血液脳関門

血液脳関門
BBB と脈絡叢における溶質透過性
詳細
システム	神経免疫システム
識別子
頭字語	BBBB
メッシュ	D001812
解剖学用語 [Wikidataで編集]

血液脳関門（BBB）は、循環器系と中枢神経系の間の溶質や化学物質の移動を制御する、選択性の高い半透性の内皮細胞の境界であり、血液中の有害物質や望ましくない物質から脳を保護します。^[1]血液脳関門は、毛細血管壁の内皮細胞、毛細血管を包むアストロサイトの終足部、および毛細血管基底膜に埋め込まれた周皮細胞によって形成されます。^{[2]このシステムは、}受動拡散による一部の小分子の通過、および神経機能に不可欠なさまざまな栄養素、イオン、有機アニオン、およびグルコースやアミノ酸などの高分子の選択的および能動的な輸送を可能にします。^[3]

血液脳関門は、病原体の通過、血液中の溶質の拡散、大きな分子や親水性分子の脳脊髄液への浸透を制限する一方で、疎水性分子（O2 _、 CO2 _、ホルモン）や小さな非極性分子の拡散は許可します。^{[4] [5]}血液脳関門の細胞は、特定の輸送タンパク質を使用して、ブドウ糖などの代謝産物を血液脳関門を越えて積極的に輸送します。^[6]また、血液脳関門は、シグナル伝達分子、抗体、免疫細胞などの末梢免疫因子の中枢神経系への通過を制限し、末梢免疫イベントによる脳の損傷を防ぎます。^[7]

脳神経回路内の感覚と分泌の統合に関与する特殊な脳構造（脳室周囲器官と脈絡叢）は、対照的に透過性の高い毛細血管を持っています。^[8]

BBB は、脳毛細血管の内皮細胞間のタイトジャンクションの選択性によって生じ、溶質の通過を制限します。 ^[1] 血液と脳の界面では、内皮細胞はこれらのタイトジャンクションによって連続的に隣接しており、タイトジャンクションは、オクルディン、クローディン（クローディン-5など）、ジャンクション接着分子（JAM-A など）などの膜貫通タンパク質の小さなサブユニットで構成されています。^{[6]これらのタイトジャンクションタンパク質のそれぞれは}、タイトジャンクションタンパク質 1 (ZO1)などの足場タンパク質と関連タンパク質を含む別のタンパク質複合体によって内皮細胞膜に安定化されています。^[6]

BBB は、体内の他の部分の毛細血管の内皮細胞よりも選択的に血液からの物質の通過を制限する内皮細胞で構成されています。^[9] アストロサイト足 (「グリア制限膜」とも呼ばれる) と呼ばれるアストロサイト細胞の突起がBBB の内皮細胞を取り囲み、それらの細胞に生化学的サポートを提供します。^[10] BBB は、脈絡叢の脈絡膜細胞の機能である非常によく似た血液脳脊髄液関門や、そのような関門全体の一部と見なすことができる血液網膜関門とは異なります。[ ^11]

人間の脳のすべての血管が BBB 特性を示すわけではありません。その例としては、脳室周囲器官、第 3 および第 4脳室の天井、間脳の天井にある松果体の毛細血管、および松果体などがあります。松果体はホルモンのメラトニンを「直接全身循環に」分泌するため、^[12]メラトニンは血液脳関門の影響を受けません。^[13]

BBBは出生時には機能していると思われる。トランスポーターであるP糖タンパク質はすでに胎児の内皮細胞に存在している。^[14]

様々な血液中の溶質の脳への取り込みを測定したところ、新生児の内皮細胞は成人のものと機能的に類似していることが示され^[15]、選択的BBBが出生時に機能していることが示唆された。

マウスでは、発達中のクローディン-5の喪失は致命的であり、BBBのサイズ選択的（最大742Da）緩みを引き起こします。^[16]成体血管内皮細胞（マウス）におけるクローディン-5のモザイク欠失は、クローディン-5欠失後6日目に最大10kDa分子のBBB漏出を明らかにし、欠失後10日後に致死的となることから、成体BBBにおけるクローディン-5の重要な役割が実証されています。^[17]

