの塩基に関係する。突然変異は複製できるため、DNAが複製されるときに遺伝する。対照的に、DNA損傷は、それ自体は複製できない変化した構造である。

DNA損傷は、いくつかの異なる修復プロセスによって除去できます（DNA修復の図を参照）。しかし、修復されずに残ったDNA損傷は、有害な結果をもたらす可能性があります。DNA損傷は、複製や遺伝子転写を阻害する可能性があります。これらの阻害は、細胞死につながる可能性があります。多細胞生物では、DNA損傷に対する細胞死は、プログラムされたプロセスであるアポトーシスによって起こる可能性があります。^{[ 19 ]}あるいは、DNAポリメラーゼが損傷部位を含む鋳型鎖を複製する際に、損傷を不正確に回避し、結果として誤った塩基を導入して突然変異を引き起こす可能性があります。実験的には、DNAミスマッチ修復^{[ 20 ] [ 21 ]}または相同組換え修復（HRR）^{[ 22 ]に欠陥のある細胞では、突然変異率が大幅に増加します。}

原核生物と真核生物の両方において、DNAゲノムは細胞内環境で自然に生成される反応性化学物質や外部からの因子による攻撃を受けやすい。原核生物と真核生物の両方におけるDNA損傷の重要な内部源は、通常の好気性代謝の副産物として生成される活性酸素種（ROS）である。真核生物では、酸化反応がDNA損傷の主な原因である（DNA損傷（自然発生）およびSedelnikovaら^{[ 23 ]}を参照）。ヒトでは、1細胞あたり1日約10,000個の酸化DNA損傷が発生する^{[ 24 ]} 。ヒトよりも代謝率が高いラットでは、1細胞あたり1日約100,000個の酸化DNA損傷が発生する。好気的に増殖する細菌では、ROS が DNA 損傷の主な原因であると考えられており、自発的に発生する塩基置換変異の 89% は、ROS によって誘発される一本鎖損傷の導入と、それに続くこれらの損傷を越えたエラーを起こしやすい複製によって引き起こされるという観察結果がそれを裏付けています。^{[ 25 ]}酸化 DNA 損傷は通常、損傷部位の DNA 鎖の 1 つだけに関与しますが、約 1〜2% の損傷は両方の鎖に関与します。^{[ 26 ]}二本鎖損傷には、二本鎖切断 (DSB) と鎖間架橋が含まれます。ヒトの場合、各細胞世代で発生する細胞あたりの内因性 DNA DSB の平均数は約 50 と推定されています。^{[ 27 ]}このレベルの DSB 形成は、活発な代謝によって生成される ROS によって大部分が引き起こされる自然なレベルの損傷を反映していると考えられます。

さまざまな種類のDNA損傷の修復には、5つの主要な経路が用いられます。これらの5つの経路は、ヌクレオチド除去修復、塩基除去修復、ミスマッチ修復、非相同末端結合、および相同組換え修復（HRR）です（DNA修復の図表および参考文献を参照）。^{[ 19 ]} HRRのみが、DSBなどの二本鎖損傷を正確に修復できます。HRR経路では、二本鎖損傷によって最初の染色体で失われた情報を回復するために、2番目の相同染色体が利用可能である必要があります。

DNA損傷は哺乳類の老化において重要な役割を果たしていると考えられており、適切なレベルのDNA修復は長寿を促進する（老化のDNA損傷理論および参考文献^{[ 28 ]}を参照）。さらに、DNA損傷の発生率の増加および/またはDNA修復の低下は、癌のリスク増加を引き起こす（癌、発癌および新生物を参照）および参考文献^{[ 28 ]}を参照）。さらに、HRRが二本鎖DNA損傷を正確かつ効率的に修復する能力は、有性生殖の進化において重要な役割を果たしたと考えられる（有性生殖の進化および参考文献^{[ 29 ]}を参照）。現存する真核生物では、減数分裂中のHRRが生殖能力の維持という大きな利点をもたらす。^{[ 29 ]}