機構 Notchタンパク質は 細胞膜 を貫通しており、その一部は細胞内、一部は細胞外にある。細胞外ドメインに結合するリガンド タンパク質は、タンパク質分解による切断と細胞内ドメインの放出を誘導し、放出された細胞内ドメインは細胞核に入り、 遺伝子発現 を修飾する。[ 15 ]
切断モデルは、 ショウジョウバエの Notch とC. elegans lin-12 の研究に基づいて 1993 年に初めて提案されました。[ 16 ] [ 17 ] これは、ヒトNotch 遺伝子に影響を与える最初の癌原性変異によって示唆されたものです。[ 18 ] ショウジョウバエでの in vivo 解析 [ 19 ] [ 20 ] [ 1 ] [ 21 ] [ 22 ]
この受容体は通常、細胞間の直接接触によって活性化され、直接接触している細胞の膜貫通タンパク質がリガンドを形成してノッチ受容体に結合します。ノッチ結合により、細胞群は、ある細胞が特定の形質を発現すると、細胞間ノッチシグナルによって隣接する細胞でその形質がオフになるように組織化されます。このようにして、細胞群は互いに影響し合って大きな構造を形成します。したがって、側方抑制機構はノッチシグナル伝達の鍵となります。lin -12 とノッチは 二者択一的な細胞運命決定を媒介し、側方抑制には初期の違いを増幅するフィードバック機構が関与しています。[ 21 ]
Notchカスケードは 、 NotchとNotchリガンド 、およびNotchシグナルを細胞核に伝達する細胞内タンパク質から構成される。Notch/Lin-12/Glp-1受容体ファミリー[ 23 ] は、ショウジョウバエ とC. elegans の発生中の細胞運命の決定に関与していることがわかっている。[ 24 ]
Notchの細胞内ドメインはCBF1 およびMastermind と複合体を形成し、標的遺伝子の転写を活性化する。複合体の構造は決定されている。[ 25 ] [ 26 ]
パスウェイ ノッチ受容体の成熟には、ゴルジ体での細胞内輸送中に将来の細胞外側での切断が伴います。[ 27 ]
Notchとそのリガンドのほとんどは膜貫通タンパク質であるため、シグナル伝達が起こるには、リガンドを発現する細胞が通常、Notchを発現する細胞に隣接している必要があります。Notchリガンドもまた、1回膜貫通タンパク質であり、DSL（Delta/Serrate/LAG-2）ファミリーのタンパク質のメンバーです。ショウジョウバエ（Drosophila melanogaster ）には、 Delta とSerrate という2つのリガンドがあります。哺乳類では、対応する名前はDelta-like とJagged です。哺乳類には、複数のDelta-likeおよびJaggedリガンドがあり、F3/contactinなどの他のさまざまなリガンドも存在する可能性があります。[ 28 ]
線虫C. elegans glp-1 とlin-12 という2つの遺伝子が相同タンパク質をコードしている。少なくとも1つの報告では、一部の細胞は、最大で4～5細胞径離れた細胞間でシグナル伝達を可能にする突起を伸ばすことができると示唆されている。
ノッチ細胞外ドメインは、主にEGF 様リピートと呼ばれる小さなシスチンに富むモチーフから構成されている。[ 29 ]
例えば、Notch 1 にはこのような繰り返しが 36 個あります。各 EGF 様繰り返しは約 40 個のアミノ酸から構成され、その構造は主に 3 つの保存されたジスルフィド結合を形成する 6 つの保存されたシステイン残基によって定義されます。各 EGF 様繰り返しは、特定の部位でO 結合型グリカン[ 30 ] 1 番目と 2 番目の保存されたシステインの間にO グルコースO フコースO グルコシルトランスフェラーゼ( GDP フコースタンパク質O フコシルトランスフェラーゼ 1 ( POFUT1 ) によって付加されます。POFUT1によるO フコースOフコースを付加する酵素がないと、すべてのノッチタンパク質 は 正常に機能しません。ノッチの糖鎖修飾が機能に及ぼす影響のメカニズムは、今のところ完全には解明されていない。
ノッチ上のO-グルコースは、キシロシル トランスフェラーゼによる2つの キシロース 糖の付加によりさらに三糖に伸長され、O- フコースは、 Fringe と呼ばれるN-アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼによるN- アセチルグルコサミン （GlcNAc）糖の順序付けられた付加、ガラクトシルトランスフェラーゼ によるガラクトース の付加、およびシアリルトランスフェラーゼ によるシアル酸 の付加により四糖に伸長される。[ 31 ]
