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| セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤 | |
|---|---|
| 薬物クラス | |
 SNRI の一例であるデュロキセチン。 | |
| クラス識別子 | |
| 同義語 | 選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤; SNaRI |
| 使用 | うつ病、不安、痛み、肥満、更年期障害 |
| 生物学的標的 | セロトニントランスポーター、ノルエピネフリントランスポーター |
| 外部リンク | |
| メッシュ | D000068760 |
| 法的地位 | |
| ウィキデータ内 | |
セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（SNRI）は、大うつ病性障害（MDD）、不安障害、社会恐怖症、慢性神経障害性疼痛、線維筋痛症候群（FMS）、更年期障害の治療に使用される抗 うつ薬の一種です。適応外使用には、注意欠陥多動性障害（ADHD）や強迫性障害（OCD）の治療が含まれます。[1] SNRIはモノアミン再取り込み阻害薬であり、具体的にはセロトニンとノルエピネフリンの再取り込みを阻害します。これらの神経伝達物質は、気分の調節に重要な役割を果たすと考えられています。SNRIは、単一の神経伝達物質に作用する選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）やノルエピネフリン再取り込み阻害薬（NRI）とは対照的です。 [2]
ヒトセロトニントランスポーター（SERT）とノルアドレナリントランスポーター（NAT）は、シナプス間隙からシナプス前神経終末へのセロトニンとノルアドレナリンの再取り込みを担う膜輸送タンパク質です。セロトニンとノルアドレナリンの再取り込みを二重に阻害することで、より広範囲の症状を治療することができ、他の抗うつ薬よりも優れた効果が得られます。[3]これらは、慢性疼痛や神経障害性疼痛の併発に特に有効です。[4]
SNRIは、SSRIやNRIとともに第二世代の抗うつ薬です。1980年代後半に導入されて以来、忍容性と安全性プロファイルが向上したため、第二世代抗うつ薬は、三環系抗うつ薬（TCA）やモノアミン酸化酵素阻害剤（MAOI）などの第一世代抗うつ薬に代わり、MDDの治療薬として選択されるようになりました。[5]
医薬品
米国ではFDA承認のSNRIが8種類あり、ベンラファキシンは1993年に開発された最初の薬剤で、レボミルナシプランは2013年に開発された最新の薬剤です。これらの薬剤は、他の医療用途、化学構造、副作用、有効性によって異なります。[6]
歴史
1952年、抗結核薬であるイプロニアジドは、結核の治療薬として研究されていた際に精神活性作用があることが発見されました。研究者らは、イプロニアジドを投与された患者は明るくなり、より楽観的になり、より身体的に活発になったと指摘しました。開発されて間もなく、イプロニアジドと関連物質は、モノアミン酸化酵素を阻害することで、セロトニン、ドーパミン、ノルエピネフリンの酵素分解を遅らせることが示されました。このため、このクラスの薬剤はモノアミン酸化酵素阻害剤、またはMAOIとして知られるようになりました。この時期には、明確に異なる抗うつ薬の開発も研究されました。イミプラミンは、臨床的に有用な最初の三環系抗うつ薬（TCA）となりました。イミプラミンは、多数の神経伝達物質系に影響を及ぼし、シナプスからのノルエピネフリンとセロトニンの再取り込みを阻害し、それによってこれらの神経伝達物質のレベルを上昇させることがわかりました。 MAOIとTCAの使用はうつ病の治療に大きな進歩をもたらしたが、不快な副作用と重大な安全性と毒性の問題によりその使用は制限されていた。 [23]
1960年代から1970年代にかけて、感情のカテコールアミン仮説とうつ病との関係は広く関心を集め、ノルエピネフリン、セロトニン、ドーパミンなどの特定の神経伝達物質の減少がうつ病の発症に関与している可能性があるという説が提唱されました。これが、最初のSSRIであるフルオキセチンの開発につながりました。大うつ病患者に対するSSRIの安全性と忍容性プロファイルは、TCAやMAOIと比較して改善されており、うつ病治療におけるもう一つの重要な進歩となりました。[23]
