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細胞表面受容体（膜受容体、膜貫通受容体）は、細胞の形質膜に埋め込まれた受容体です。[ 1 ]これらは細胞シグナル伝達において、細胞外分子を受け取る（結合する）ことによって機能します。これらは、細胞と細胞外空間との間のコミュニケーションを可能にする特殊な膜貫通タンパク質です。細胞外分子は、ホルモン、神経伝達物質、サイトカイン、成長因子、細胞接着分子、または栄養素である可能性があります。これらは受容体と反応して、細胞の代謝と活動に変化を引き起こします。シグナル伝達の過程で、リガンド結合は細胞膜を介した連鎖的な化学変化に影響を与えます。
多くの膜受容体は膜貫通タンパク質である。糖タンパク質やリポタンパク質など、さまざまな種類がある。[ 2 ]数百種類の受容体が知られており、さらに多くの受容体がまだ研究されていない。[ 3 ] [ 4 ]膜貫通受容体は通常、三次構造に基づいて分類される。三次構造が不明な場合は、膜トポロジーに基づいて分類することができる。最も単純な受容体では、ポリペプチド鎖が脂質二重層を1回横断するが、 Gタンパク質共役受容体などでは最大7回横断する。各細胞膜には、表面分布が異なる複数の種類の膜受容体が存在する可能性がある。単一の受容体も、膜の種類や細胞機能に応じて、異なる膜位置で異なる分布を示す場合がある。受容体は、均一に分布するのではなく、膜表面にクラスター状に分布していることが多い。[ 5 ] [ 6 ]
膜貫通型受容体の作用機序を説明するために、2つのモデルが提唱されている。
細胞膜上の膜貫通型受容体は、通常、3つの部分に分けられる。
細胞外ドメインは、細胞または細胞小器官のすぐ外側にあります。ポリペプチド鎖が二重層を複数回横断する場合、外部ドメインは膜を貫通するループで構成されます。定義上、受容体の主な機能は、ある種のリガンドを認識して応答することです。たとえば、神経伝達物質、ホルモン、または原子イオンはそれぞれ、受容体に結合したリガンドとして細胞外ドメインに結合する可能性があります。クロトーは、受容体がリガンド（ FGF23 ）を認識するように作用する酵素です。
膜貫通型受容体の最も豊富な2つのクラスは、GPCRとシングルパス膜貫通タンパク質である。[ 8 ] [ 9 ]ニコチン性アセチルコリン受容体などの一部の受容体では、膜貫通ドメインが膜を貫通するか、イオンチャネルの周囲にタンパク質の孔を形成する。適切なリガンドの結合によって細胞外ドメインが活性化されると、孔はイオンにアクセス可能になり、イオンは拡散する。他の受容体では、膜貫通ドメインは結合時に構造変化を起こし、細胞内環境に影響を与える。7TMスーパーファミリーのメンバーなどの一部の受容体では、膜貫通ドメインにリガンド結合ポケットが含まれる。
受容体の細胞内（または細胞質）ドメインは、細胞または細胞小器官の内部と相互作用し、シグナルを伝達する。この相互作用には、大きく分けて2つの経路がある。
膜受容体を介したシグナル伝達プロセスには、リガンドが膜受容体に結合する外部反応と、細胞内応答が引き起こされる内部反応が含まれます。[ 10 ] [ 11 ]
膜受容体を介したシグナル伝達には、以下の4つの要素が必要です。
膜受容体は、構造と機能によって主に3つのクラスに分類されます。イオンチャネル結合型受容体、酵素結合型受容体、およびGタンパク質共役型受容体です。
ニューロンにおけるシグナル伝達イベント中、神経伝達物質が受容体に結合し、タンパク質の立体構造を変化させます。これによりイオンチャネルが開き、細胞外イオンが細胞内に入り込みます。細胞膜のイオン透過性が変化し、細胞外の化学信号が細胞内の電気信号に変換され、細胞の興奮性が変化します。[ 12 ]
アセチルコリン受容体は、カチオンチャネルに連結した受容体です。このタンパク質は、アルファ（α）、ベータ（β）、ガンマ（γ）、デルタ（δ）の4つのサブユニットから構成されています。αサブユニットは2つあり、それぞれに1つのアセチルコリン結合部位があります。この受容体は3つのコンフォメーションをとることができます。閉じた非占有状態は、タンパク質の天然コンフォメーションです。2つのアセチルコリン分子が両方ともαサブユニットの結合部位に結合すると、受容体のコンフォメーションが変化し、ゲートが開いて、多くのイオンや小分子の侵入が可能になります。しかし、この開いた占有状態はごく短時間しか続かず、その後ゲートが閉じて、閉じた占有状態になります。2つのアセチルコリン分子はすぐに受容体から解離し、受容体は天然の閉じた非占有状態に戻ります。[ 13 ] [ 14 ]