さらに複雑なことに、哺乳類には、lunatic fringe、manic fringe、radical fringe と呼ばれる 3 つの Fringe GlcNAc トランスフェラーゼが存在します。これらの酵素は、notch シグナル伝達に対する「fringe 効果」と呼ばれる現象に関与しています。[ 32 ] Fringe がO- フコース[ 33 ]
ノッチ細胞外ドメインがリガンドと相互作用すると、ADAM10と呼ばれるADAMファミリーメタロプロテアーゼが 膜のすぐ外側でノッチタンパク質を切断します。[ 34 ] エンドサイトーシスされ ます。エンドサイトーシス後、リガンドを発現する細胞でシグナル伝達効果が生じる可能性があります。ノッチシグナル伝達のこの部分は、活発な研究の対象となっています。この最初の切断の後、 γ-セクレターゼ と呼ばれる酵素（アルツハイマー病 に関与している）が、ノッチを発現する細胞の細胞膜 の内側リーフレットのすぐ内側で、ノッチタンパク質の残りの部分を切断します。これにより、ノッチタンパク質の細胞内ドメイン（NICD）が放出され、核に移動して、 転写因子 CSLを 活性化することで遺伝子発現を調節することができます。当初、これらのCSLタンパク質はNotch標的転写を抑制すると考えられていた。しかし、その後の研究により、細胞内ドメインが複合体に結合すると、転写抑制因子から転写活性化因子に切り替わることが示された。[ 35 ] [ 36 ]
リガンド相互作用 Notch1-DLL4複合体の結晶構造。相互作用は2つの細胞間で起こると予測される。（PDB ID: 4XLW） Notchシグナル伝達は、細胞表面のNotch受容体が対向細胞上にトランスで提示されたリガンドと結合したときに開始されます 。Notch 細胞外ドメインは広範囲にわたりますが、EGFドメイン11と12がDeltaとの相互作用の重要な決定因子であることが実証されています。[ 37 ] [ 38 ] [ 39 ] [ 40 ] [ 40 ]
合成Notchシグナル伝達 細胞外受容体ドメインと細胞内転写ドメインを任意の他のドメインに置き換えることで、合成Notch受容体を設計することが可能です。これにより、研究者は検出されるリガンドと、それに応じて発現が亢進される遺伝子を選択できます。この技術を使用すると、細胞はユーザーが指定したシグナルとの接触に応じて報告または動作を変化させることができ、細胞間シグナル伝達に関する基礎研究と応用研究の両方で新たな道が開かれます。[ 41 ] [ 42 ] [ 43 ]
関数 Notchシグナル伝達経路は細胞間コミュニケーションに重要であり、胚発生期および成体期における複数の細胞分化プロセスを制御する遺伝子調節機構に関与している。Notchシグナル伝達は、以下のプロセスにも関与している。
また、 Rex1は 間葉系幹細胞 におけるnotchの発現を阻害し、分化を阻害することも分かっている。 [ 58 ]
胚発生における役割 Notchシグナル伝達経路は細胞間コミュニケーションにおいて重要な役割を果たし、さらに胚発生を制御する。
胚の極性 Notchシグナル伝達は極性の制御に必要である。例えば、変異実験では、Notchシグナル伝達の喪失が体節 の異常な前後極性を引き起こすことが示されている。[ 59 ] [ 60 ]
線虫 モデル生物C. elegans [ 12 ] glp-1 とlin-12 があります。[ 61 ] [ 62 ]
体節形成における役割
Notchシグナル伝達は体節形成 の中心である。1995年に、Notch1がマウスの体節分節の調整に重要であることが示された。[ 63 ] [ 64 ] [ 65 ] [ 66 ] [ 63 ]
体節形成 中、傍軸中胚葉 細胞の分子振動子が体節形成の正確な速度を決定します。体節間 の位置と境界を空間的に決定するために、時計と波面モデルが提案されています。このプロセスは、体節が正しいサイズと間隔を持つ必要があり、脊椎肋骨 異形成症 につながる可能性のある軸骨格内の奇形を回避するために、厳密に制御されています。Notchシグナル伝達経路のいくつかの主要コンポーネントは、このプロセスの重要なステップの調整に役立ちます。マウスでは、Notch1、Dll1またはDll3、Lfng、またはHes7の変異により、異常な体節形成が引き起こされます。同様に、ヒトでは、DLL3、LFNG、またはHES7の変異が脊椎肋骨異形成症の発症につながることがわかっています。[ 67 ]
表皮分化における役割 Notchシグナル伝達は、皮膚発生初期の表皮第一層に存在する繊毛を持つ分化細胞内で起こることが知られている。[ 68 ] さらに、プレセニリン-2 はARF4と協調してこの発生中のNotchシグナル伝達を調節することが分かっている。 [ 69 ]