1980年代後半以降、SSRIは抗うつ薬市場を独占してきました。今日では、有効性と忍容性の改善をもたらす可能性のある、より広範な作用機序を持つ抗うつ薬への関心が高まっています。1993年に、セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害剤であるベンラファキシンと呼ばれる新薬が米国市場に導入されました。 [20]ベンラファキシンは、フェニルエチルアミンと呼ばれる新しいクラスの抗うつ物質で説明された最初の化合物でした。これらの物質は、TCAや他のSSRIとは無関係です。ベンラファキシンは、中枢神経系におけるセロトニン、ノルアドレナリン、および程度は低いがドーパミンのニューロン再取り込みを阻害します。他のいくつかの抗うつ薬とは対照的に、ベンラファキシンは、主にその後のノルエピネフリン再取り込み阻害により、急速な作用発現を引き起こすことができます。[24]図1のタイムラインを参照。
作用機序
モノアミンはうつ病の病態生理と関係がある。ノルエピネフリンやセロトニンなどの神経伝達物質の濃度が不十分なために症状が現れ、下流の変化につながる可能性がある。[10] [25]うつ病の治療薬は、セロトニン、ノルエピネフリン、ドーパミンの伝達に影響を与える。[10] TCAやMAOIなどの古くて選択性の低い抗うつ薬は、脳内でのノルエピネフリンとセロトニンの再取り込みや代謝を阻害し、神経伝達物質の濃度を高める。 [25]二重の作用機序を持つ抗うつ薬は、セロトニンとノルエピネフリンの両方の再取り込みを阻害し、場合によってはドーパミンの再取り込みを弱い効果で阻害する。[10]抗うつ薬は、心筋の ムスカリン性コリン作動性、α1およびα2アドレナリン作動性、H1ヒスタミン作動性、ナトリウムチャネルなどのさまざまな神経受容体に影響を及ぼし、特にTCAに関連し、 SSRIでも程度は低いものの心臓伝導の低下や心毒性を引き起こします。 [26]抗うつ薬の選択性は、うつ病の症状に影響を与えると考えられている神経伝達物質に基づいています。[27] セロトニンとノルエピネフリンの再取り込みを選択的に阻害する薬剤は、うつ病を効果的に治療し、TCAよりも忍容性が優れています。TCAはさまざまな神経伝達物質受容体に包括的な影響を及ぼすため、忍容性が低く、毒性のリスクが高まります。[2]
三環系抗うつ薬
TCA は二重の作用機序を持つ最初の薬剤でした。三環式第二アミン抗うつ薬の作用機序は部分的にしか解明されていません。TCA はノルエピネフリン再取り込みトランスポーターとセロトニン再取り込みトランスポーターの両方に二重の阻害効果があります。ノルエピネフリンとセロトニンの濃度は、これらのトランスポータータンパク質の両方を阻害することで増加します。TCA は SSRI よりもノルエピネフリン再取り込みタンパク質に対する親和性が大幅に高くなっています。これは第二アミン TCA 代謝物の形成によるものです。[28] [29]
さらに、TCA はアドレナリン受容体と相互作用します。この相互作用は、シナプス間隙内またはその付近でのノルエピネフリンの利用可能性を高めるために重要であると考えられます。イミプラミン様三環系抗うつ薬の作用は、ノルエピネフリン輸送の阻害剤およびセロトニン輸送の可変遮断としての初期および持続的な作用に対して、複雑な二次的適応を持っています。
ノルエピネフリンは、シナプス後αおよびβアドレナリン受容体サブタイプ、およびシナプス前α 2自己受容体と相互作用する。α 2受容体には、中枢神経系のノルアドレナリンニューロンの神経生理学的活動を制限するシナプス前自己受容体が含まれる。ノルエピネフリンの形成は、律速酵素チロシン水酸化酵素を介して自己受容体によって減少し、その効果は、酵素の環状AMPを介したリン酸化活性化の減少によって媒介される。[29] α 2受容体はまた、細胞内環状AMP発現の減少を引き起こし、その結果、平滑筋の弛緩または分泌の減少をもたらす。[30]
