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分子生物学および細胞生物学において、時間的フィードバック（相互連結フィードバックまたは相互ロックフィードバックとも呼ばれる）は、高速および低速の正のフィードバックループが相互に連結されて「全か無か」スイッチを形成する生物学的制御モチーフである。この相互連結により、調整可能な別々の活性化時間と不活性化時間が生じる。このタイプのフィードバックは、特定の入力に対する応答として「全か無か」の決定が必要となる細胞プロセスにおいて重要であると考えられている。有糸分裂のトリガー、出芽酵母の極性化、哺乳類のカルシウムシグナル伝達、EGF受容体シグナル伝達、血小板活性化、およびアフリカツメガエル卵母細胞の成熟は、相互連結された高速および低速の複数の正のフィードバックシステムの例である。[ 1 ]
生物システムでは、時間的フィードバックは、段階的な入力を決定的な全か無かのデジタル出力に変換することを可能にする、遍在する信号伝達モチーフです。相互にリンクされた高速および低速フィードバックループを持つシステムは、刺激中に迅速に誘導され、ノイズに対して堅牢なデュアルタイムスイッチを生成します。対照的に、単一の高速または低速ループは、スイッチングの速度とスイッチの安定性を別々に担当します。コンピュータシミュレーション研究では、同じ種類の2つのループをリンクしても、単一のループを持つ場合と比べて全体的な利点はないものの、デュアルループスイッチは単安定領域で動作することが示されています。単一ループとデュアルループの両方が双安定スイッチとして動作することができます。[ 1 ] 単一およびデュアル正フィードバックループスイッチの刺激に対する応答を示すために、いくつかの計算モデルが作成されています。[ 2 ] [ 3 ]
転写因子NF-κBは、シグナル伝達、ストレス応答、細胞増殖、アポトーシスにおいて重要な役割を果たす様々な遺伝子を制御します。NF-κB阻害アイソフォームであるI-κBα、-β、-εの分解と合成によるNF-κB活性化の時間的制御は、計算モデル化されています。このモデルは、I-κBαが強力な負のフィードバックをもたらし、NF-κB応答の迅速な停止につながることを示唆しています。一方、長時間の刺激中のNF-κBの振動電位と安定化は、I-κBβと-εによって減少することが示されています。[ 4 ]
四肢器官形成の伸長と進行は、独立した形態形成シグナルではなく、相互に連結したフィードバック機構を含む自己制御的で堅牢なシグナル伝達システムによって制御されます。四肢芽の形態形成に関する研究は、四肢芽の特定の軸に焦点を当ててきました。[ 5 ]しかし、極性化活性領域（ZPA）には頂端外胚葉隆起（AER）の維持が必要であることは以前から指摘されています。ZPAのAREへの依存性は、両者の連結を示しています。AREとZPAの相互作用中に3つの段階が観察されています。開始段階では、BMP4によるアップレギュレーションにより、高速開始ループ（ループ時間約2時間）でGrem1の発現が起こります。Shhシグナル伝達は、GREM1およびAER-FGFとは独立して活性化されます。伝播段階では、四肢芽の発達中の遠位進行の制御が行われます。最後に、ZPA-SHHシグナル伝達とGrem1発現領域の間のギャップが拡大することにより、シグナル伝達システムが終了します。[ 5 ] マウスの四肢形成では、四肢の発達は、高速のGREM1モジュールと低速のSSH/FGF上皮間葉フィードバックループを連結することによって制御される。[ 6 ]
生物の生理機能や行動を調節する概日リズムも、相互に連結したフィードバック機構のシステムに依存している。哺乳類では、このプロセスは視床下部の視交叉上核（SCN）によって制御されており、 Per-CryとClock-Bmalという2つの負のフィードバックループから構成されている。period （Per）遺伝子とcryptochrome （ Cry ）遺伝子の転写は、 CREB結合タンパク質（CPB）によって開始されるプロセスであるCLOCKとBMAL1が二量体化してEボックス要素に結合するまで進行しない。perとcryのEボックス要素に結合すると、mRNA転写産物が正常に生成され、 PERとCRYタンパク質が合成される。PERとCRYは二量体化してRev-Erb遺伝子の転写を抑制し、そのタンパク質産物であるREV-ERBがBmalの転写を抑制する。生体内でのBMALの抑制はPer-Cryの転写活性化を阻害し、それによってサイクルがわずか24時間強で完了する。[ 7 ]