遺伝性びまん性胃がん

遺伝性びまん性胃がん
その他の名前	HDGC
HDGC の最も一般的な予防的治療である胃全摘出術の結果を示す図。この手術では、食道が小腸に直接接続されます。
専門	腫瘍学、消化器内科
合併症	小葉性 乳がん
通常の発症	38歳（中央値）
原因	E-カドヘリン遺伝子（CDH1）の変異
リスク要因	胃癌
処理	胃全摘出術
頻度	胃がんの1～3%

遺伝性びまん性胃がん（HDGC）は、 16番染色体にあるEカドヘリン遺伝子（CDH1 ）の不活性化変異によって引き起こされることが多い遺伝性症候群です。[ ^1] CDH1遺伝子の不活性コピーを受け継いだ人は、胃がんを発症するリスクが著しく高くなります。このため、これらの変異を持つ人は、このがんを予防するために予防的胃切除術、つまり胃の完全切除を選択することがよくあります。^[1] CDH1の変異は、小葉性乳がんの高リスクとも関連しており、大腸がんの軽度のリスク上昇とも関連している可能性があります。^[2]

CDH1変異に関連する胃がんの最も一般的な形態は、びまん性腺がんである。CDH1 不活性化変異を受け継いだ男性の 70%、女性の 56% が、80歳までにこの形態のがんを発症すると推定されている。女性患者は、生涯に小葉乳がんを発症するリスクが 42% であると推定されている。^[3] CDH1不活性化変異を持つ人の胃がん診断年齢の中央値は38 歳であるが、14 歳という若い症例も報告されている。^[4]

遺伝性びまん性胃がんは、染色体16q22.1に位置するEカドヘリン遺伝子（CDH1 ）の常染色体優性変異として遺伝します。この疾患は、がんの有意なリスク増加のみを伝えるため、不完全浸透性であると言えます。^[3]

変異の常染色体優性の性質は、CDH1遺伝子の変異コピーを1つ受け継ぐだけで疾患状態を誘発するのに十分であることを意味します。しかし、これらの個人で癌が発生するためには、CDH1遺伝子の両方のコピーが不活性でなければなりません。したがって、HDGCはヘテロ接合性の喪失によって発症し、 CDH1遺伝子の1つの非変異コピーが個人の生涯の間にいくつかの細胞で変異または不活性化を起こします。これが、 CDH1変異を持つ個人の大多数が臨床的に明らかな癌を発症するが、一部の人は発症しない理由を説明しています。 ^[3]

HDGC で変異した遺伝子CDH1 は、E カドヘリンタンパク質をコードします。このタンパク質は、細胞間相互作用や細胞内シグナル伝達において多くの機能を果たします。癌細胞や悪性腫瘍の発生は、これらの機能のいくつかに関連している可能性があります。主要な機能の 1 つは、E カドヘリン結合によって促進される細胞間接着です。この機能が失われると、細胞の脱分化や制御されていない細胞増殖および複製につながる可能性があります。もう 1 つの主要な機能は、ベータカテニン転写因子に結合して隔離し、不活性に保つことです。この機能が失われると、転写因子の過剰活性につながる可能性があります。^[5]

以下の基準を満たす家族には、CDH1変異に関する遺伝カウンセリングと検査が推奨される。 ^[6]

• 第一度または二度目の近親者の中にびまん性胃がんの症例が 2 件以上記録されており、そのうち少なくとも 1 件が 50 歳未満で診断されている家族。
• 第一度または第二度の近親者の中に小葉性乳がんの症例が 2 件以上記録されている家族。第一度または第二度の近親者の中にびまん性胃がんの症例があるかどうかは関係ありません。
• 低発生率集団において、35 歳未満でびまん性胃がんと診断された個人。

CDH1はHDGCに関連する最も一般的な遺伝子ですが、症例の約11％は、この遺伝子の変異が陰性の個人で発生します。他の遺伝子がHDGCを引き起こすことが証明されていませんが、関連する可能性のある遺伝子にはCTNNA1、BRCA2、STK11、SDHB、PRSS1、ATM、MSR1、およびPALB2があります。^[5]

胃の外科的切除（胃切除術）は、びまん性胃腺癌の発症を防ぐために、通常、20歳以上40歳未満の人に推奨されます。しかし、 40歳を過ぎてからCDH1変異を発見した人でも、胃切除術が検討される場合があります。この手術を行う最適な時期を決定するには、各個人の身体的および精神的健康を考慮する必要があります。若い人はこの処置を遅らせたい場合があり、内視鏡検査やランダム生検でモニタリングされることがよくあります。さらに、陽性反応が出た人は全員、最初の内視鏡検査を受け、そこで病変があれば生検を行います。胃癌は症状がないまま始まることが多いためです。^[5]

CDH1変異を持つ女性は小葉性乳がんのリスクも高くなります。これらの人にはマンモグラフィーと乳房MRIの両方による乳がんの頻繁なスクリーニングが一般的であり、推奨されています。 ^[7]

CDH1変異を持つ人の大腸がんリスクはまだ明らかではありません。軽度のリスクである可能性があるため、一般集団の推奨より5年早い40歳で大腸内視鏡検査のスクリーニングを受ける人が多くいます。^[3]

診断時の平均年齢は38歳です。胃がんの1～3％は遺伝性癌症候群に関連していると推定されています。HDGCは胃の最も一般的な遺伝性癌症候群です。^[4]

HDGCはもともと、胃がんの発生率が高いことが指摘されていたニュージーランドのマオリ族の家族の研究を通じて発見されました。 ^{[2] HDGCを引き起こす}CDH1変異の検出は、米国やカナダなど胃がんの発生率が低い国で最も高くなっています。逆に、ポルトガル、イタリア、日本など胃がんの発生率が高い国では、CDH1変異の検出は最も低くなっています。 ^{[8]このため、胃がんの発生率が高い国では、} CDH1変異の発生率を隠す可能性があるため、遺伝子検査を増やすよう求める人もいます。^[9]