TCA はシナプス前受容体に作用して負のフィードバック 機構を活性化します。神経伝達物質放出の減少に対する作用の 1 つの説明として、受容体が活性化すると神経伝達物質放出の抑制 (電位依存性 Ca 2+電流の抑制および G タンパク質結合受容体作動性 K +電流の活性化を含む) が発生することが考えられます。このタイプのメカニズムを持つ薬剤を繰り返し曝露すると神経伝達物質放出の抑制につながりますが、TCA を繰り返し投与すると最終的に α 2受容体による反応が減少します。これらの反応の脱感作は、内因性ノルエピネフリンへの曝露の増加、またはノルエピネフリン輸送機構の長期占有 (アロステリック効果による) による可能性があります。この適応により、シナプス前でのノルエピネフリンの合成と分泌がシナプス間隙のノルエピネフリンの正常レベルに戻るか、またはそれを超えることさえあります。全体的に、TCAによって誘導されるノルエピネフリンの再取り込みの阻害は、ニューロンの発火率（α2自己受容体を介して媒介される）、代謝活動、神経伝達物質の放出の減少につながる。 [ 29]
TCAはドーパミン輸送を直接阻害するわけではありませんが、大脳皮質のノルアドレナリン末端へのドーパミン輸送を阻害することで間接的にドーパミン作用を促進する可能性があります。[29] TCAは非常に多くの異なる受容体に作用するため、副作用、忍容性の低さ、毒性リスクの増加を引き起こします。[2]
選択的セロトニン再取り込み阻害薬
選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）は、セロトニンの再取り込みを選択的に阻害し、広く使用されている抗うつ薬のグループです。[31] TCAと比較して受容体の選択性が向上しているため、忍容性の低下などの望ましくない影響が回避されます。[29]セロトニンは、 L-トリプトファンと呼ばれるアミノ酸から合成されます。能動輸送システムが、血液脳関門を通過するトリプトファンの取り込みを制御します。セロトニン経路は、脳内で内側縫線と背側縫線からの上行投射と、尾側縫線から脊髄への下行投射の2つの主要な経路に分類されます。
選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤
ノルアドレナリンニューロンは脳内の2つの主要な領域に位置している。これらの領域は青斑核と外側被蓋核である。SNRIの投与により、シナプス間隙におけるノルエピネフリンの濃度が上昇するため、青斑核領域のニューロン活動が誘導される。その結果、前述のように α2アドレナリン受容体が活性化される[25] 。
試験ではSNRIがmACh、α1およびα2アドレナリン、またはH1受容体に対する傾向がほとんどないことが示されている。[27]
セロトニンとノルエピネフリンの二重再取り込み阻害剤
セロトニンとノルエピネフリンの二重再取り込み阻害薬（SNRI）は、非三環系セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬と呼ばれることもあります。臨床研究では、ノルエピネフリンとセロトニンの両方のシナプス間隙の濃度を高める化合物は、うつ病の治療において単作用薬よりも効果的であることが示唆されていますが、SNRIがSSRIよりもうつ病の治療に効果的であるかどうかは決定的なデータがありません。[32] [33] [34]
非三環系SNRIには、薬物動態、活性代謝物への代謝、 CYPアイソフォームの阻害、薬物間相互作用の影響、および非三環系SNRIの半減期に基づくいくつかの重要な違いがあります。[28] [35]
単一の活性薬剤における作用機序の組み合わせは精神薬理学における重要な進歩である。[35]
構造活性相関
アリールオキシプロパンアミン骨格
いくつかの再取り込み阻害剤には、アリールオキシプロパナミン骨格が含まれています。この構造モチーフは、生体アミン輸送体への高親和性結合の可能性を秘めています。[35]アリールオキシプロパナミン骨格を含む薬剤は、アリールオキシ環の置換パターンに応じて、ノルエピネフリンおよびセロトニン輸送体に対する選択性プロファイルを持っています。選択的NRIはアリールオキシ環の2'位に置換基を含みますが、SSRIはアリールオキシ環の4'位に置換基を含みます。アトモキセチン、ニソキセチン、およびレボキセチンはすべて2'位に置換基を持ち、選択的NRIです。一方、4'位に置換基を持つ化合物（フルオキセチンやパロキセチンなど）はSSRIです。デュロキセチンは2'位と3'位にフェニル基が融合しているため、ノルエピネフリンとセロトニンの再取り込みを二重に阻害する効果があり、両方のトランスポーターに対して同様の効力を持っています。 [36]芳香族置換基の性質も、セロトニンまたはノルエピネフリントランスポーターの阻害剤としての化合物の活性と選択性に大きな影響を与えます。[35]