中枢神経系の発達と機能における役割 神経幹細胞におけるNotch-Deltaの側方抑制により、神経前駆細胞およびグリア前駆細胞が生成される。 中枢神経系 （CNS）の発達におけるNotchシグナル伝達に関する初期の研究は、主にショウジョウバエを 用いた変異誘発 実験によって行われた。例えば、ショウジョウバエ の胚致死表現型がNotch機能不全と関連しているという発見[ 70 ] は、Notch変異がショウジョウバエ初期胚における神経細胞と 表皮 細胞の分離不全につながる可能性があることを示唆した。過去10年間、変異およびノックアウト技術の進歩により、哺乳類モデル、特にげっ歯類におけるNotchシグナル伝達経路の研究が可能になった。
Notchシグナル伝達経路は、主に神経前駆細胞 （NPC）の維持と自己複製に重要であることがわかっています。近年、Notch経路の他の機能も発見されており、グリア細胞の 分化[ 71 ] [ 72 ] 、神経突起の 発達[ 73 ] 、学習と記憶 [ 74 ]
神経細胞の分化 Notch 経路は、発達中の脳で NPC を維持するために不可欠です。この経路の活性化は、NPC を増殖状態に維持するのに十分ですが、経路の重要な構成要素の機能喪失変異は、神経細胞の早期分化と NPC の枯渇を引き起こします。[ 45 ] Numb タンパク質などの Notch シグナルの調節因子は、Notch 効果に拮抗することができ、その結果、細胞周期が停止し、NPC が分化します。[ 75 ] [ 76 ] 線維芽細胞増殖因子経路は Notch シグナル伝達を促進し、 大脳皮質 の幹細胞を 増殖状態に維持し、皮質表面積の成長と潜在的には脳回形成を制御するメカニズム となります。[ 77 ] [ 78 ]
アミノ酸位置727のセリン残基におけるSTAT3のリン酸化とそれに続くHes3発現の増加（STAT3-Ser/Hes3シグナル伝達軸 ）を伴うNotchシグナル伝達経路の非標準的な分岐が、培養および成体齧歯類脳におけるNPCの数を調節することが示されている。[ 79 ]
成体齧歯類および細胞培養において、Notch3は神経分化を促進し、Notch1/2とは逆の役割を果たします。[ 80 ]
神経突起の発達 in vitro研究では、Notchが 神経突起の 発達に影響を与えることが示されている。[ 73 ] in vivoでは 、Notchシグナル伝達調節因子であるNumbの欠失は、発達中の小脳における神経細胞の成熟を阻害するが、[ 81 ] [ 82 ]
グリア形成 グリア細胞形成 において、Notchは多くのグリア細胞 サブタイプの分化を直接促進する指導的な役割を担っているようです。[ 71 ] [ 72 ] ミュラーグリア 細胞の生成を促進しますが、Notchシグナル伝達の低下は神経節細胞の産生を誘導し、ミュラーグリア細胞の数を減少させます。[ 45 ]
成人の脳機能 発達における役割とは別に、Notchシグナル伝達は脳の虚血性脳卒中における神経細胞のアポトーシス、神経突起の退縮、神経変性にも関与していることが証拠によって示されている[ 83 ]。 [ 84 ] [ 74 ] 。Notch膜内切断を媒介するプレセニリン 1と2を用いた実験でも同様の結果が得られている。具体的には、興奮性ニューロンで生後3週目にプレセニリンを条件的に欠失させると、学習と記憶の欠陥、神経機能障害、および徐々に進行する神経変性が引き起こされる。[ 85 ] アルツハイマー病 およびMCI 患者を対象としたヒト臨床試験を受けたいくつかのγセクレターゼ 阻害剤は、対照群と比較して認知機能の統計的に有意な悪化をもたらしたが、これはNotchシグナル伝達への偶発的な影響によるものと考えられている。[ 86 ]
心血管系の発達における役割 Notchシグナル伝達経路は、発生と疾患の両方において心血管形成と形態形成の重要な構成要素である。これは、 血管新生の芽出し の際に内皮先端細胞 と茎細胞 の選択に必要である。[ 87 ]
心臓の発達 Notchシグナル経路は、少なくとも3つの心臓発生プロセス、すなわち房室管 発生、心筋発生 、および心臓流出路（OFT）発生において重要な役割を果たしている。[ 88 ]
心室流出路の発達 大動脈弓および大動脈弓動脈の発達中、Notch受容体、リガンド、および標的遺伝子は独特の発現パターンを示します。[ 103 ] 平滑筋 細胞マーカーの発現誘導が起こらなかったことから、Notchは流出路の発達中に心臓神経堤細胞から血管細胞への分化に関与していることが示唆されます。
内分泌系の発達における役割 発生過程において、確定内胚葉 と確定外胚葉は 、内分泌細胞を含む複数の消化管上皮細胞系統へと分化する。多くの研究で、Notchシグナル伝達が内分泌系の発達において重要な役割を果たしていることが示されている。
膵臓の発達 膵臓の形成は発生初期に始まり、内胚葉から始まる。発生中の膵臓ではNotchシグナル伝達経路の要素の発現が認められており、Notchシグナル伝達が膵臓の発達において重要であることが示唆されている。[ 112 ] [ 113 ] [ 114 ] [ 115 ] [ 116 ] [ 117 ]