血液脳関門は、循環する病原体やその他の潜在的に有毒な物質から脳組織を保護するために効果的に機能します。^[18]したがって、血液媒介性脳感染症はまれです。^[1]脳 感染症が発生した場合、治療が困難な場合が多いです。抗体は大きすぎて血液脳関門を通過できず、特定の抗生物質のみが通過できます。^{[19]場合によっては、薬剤を脳脊髄液に直接投与し、}血液脳脊髄液関門を通過して脳に入る必要があります。^{[20] [21]}

脳室周囲器官（CVO）は、脳の第四脳室または第三脳室に隣接して位置する個々の構造であり、血液脳関門とは異なり、透過性の内皮細胞を持つ密な毛細血管床を特徴とする。 ^{[22] [ 23]}透過性の高い毛細血管を持つCVOには、最後野、脳弓下器官、終板の血管器官、正中隆起、松果体、および下垂体の3つの葉 が含まれる。^{[22] [24]}

感覚性脳幹（最後野、脳弓下器官、終板血管器官）の透過性毛細血管は、全身の血液中の循環信号を迅速に検出することを可能にし、一方、分泌性脳幹（正中隆起、松果体、下垂体葉）の透過性毛細血管は、脳由来の信号を循環血液に輸送することを促進する。^{[22] [23]その結果、脳幹透過性毛細血管は、}神経内分泌機能のための双方向の血液脳コミュニケーションのポイントとなる。^{[22] [24] [25]}

血液脳関門の「背後」にある脳組織と、特定の CVO における血液信号に「開かれた」領域との境界領域には、一般的な脳毛細血管よりも漏れやすいが、CVO 毛細血管ほど透過性はない特殊なハイブリッド毛細血管が含まれています。このような領域は、最後野の境界である孤立束核(NTS) ^[26]と正中隆起である視床下部 弓状核^{[25] [27]}に存在します。これらの領域は、NTS や弓状核などの多様な神経回路に関与する脳構造が血液信号を受け取り、神経出力に伝達するための迅速な通過領域として機能しているようです。^{[25] [26]}正中隆起と視床下部弓状核の間で共有される透過性毛細血管領域は、広い毛細血管周囲腔によって増強されており、2つの構造間の溶質の双方向の流れを促進し、正中隆起が分泌器官であるだけでなく、感覚器官でもある可能性があることを示している。^{[25] [27]}

血液脳関門は脳毛細血管内皮によって形成され、高分子神経治療薬の 100% とすべての低分子薬物の 98% 以上を脳から排除します。^[28]脳の特定の領域に治療薬を送達するという困難を克服することは、ほとんどの脳疾患の治療にとって大きな課題です。^{[29] [30]}神経保護の役割において、血液脳関門は、多くの潜在的に重要な診断薬や治療薬が脳に送達されるのを妨げるように機能します。診断や治療に効果的である可能性のある治療分子や抗体は、臨床的に有効であるのに十分な量で BBB を通過できません。^[29]この問題を克服するために、BBB を自然に通過できるいくつかのペプチドが薬物送達システムとして広く研究されてきました。^[31]

脳への薬物標的化のメカニズムには、BBBを「通過」するか「背後」を通過するかのいずれかが含まれる。BBBを介して単位用量で脳に薬物を送達する様式は、浸透圧によるBBBの破壊、またはブラジキニンなどの血管作動性物質の使用による生化学的破壊を伴う^{[32] 、あるいは}高強度焦点式超音波（HIFU）への局所的曝露によるものもある^[33]。

BBBを通過するために使用される他の方法には、グルコースやアミノ酸キャリアなどのキャリア介在トランスポーター、インスリンやトランスフェリンの受容体介在トランスサイトーシス、およびp糖タンパク質などの活性排出トランスポーターの阻害を含む内因性輸送システムの使用が必要になる場合があります。^[29]いくつかの研究では、トランスフェリン受容体などのBBBトランスポーターを標的とするベクターは、BBBを越えて標的領域に運ばれるのではなく、毛細血管の脳内皮細胞に捕捉されたままであることがわかっています。^{[29] [34]}