シクロアルカノールエチルアミン骨格
ベンラファキシンとデスベンラファキシンはシクロアルカノールエチルアミン骨格を含む。芳香環の電子吸引性を高めることで、ノルエピネフリンの取り込みに対するより強力な阻害効果が得られ、セロトニントランスポーターに対するノルエピネフリンの選択性が向上する。[36]シクロアルカノールエチルアミン骨格の芳香環におけるクロロ、メトキシ、トリフルオロメチル置換基の効果が試験された。その結果、最も強力な電子吸引性のm-トリフルオロメチル類似体が、ノルエピネフリンの最も強力な阻害効果と、セロトニン取り込みに対する最も高い選択性を示した。[36]ピペラジン含有誘導体である WY-46824は、ノルエピネフリンとドーパミンの再取り込み阻害を示した。さらなる合成と試験により、優れた選択性を示し、うつ病、疼痛、体温調節機能障害の動物モデルに有効な強力なノルエピネフリン再取り込み阻害剤であるWAY-256805が特定されました。[37]
ミルナシプラン
ミルナシプランは他のSNRIとは構造的に異なる。[28]ミルナシプラン誘導体のトランスポーターレベルでの構造活性相関は未だに大部分が不明であり、1987年に報告された生体内有効性に基づいている。置換基R 4およびR 5におけるミルナシプランのN-メチル化は、ノルエピネフリンおよびセロトニンの活性を低下させる。[38]置換基R 6およびR 7における異なる第二級アミドの研究では、π電子がトランスポーターとリガンド間の相互作用において重要な役割を果たすことが示された。置換基R 6のフェニル基は、ノルエピネフリントランスポーターに影響を示した。アリル二重結合を有するR 6およびR 7の置換基は、ノルエピネフリンおよびセロトニントランスポーターの両方に対して有意に改善された効果を示した。[38]研究によると、置換基R 3に2-メチル基を導入すると、ノルエピネフリンおよびセロトニントランスポーターに対する効力がほぼ失われる。置換基R 1およびR 2のメチル基もノルエピネフリンおよびセロトニントランスポーターの効力を消失させる。研究者らは、ミルナシプランのエチル基の1つをアリル基に置き換えると、ノルエピネフリンの効力が増加することを発見した。[39]ミルナシプラン誘導体の薬理作用はまだほとんど明らかになっていない。[38]
ミルナシプランの立体配座はそのファーマコフォアの重要な部分である。立体化学の変化はノルエピネフリンおよびセロトニンの濃度に影響を与える。ミルナシプランはラセミ混合物として販売されている。ミルナシプランの効果は（1 S ,2 R）異性体に存在し、（1 S ,2 R ）異性体のフェニル基の置換はノルエピネフリンの濃度に悪影響を及ぼす。[39]ミルナシプランは分子量が低く、親油性が低い。これらの特性のため、ミルナシプランは、高いバイオアベイラビリティ、被験者間の変動の少なさ、肝酵素との相互作用の制限、組織分布が中程度、および消失半減期がかなり長いなど、ヒトにおいてほぼ理想的な薬物動態を示す。中枢神経系薬剤の多くは親油性が高く、主に肝酵素によって消失するため、ミルナシプランにはシトクロムP450酵素を介した薬物間相互作用がないことは魅力的な特徴であると考えられている。[39]
構造活性相関の今後の展開
アリールオキシプロパナミン骨格の応用により、多くの強力なMAOIが生み出されました。[40]デュロキセチンの開発前に、アリールオキシプロパナミンの構造活性相関の調査により、フルオキセチンとアトモキセチンが特定されました。同じモチーフは、モルホリン環系に制限されているレボキセチンにも見られます。レボキセチンの酸素を硫黄に置き換えてアリールチオメチルモルホリンを生成する研究もいくつか行われています。アリールチオメチルモルホリン誘導体の中には、セロトニンとノルエピネフリンの再取り込み阻害の強力なレベルを維持するものがあります。セロトニンとノルエピネフリンの二重再取り込み阻害は、アリールチオメチルモルホリン骨格の異なるエナンチオマーに存在します。[41]セロトニンとノルエピネフリンの再取り込み阻害活性を持つ可能性のある薬剤候補は、ピペラジン、3-アミノピロリジン、ベンジルアミンのテンプレートからも得られている。[42]