腸の発達 腸管発生の調節におけるNotchシグナル伝達の役割は、いくつかの報告で示されている。Notchシグナル伝達経路の要素の変異は、ゼブラフィッシュ発生中の最も初期の腸管細胞運命決定に影響を与える。[ 118 ] [ 118 ]
骨の発達 初期のin vitro研究では、Notchシグナル伝達経路が 破骨細胞形成 と骨芽細胞形成 においてダウンレギュレーターとして機能することがわかっています。[ 119 ] 軟骨細胞 で発現します。[ 120 ] [ 53 ]
細胞周期制御における役割 Notchシグナル伝達は細胞の運命決定と分化に不可欠であり、細胞周期の進行を制御することによってこれらのプロセスを部分的に調節している。具体的には、Notchは様々な系においてG1/S期移行期における細胞周期の進行を促進することが示されている。
光受容体の発達 ショウジョウバエの 眼の発達では、光受容体は2つの分化の波を受け、8つの光受容体のうち5つが最初の波で分化し（R8、R2、R5、R3、R4）、残りの3つが2番目の波で分化する（R1、R6、R7）。[ 121 ] Notchはショウジョウバエの 眼の発達における2番目の有糸分裂の波を促進することが示されている。[ 122 ] 具体的には、細胞増殖に重要な遺伝子、特にG1/S期移行に関与する遺伝子の発現を調節するE2F 転写因子ファミリーのメンバーであるdE2Fの活性化（ショウジョウバエ E2F）を促進することによって、G1/S期移行を媒介する。[ 122 ] [ 123 ] Rbの ショウジョウバエ 相同体）を阻害することによってこれを行う。[ 122 ] さらに、NotchはサイクリンAの 活性化に必要であり、サイクリンAはG1/S移行期に蓄積し、S期開始に関与している可能性がある。[ 122 ]
健康と病気 細胞周期制御における Notch シグナル伝達の役割は、健康と疾患にも影響を及ぼします。たとえば、Notch はヒト T 細胞でサイクリン D3 と Cdk4/6 の発現を促進することがわかっており、それによってRb のリン酸化を促進し、G1/S 移行を促進します。NOTCH1 の機能獲得型変異のいくつかがヒト急性 T 細胞リンパ芽球性白血病およびリンパ腫で同定されていることから、癌におけるその役割が示唆されます。[ 124 ] [ 125 ] [ 98 ] [ 98 ] [ 98 ]
移民としてのアイデンティティ ゼブラフィッシュの体幹神経堤 (TNC) では、細胞は一列の鎖状に集団で移動し、鎖の先頭にある「リーダー」細胞が後続の「フォロワー」細胞の方向を指示します。[ 126 ] [ 127 ] [ 127 ]
がんにおける役割
尿路上皮膀胱癌 Notch活性の喪失は尿路上皮癌における主要な事象である。ある研究では、検査したヒト膀胱癌の40%以上でNotch経路の構成要素の不活性化変異が同定された。マウスモデルでは、Notchシグナル伝達の遺伝的不活性化によりErk1/2リン酸化が起こり、尿路での腫瘍形成につながる。[ 131 ] [ 132 ]
肝臓がん 例えば肝細胞癌 では、 AXIN1 変異がNotchシグナル伝達経路の活性化を引き起こし、癌の進行を促進すると示唆されていたが、最近の研究ではそのような効果は検出されないことが示された。[ 133 ]
長寿コウモリにおける役割 ヒト NOTCH3 の負の制御領域 (NRR) は、リガンド結合が起こるまで S2 切断部位を ADAM プロテアーゼから遮蔽することにより、受容体を自己阻害状態に維持します。この領域には 3 つの Lin12–Notch リピート (LNR) とヘテロ二量体化ドメインが含まれており、これらが相まって時期尚早な活性化を防いでいます。比較配列解析によると、長寿のコウモリMyotis brandtii は M. brandtii を含むコウモリは、体の大きさに比べて寿命が長いという点で非常に優れているが、Notch などの細胞間シグナル伝達経路の改変がこの特性にどのように寄与しているかは、まだ研究が始まったばかりである[ 134 ]
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外部リンク 図：ヒト におけるノッチシグナル伝達経路 図：ショウジョウバエ におけるNotchシグナル伝達（2017年11月9日にWayback Machine に アーカイブ済み） 米国国立医学図書館の 医学主題見出し （MeSH）における Notch+受容体
![{\displaystyle \epsilon \in [0,1]}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/2284041657a2d5f73d1fea4ac4af504d94382b5d)