脳は、鼻腔を介して非侵襲的に標的とすることができます。粘膜繊毛クリアランス後に鼻腔内に残った薬物は、3つの経路を介して脳に入ります：（1）嗅神経-嗅球-脳、（2）三叉神経-脳、および（3）肺/消化管-血液-脳^[35]最初と2番目の方法は神経が関与するため、神経経路を使用し、3番目は全身循環を経由します。ただし、これらの方法は間接的な方法であるため、薬物を送達する効率が低くなります。

ナノテクノロジーは、BBBを介した薬物の移行を促進する可能性について予備研究が行われている。^{[29] [36] [37]}毛細血管内皮細胞とそれに関連する周皮細胞は腫瘍内で異常である可能性があり、脳腫瘍では血液脳関門が常に無傷であるとは限らない。^[37]アストロサイトなどの他の要因は、ナノ粒子を用いた治療に対する脳腫瘍の抵抗性に寄与している可能性がある。^{[38]質量が400}ダルトン未満の脂溶性分子は、脂質媒介受動拡散によってBBBを自由に通過することができる。 ^[39]

血液脳関門は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、虚血性脳卒中^{[18] [40] [41] [42]}、脳外傷^{[29]などの}神経画像研究で示されているように、特定の神経疾患や、肝不全^[1]などの全身疾患で損傷を受ける可能性がある。グルコース輸送障害や内皮変性などの影響により、脳内の代謝機能障害や、炎症誘発因子に対する血液脳関門の透過性上昇が起こり、抗生物質や食細胞が血液脳関門を通過してしまう可能性がある。^{[1] [29]}しかし、多くの神経変性疾患では、正確な原因と病理が不明のままである。 疾患における血液脳関門機能障害が原因物質なのか、疾患の結果なのか、あるいはその中間なのかはまだ明らかではない。

1898年の研究では、低濃度の「胆汁酸塩」を動物の血液に注入しても行動に影響を与えないことが観察されました。したがって、理論的には、塩は脳に入りませんでした。^[43]

2年後、マックス・レヴァンドフスキーは、1900年に仮説上の半透膜を指して「血液脳関門」という用語を初めて作った人物である可能性がある。^[44]血液脳関門という用語の創始者については議論があり、この用語はレヴァンドフスキーのものだと言われることが多いが、彼の論文には登場しない。この用語の創始者はリナ・スターンである可能性がある。^[45]スターンはロシアの科学者であり、ロシア語とフランス語で論文を発表した。彼女の出版物と英語圏の科学者との間の言語の壁のため、彼女の研究がこの用語の起源としてあまり知られていない可能性がある。

その一方で、細菌学者の ポール・エーリッヒは染色を研究していた。染色とは、多くの顕微鏡研究で化学染料を使って微細な生物学的構造を可視化するために使われる手法である。 ^[46]エーリッヒがこれらの染料（特に当時広く使われていたアニリン染料）を注入すると、その染料はある種の動物では脳を除くすべての臓器を染色した。 ^[46]当時、エーリッヒは染色が見られなかったのは、脳が染料をあまり吸収しなかったためだと考えた。^[44]

しかし、1913 年の後期の実験で、エドウィン ゴールドマン(エールリッヒの学生の 1 人) が染料を動物の脳の脳脊髄液に直接注入しました。すると、脳は染色されたものの、体の他の部分は染色されず、両者の間に区画化が存在することが示されました。当時は、明らかな膜が見つからなかったため、血管自体が障壁の役割を担っていると考えられていました。

• 血液眼関門 – 局所血管と眼球自体の大部分との間の物理的な障壁
• 血液網膜関門 – 特定の物質が網膜に入るのを防ぐ血液眼関門の一部
• 血液唾液関門 – 半透性生物学的バリア
• 血液脊髄関門 – 半透性の解剖学的インターフェース
• 血液精巣関門 – 動物の精巣の血管と精細管の間の物理的な障壁