臨床試験
うつ
いくつかの研究では、セロトニンとノルアドレナリンの作用を組み合わせた抗うつ薬は、セロトニンの再取り込みのみに作用するSSRIよりも一般的に効果的であることが示されています。セロトニン-ノルアドレナリン作動性抗うつ薬は、大うつ病性障害（MDD）の治療においてSSRIと比較して有効性の点で若干の優位性がある可能性がありますが、[43]忍容性はわずかに劣ります。[44]これらのクラスの抗うつ薬間で、特定のMDDサブグループまたは特定のMDD症状に対する有効性の可能性のある違いを調べるには、さらなる研究が必要です。
鎮痛剤
臨床試験のデータから、SNRI には鎮痛作用がある可能性が示唆されている。中枢神経系における痛み刺激の知覚と伝達は完全には解明されていないが、セロトニンとノルエピネフリンが痛みの調節に役割を果たしていることを裏付ける膨大なデータがある。ヒトでの臨床試験の結果から、これらの抗うつ薬は中枢性および神経障害性疼痛における痛みと機能障害を軽減するのに役立つことがわかった。SNRI のこの特性は、他の鎮痛薬の投与量を減らし、安全性、有効性の限界、忍容性の問題の頻度を下げるために使用できる可能性がある。[45] 臨床研究データから、GAD 患者における SNRI デュロキセチンは、短期および長期治療後の GAD の疼痛関連症状の軽減においてプラセボよりも有意に効果的であることがわかった。しかし、再発状況ではそのような身体的疼痛の症状が再発することがわかったため、GAD 患者と同時の疼痛性身体的症状を伴う患者には継続的な治療が必要であることがわかった。[46]
適応症
SNRI は以下の症状の治療にテストされています。
薬理学
投与経路
SNRIは経口投与され、通常はカプセルまたは錠剤の形で投与されます。SNRIは朝食時に服用することが推奨されています。朝食時に服用すると薬の濃度に影響はありませんが、特定の副作用を軽減する可能性があります。[48]ノルエピネフリンは体内で活性化作用があるため、就寝時に服用すると一部の患者で不眠症を引き起こす可能性があります。[49] SNRIは吐き気を引き起こすこともありますが、通常は軽度で治療後数週間以内に治まりますが、食事と一緒に服用すると吐き気を軽減できます。[50]
作用機序
SNRI が最も適応となる症状である大うつ病は、シナプス間隙におけるセロトニンとノルエピネフリンのレベルの低下が主な原因で、シグナル伝達が不安定になると考えられてきました。しかし、この理論は反証されています。 [51]モノアミン神経伝達物質の濃度低下がうつ病の症状につながると主張するうつ病のモノアミン仮説に基づいて、次の関係が決定されました。「ノルエピネフリンは、覚醒度とエネルギー、不安、注意力、人生への関心と関連している可能性があります。セロトニン[の欠如]は、不安、強迫観念、強迫行為と関連しています。ドーパミンは、注意力、動機、喜び、報酬、人生への関心と関連しています。」[52] SNRI は、神経伝達物質のセロトニンとノルエピネフリンの再取り込みを阻害することで作用します。その結果、細胞外のセロトニンとノルエピネフリンの濃度が上昇し、結果として神経伝達が増加する。ベンラファキシン、デスベンラファキシン、デュロキセチンなどのSNRIのほとんどは、ノルエピネフリンよりもセロトニンに対して数倍選択的であるが、ミルナシプランはセロトニンよりもノルエピネフリンに対して3倍選択的である。抗うつ薬が神経障害性疼痛に効果を発揮するには、ノルエピネフリン濃度の上昇が必要であると考えられているが、これはSSRIではなく、古い三環系抗うつ薬（TCA）に共通する特性である。 [53]