2009年現在、酵素結合型受容体には6種類が知られています。受容体型チロシンキナーゼ、チロシンキナーゼ関連受容体、受容体様チロシンホスファターゼ、受容体型セリン/スレオニンキナーゼ、受容体型グアニル酸シクラーゼおよびヒスチジンキナーゼ関連受容体です。受容体型チロシンキナーゼは最も種類が多く、応用範囲も広いです。これらの分子の大部分は、上皮成長因子（ EGF）、血小板由来成長因子（PDGF）、線維芽細胞成長因子（FGF ）、肝細胞成長因子（HGF）、神経成長因子（NGF）などの成長因子や、インスリンなどのホルモンの受容体です。これらの受容体のほとんどは、リガンドと結合した後、二量体化して、さらなるシグナル伝達を活性化します。例えば、上皮成長因子（EGF） 受容体がそのリガンドであるEGFと結合すると、2つの受容体は二量体を形成し、それぞれの受容体分子の酵素部分にあるチロシン残基がリン酸化される。これによりチロシンキナーゼが活性化され、さらなる細胞内反応が触媒される。
Gタンパク質共役受容体は、膜貫通型受容体の大きなタンパク質ファミリーを構成しています。これらは真核生物にのみ存在します。[ 15 ]これらの受容体に結合して活性化するリガンドには、感光性化合物、匂い物質、フェロモン、ホルモン、神経伝達物質などがあります。これらは、小さな分子からペプチド、大きなタンパク質まで、サイズが様々です。Gタンパク質共役受容体は多くの疾患に関与しており、そのため多くの現代医薬品の標的となっています。[ 16 ]
Gタンパク質共役受容体が関与する主なシグナル伝達経路は、cAMPシグナル伝達経路とホスファチジルイノシトールシグナル伝達経路の2つです。[ 17 ]どちらもGタンパク質の活性化を介して行われます。Gタンパク質は、α、β、γと呼ばれる3つのサブユニットからなる三量体タンパク質です。受容体の活性化に応答して、αサブユニットは結合したグアノシン二リン酸（GDP）を放出し、それがグアノシン三リン酸（GTP）に置き換えられることでαサブユニットが活性化され、βおよびγサブユニットから解離します。活性化されたαサブユニットは、細胞内シグナル伝達タンパク質にさらに影響を与えたり、機能タンパク質を直接標的にしたりすることができます。
膜受容体が変性または欠損すると、シグナル伝達が阻害され、疾患を引き起こす可能性があります。膜受容体機能の障害によって引き起こされる疾患もあります。これは、受容体タンパク質をコードおよび制御する遺伝子の変化による受容体の欠損または劣化によるものです。膜受容体TM4SF5は、肝細胞および肝癌の遊走に影響を与えます。[ 18 ]また、皮質NMDA受容体は膜流動性に影響を与え、アルツハイマー病で変化します。[ 19 ]細胞が非エンベロープウイルスに感染すると、ウイルスはまず特定の膜受容体に結合し、次にウイルス自身またはサブウイルス成分を細胞膜の細胞質側に通過させます。ポリオウイルスの場合、受容体との相互作用によって立体構造の変化が起こり、VP4と呼ばれるビリオンタンパク質が放出されることが試験管内で知られている。VP4のN末端はミリスチル化されており、疎水性である【ミリスチン酸=CH3 ( CH2 ) 12COOH 】。受容体結合によって誘発される立体構造の変化により、ミリスチン酸がVP4に付着し、RNAのためのチャネルが形成されると考えられている。
X線結晶構造解析やNMR分光法などの手法により、標的分子の3D構造に関する情報が劇的に増加し、リガンドの構造情報も同様に増加しました。これにより、構造ベース創薬の急速な発展が促進されています。これらの新しい薬剤の中には、膜受容体を標的とするものがあります。構造ベース創薬の現在のアプローチは、2つのカテゴリーに分類できます。最初のカテゴリーは、特定の受容体に対するリガンドを決定することです。これは通常、データベースクエリ、生物物理シミュレーション、および化学ライブラリの構築によって達成されます。いずれの場合も、多数の潜在的なリガンド分子がスクリーニングされ、受容体の結合ポケットに適合するものが見つかります。このアプローチは通常、リガンドベース創薬と呼ばれます。データベースを検索する主な利点は、新しい有効な化合物を取得するのに時間と労力を節約できることです。構造ベース創薬のもう1つのアプローチは、リガンドの組み合わせマッピングであり、これは受容体ベース創薬と呼ばれます。この場合、リガンド分子は、小さな断片を段階的に組み立てることによって、結合ポケットの制約内で設計されます。これらの断片は、原子または分子のいずれかです。このような方法の主な利点は、新しい構造を発見できることである。[ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]