最近の研究では、うつ病が炎症反応の増加に関連している可能性があることが示されており[54]、SNRIの追加のメカニズムを見つける試みがなされてきました。研究では、SNRIとSSRIは、セロトニンとノルエピネフリンのレベルに対する効果に加えて、ミクログリアに対して顕著な抗炎症作用があることが示されています[55]。そのため、これらの薬剤には、以前に理解されているメカニズムと組み合わせて作用する追加のメカニズムが存在する可能性があります。これらの発見の背後にある意味は、脳損傷または脳の腫れが問題となるその他の疾患後の潜在的な抗炎症剤としてSNRIを使用することを示唆しています。ただし、メカニズムに関係なく、これらの薬剤が適応されている疾患の治療における有効性は、臨床的にも実践的にも証明されています。[不適切な合成? ]
薬力学
ほとんどのSNRIは、一次代謝物や二次代謝物とともに作用して、セロトニン、ノルエピネフリン、および微量のドーパミンの再取り込みを阻害する。例えば、ベンラファキシンは一次代謝物であるO-デスメチルベンラファキシンとともに作用して、脳内でのセロトニンとノルエピネフリンの再取り込みを強力に阻害する。また、ドーパミンとノルエピネフリンは共輸送様式で作用することが証拠から示唆されている。これは、脳内でドーパミントランスポーターがほとんど欠如している領域である前頭皮質でのノルエピネフリンの再取り込みによるドーパミンの不活性化によるものである。SNRIのこの効果は、セロトニンとノルエピネフリンの活性の増加に加えて、ドーパミン神経伝達の増加をもたらす。[56]さらに、SNRIは極めて選択的であるため、モノアミン酸化酵素阻害とは対照的に、意図しない他の受容体には測定可能な影響を及ぼさない。[57]医薬品試験では、SNRIとSSRIの両方の使用は、ミクログリアに対しても顕著な抗炎症作用を生み出す可能性があることが判明している。 [55] [16] [58] [59] [11] [60]
アクティビティプロフィール
薬物動態
ベンラファキシンの半減期は約5時間で、1日1回投与すると約3日後に定常濃度に達するが、その活性代謝物であるデスベンラファキシンはより長く持続する。[59]デスベンラファキシンの半減期は約11時間で、定常濃度に達するのは4～5日後である。[58]デュロキセチンの半減期は約12時間（範囲：8～17時間）で、定常濃度に達するのは約3日後である。[11] ミルナシプランの半減期は約6～8時間で、定常レベルに達するのは36～48時間である。[60]
禁忌
SNRIは、生命を脅かす可能性のあるセロトニン症候群のリスクが高まるため、過去2週間以内にMAOIを服用した患者には禁忌です。 [64] SNRIと併用するとセロトニン症候群のリスクが高まるため避けるべき他の薬物や物質には、他の抗うつ薬、抗けいれん薬、鎮痛薬、制吐剤、抗片頭痛薬、メチレンブルー、リネゾリド、リチウム、セントジョーンズワート、エクスタシー、LSDなどがあります。[64]セロトニン症候群の徴候と症状には、高体温、硬直、ミオクローヌス、変動するバイタルサインを伴う自律神経不安定性、せん妄や昏睡に進行する極度の興奮を含む精神状態の変化などがあります。[11]
ノルエピネフリン濃度の上昇とそれに伴うノルアドレナリン活性の上昇の影響により、SNRIによる治療前には既存の高血圧をコントロールし、治療中は定期的に血圧をモニタリングする必要がある。[65]デュロキセチンは肝不全の症例とも関連しており、慢性アルコール摂取または肝疾患の患者には処方すべきではない。研究では、デュロキセチンは肝機能検査値を正常上限の3倍まで上昇させる可能性があることが判明している。[66]冠動脈疾患の患者はSNRIの使用に注意する必要がある。[67]さらに、一部のSNRIは肥満に作用するため、神経性無食欲症や過食症などの重度の摂食障害の患者にはSNRIを処方すべきではない。[16]デュロキセチンとミルナシプランは、散瞳の発生率を高めることが示されているため、コントロール不良の狭隅角緑内障の患者にも禁忌である。[11] [60]
副作用
SNRIとSSRIはセロトニンレベルを上昇させるという点で同様の作用をするため、程度の差はあるものの、多くの副作用が共通している。最も一般的な副作用は、吐き気/嘔吐、発汗、食欲不振、めまい、頭痛、自殺願望の増加、性機能障害などである。[68]ノルエピネフリンレベルの上昇は、不安、軽度の脈拍上昇、血圧上昇を引き起こすことがある。しかし、レボキセチンやデシプラミンなどのノルエピネフリン選択的抗うつ薬は、不安障害の治療に効果的である。[69]高血圧や心臓病のリスクがある人は、血圧を監視する必要がある。[16] [58] [59] [11] [60]
性機能障害
SNRIはSSRIと同様に、勃起不全、性欲減退、性的無快感症、無オルガスム症など、いくつかのタイプの性機能障害を引き起こす可能性があります。[11] [59] [70]一般的な2つの性的副作用は、性欲減退（性欲）と絶頂到達困難（無オルガスム症）ですが、SNRIではSSRIに比べて通常いくらか軽度です。[71]性機能障害を管理するために、ブプロピオンへの切り替えまたは増強、あるいはPDE5阻害剤の追加により、性機能障害の症状が軽減されることが研究で示されています。[72]研究では、シルデナフィル（バイアグラ）、タダラフィル（シアリス）、バルデナフィル（レビトラ）、アバナフィル（ステンドラ）などのPDE5阻害剤は、勃起不全を含む性機能障害を軽減するのに役立つことがあるが、女性よりも男性に効果的であることがわかっている。[72]
セロトニン症候群
SNRIの重篤だが稀な副作用はセロトニン症候群で、体内のセロトニン過剰によって引き起こされます。セロトニン症候群は、SSRIやSNRIなどのセロトニン作動薬を複数服用することで引き起こされる可能性があります。セロトニン症候群の一因となるその他の薬剤には、MAO阻害剤、リネゾリド、テジゾリド、メチレンブルー、プロカルバジン、アンフェタミン、クロミプラミンなどがあります。[73]セロトニン症候群の初期症状には、吐き気、嘔吐、下痢、発汗、興奮、混乱、筋硬直、瞳孔散大、高体温、硬直、鳥肌などがあります。より重篤な症状には、発熱、発作、不整脈、せん妄、昏睡などがあります。[74] [75] [11]兆候や症状が現れた場合は、セロトニン作動薬による治療を直ちに中止してください。[74] MAO阻害剤を使用する前に、セロトニン作動薬の半減期の4～5倍の期間を洗い流すことが推奨される。[76]
出血
いくつかの研究では、血小板凝集障害および血小板セロトニンレベルの低下により、特にベンラファキシンで上部消化管出血のリスクがあることが示唆されている。[77] [78] SSRIと同様に、SNRIはワルファリンなどの抗凝固薬と相互作用する可能性がある。SSRIの方がSNRIよりも出血リスクが高いという証拠が多い。[77]研究では、SNRIまたはSSRIをイブプロフェンやナプロキセンなどの高用量の非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）と併用する場合は、上部消化管出血のリスクが高まるため注意が必要であると示唆されている。[34]
視覚障害
他の抗うつ薬と同様に、SNRI薬は、視覚雪症候群を引き起こすことがわかっています。これは、視覚の静止、回盲（陰性の残像）、夜盲（夜間の視力低下）、および光恐怖症（光や強調された色がより明るく表示される）を特徴とする症状です。SNRIを服用している人の8.9％が視覚雪症候群を、10.5％が回盲を、15.3％が光恐怖症を、17.7％が夜盲症をSNRI処方薬の摂取の結果として経験したという証拠があります。アミトリプチリンとシタロプラムもVSSの症状を悪化させたり、引き起こしたりすることが報告されています。[79]
予防
SNRI療法の開始
ノルエピネフリンとセロトニンの再取り込み阻害によって生じるノルアドレナリン活動の極端な変化のため、SNRI療法を始めたばかりの患者には、体が薬の効果に慣れるように、通常、予想される最終投与量よりも低い用量が投与されます。患者が副作用なしで低用量で治療を続けると、有害な副作用なしに症状の改善が見られるまで、用量は徐々に増加されます。[80]
中断症候群
SSRIと同様に、SNRIの急激な中止は、通常、離脱症状、または「中止症候群」につながり、不安状態やその他の症状が含まれる可能性があります。したがって、SNRIの中止を希望するユーザーは、専門家の監督下で徐々に用量を減らすことが推奨されます。中止症候群は、他のSNRIと比較して、ベンラファキシンで著しく悪化すると報告されています。トラマドールはベンラファキシンと関連しているため、同じ条件が適用されます。[81]これは、ベンラファキシンの半減期が比較的短く、中止すると急速に消失するためであると考えられます。場合によっては、ベンラファキシンから長時間作用型SSRIであるフルオキセチンに切り替え、その後フルオキセチンを徐々に減らすことが、中止症状を軽減するために推奨される場合があります。[82] [83] SNRIの急な中止による離脱症状には、めまい、不安、不眠、吐き気、発汗、無気力や倦怠感などのインフルエンザ様症状などがあります。[83]
過剰摂取
原因
SNRIの過剰摂取は、薬剤の組み合わせまたは薬剤自体の過剰摂取によって引き起こされる可能性があります。ベンラファキシンは、過剰摂取した場合、デュロキセチンやSSRIよりもわずかに毒性が強いです。[16] [58] [59] [11] [60] [84]
症状
SNRIの過剰摂取の症状は、混合薬物相互作用であれ薬物単独のものであれ、服用した薬の量とSNRI治療に対する個人の感受性に基づいて、その強さと発生率が異なります。考えられる症状には以下が含まれます。[11]
管理
過剰摂取は通常、対症療法で治療されますが、特にセロトニン症候群の場合は、セロトニン毒性の進行に応じてシプロヘプタジンと体温調節による治療が必要です。 [85]患者はバイタルサインのモニタリングを受け、十分な酸素レベルが確保されていることを確認するために気道が確保されます。別の選択肢としては、過剰な神経伝達物質を吸収するために、消化管で活性炭を使用することです。 [11]
SSRIとの比較
SNRIはSSRIよりも最近開発されたため、その数は比較的少ない。しかし、SNRIは現在最も広く使用されている抗うつ薬の1つである。2009年、シンバルタとエフェクサーは、米国でそれぞれ11番目と12番目に処方されたブランド薬であった。これは、 SSRIであるレクサプロ（エスシタロプラム）に次いで、2番目と3番目に一般的な抗うつ薬であることを意味する。 [86]いくつかの研究では、SNRIはSSRIよりもわずかに高い抗うつ効果を示した（反応率63.6％対59.3％）。[43]しかし、ある研究では、エスシタロプラムはベンラファキシンよりも優れた有効性プロファイルを示した。[87]
特別な集団
妊娠
妊娠中にFDA承認されている抗うつ薬はありません。[88]妊娠中に抗うつ薬を使用すると、胎児に異常が生じ、脳や行動の機能発達に影響する可能性があります。[88]研究では、SNRIで治療された妊婦と高血圧性疾患のリスク、[89]子癇前症、[90]流産、[91]小児の発作、[92]その他多くの悪影響との相関関係が示されています。
小児科
SSRIとSNRIは、小児集団における大うつ病性障害および不安症の治療に有効であることが示されている。[93]しかし、代謝、腎機能、および体水分と体脂肪の総割合の違いは、成人と比較して若者における薬物動態に影響を及ぼす可能性がある。[94]さらに、特にベンラファキシンを使用した場合、大うつ病性障害の治療において小児集団では自殺傾向が増加するリスクがある。[93]フルオキセチンとエシタロプラムは、小児/青年期の大うつ病性障害に承認されている唯一の抗うつ薬である。[94] 2023年のCastagnaらによる文献レビューでは、小児全般性不安障害の治療に有効性の兆候が示されている。現在、SSRIが通常は第一選択治療薬であるにもかかわらず、SNRIであるデュロキセチンは、小児GADに対してFDA承認されている唯一の薬剤である。[94] [95]これらの薬剤は効果を最大限に高めるために心理療法と併用することが推奨されている。[96] [94]
老年医学
SNRIを含むほとんどの抗うつ薬は、高齢者にも安全かつ効果的です。高齢者は多剤併用になる可能性が高いため、薬物相互作用に関連する副作用のリスクが高くなります。[97]決定は、併存疾患、薬物相互作用、患者の耐性に基づいて行われることが多いです。体組成と代謝の違いにより、開始用量は若年成人の推奨用量の半分になることがよくあります。[98]研究によると、これらの要因により、高齢者はSNRIで治療した場合、副作用のリスクが高まりますが、SSRIではそうではありません。[99] [100]
研究
抗うつ薬の鎮痛効果を調べた系統的レビューでは、42の比較のうち11のみが有効性の証拠を示したと結論づけている。11の比較のうち7つはSNRI薬物クラスに属している。[101]
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