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| エストロゲン不応症 | |
|---|---|
| その他の名前 | EIS; 完全エストロゲン不応症; CEIS [1] |
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| EIS は、エストロゲン受容体アルファ(ERα)の機能が損なわれることで発生します。ERα タンパク質 (写真) は、人体におけるエストロゲンの効果のほとんどを媒介します。 | |
| 専門 | 内分泌学 |
エストロゲン不応症（EIS）またはエストロゲン抵抗性は、先天性エストロゲン欠乏症または低エストロゲン症の一種であり[2]、エストロゲン受容体（ER）、具体的にはエストロゲン受容体アルファ（ERα）の欠陥によって引き起こされ、その結果、エストロゲンが体内で生物学的効果を媒介することができなくなります。 [3]先天性エストロゲン欠乏症は、エストロゲンの生合成を担う酵素であるアロマターゼの欠陥によって引き起こされる場合もあり、この状態はアロマターゼ欠損症と呼ばれ、 EISと症状が似ています。 [4]
EISは非常にまれな症例です。[5] [6] 2016年現在、EISに関する報告が3件発表されており、対象者は合計5人です。[6]報告には、1994年に発表された男性症例、[7] [8] 2013年に発表された女性症例、[5] [9] 2016年に発表された2人の姉妹と1人の兄弟の家族症例が含まれています。[6]
EIS は、アンドロゲン受容体(AR) に欠陥があり、テストステロンやジヒドロテストステロン(DHT)などのアンドロゲンに反応しない状態であるアンドロゲン不応性症候群(AIS)に類似しています。EIS の機能的反対は、アロマターゼ過剰症候群に見られるような高エストロゲン症です。
歴史
男性の場合
1994年、28歳の男性がO脚矯正のために整形外科医を受診し、EISと診断された。[7] [8]彼は完全に男性化していた。[10]身長は204cmで、長身であった。[7]骨端線は癒合しておらず、依然として緩やかな直線成長が続いている証拠があった（比較のために、16歳のときの身長は178cmであった）。[7]彼はまた、骨格成熟が著しく遅れており（骨年齢15歳）、骨格の重度のミネラル不足、骨吸収増加の証拠、および非常に早期に発症する骨粗鬆症を有していた。[7]患者の生殖器、精巣、前立腺はすべて正常で、大きさ/容積も正常であった。[7]患者の精子数は正常（2500万/mL、正常は2000万/mL超）であったが、精子生存率は低く（18%、正常は50%超）、ある程度の不妊症を示していた。[7]患者はまた、早期発症の側頭部脱毛症を有していた。[7]患者は性別違和の履歴はなく、異性愛への強い関心があると考えており、早朝勃起や夢精などの性機能は正常であった。[7]
卵胞刺激ホルモンと黄体形成ホルモンのレベルはかなり上昇しており（それぞれ30～33 mIU/mLと34～37 mIU/mL）、エストラジオールとエストロンのレベルは著しく上昇していた（それぞれ145 pg/mLと119～272 pg/mL）が、テストステロンのレベルは正常（445 ng/dL）であった。[7] 性ホルモン結合グロブリンのレベルは軽度上昇していた（6.0～10.0 nmol/L）が、チロキシン結合グロブリン、コルチコステロイド結合グロブリン、プロラクチンのレベルはすべて正常であった。[7] オステオカルシンと骨特異アルカリホスファターゼのレベルは両方とも大幅に上昇していた（それぞれ18.7～21.6 ng/mLと33.3～35.9 ng/mL）。[7]
非常に高用量のエストラジオール（100μgのエストラダームパッチを週14回）による治療では、低エストロゲン症の症状には何の効果もなく、女性化乳房などのエストロゲン効果も生じず、生理学的パラメータ（ホルモンレベルや骨パラメータなど）にも何の効果もなかったことから、完全なエストロゲン不応症のプロファイルが示唆されました。[7]
女性の場合
2013年に、EISの18歳の女性が報告されました。[5] [9] DNA配列決定により、ERαをコードする遺伝子であるESR1のホモ接合 変異が明らかになりました。[9]リガンド結合ドメイン内で、中性の極性グルタミン375が塩基性の極性ヒスチジンに変化しました。[9] ERα依存性遺伝子転写のin vitroアッセイでは、転写活性化のEC 50 が正常な非変異ERαと比較して240倍減少しており、受容体の活性が極度に低下していることがわかりました。[9]臨床症状は、ERαノックアウトマウスに類似した完全なエストロゲン不応性症候群のプロファイルを示唆していました。[9]患者は、乳房発育の欠如（タナーステージI）および原発性無月経を含む思春期遅延、ならびに断続的な骨盤痛を呈していました。[9]検査の結果、下腹部痛の原因として、多発性出血性嚢胞を伴う著しく肥大した卵巣が明らかになった。 [9]
エストロゲン値は劇的にかつ持続的に上昇し（エストラジオール値は2,340 pg/mLで正常値の約10倍とされ、750～3,500 pg/mLの範囲であった）、ゴナドトロピン値は軽度に上昇し（卵胞刺激ホルモンと黄体形成ホルモン値はそれぞれ6.7～19.1 mIU/mLと5.8～13.2 mIU/mLであった）、テストステロン値はわずかに上昇した（33～88 ng/dL）。[9] インヒビンA値も著しく上昇した。[9] エストロゲンによって上昇することが知られている性ホルモン結合グロブリン、コルチコステロイド結合グロブリン、チロキシン結合グロブリン、プロラクチン、トリグリセリドは、エストロゲンが極めて高値であったにもかかわらず、すべて正常範囲内であり、インヒビンB値も正常であった。[9]彼女のゴナドトロピン値が比較的軽度に上昇したのは、プロゲステロンによる負のフィードバックの保持と、テストステロンとインヒビンA値の上昇によるものと考えられたが、 ERβなどの他の受容体を介したエストロゲンの影響も排除できないことが認められた。 [9]
患者は子宮が小さく、子宮内膜の縞ははっきりと確認できなかった。[9] 15歳5ヶ月の時点で骨年齢は11～12歳、17歳8ヶ月の時点で骨年齢は13.5歳であった。[9]骨量は年齢相応に低く、オステオカルシンとC末端テロペプチドの値はともに上昇しており、骨代謝回転率が上昇していることを示唆していた。[9]身長は162.6cmで、成長速度は思春期のエストロゲン誘発性成長スパートがないことを示していた。[9]患者は正常な陰毛の発達（タナーステージIV）と重度の顔面ニキビを有していたが、これらはいずれもテストステロンに起因するものと考えられる。[9]卵巣病変はゴナドトロピン値の上昇に起因するものであった。[9]乳房の発達と乳輪の肥大が見られないことに加えて、患者はヒップの広がりが最小限で皮下脂肪の沈着が見られなかったが、これは女性の二次性徴の発達におけるエストロゲンとERαの確立された役割と一致している。[9] [11]
結合型エストロゲンと高用量のエストラジオールによる患者治療は効果がなかった。[9]論文の著者らは、患者の ERα は本質的にエストロゲンに反応しないと考えていたが、「一部の組織にいくらかの残留エストロゲン感受性が存在する可能性を排除できない」と述べている。これは、患者の ERα の EC 50が 240 分の 1 に減少したが、消失していなかったという事実と一致している。[9]プロゲスチン、ノルエチステロンによる治療により、患者のエストラジオール濃度は正常レベルまで低下し、卵巣のサイズと卵巣嚢胞の数が減少し、視床下部-下垂体-性腺軸の過活動と卵巣病変が緩和された。[9]
家族性症例
2016年に、3人の兄弟が関与するEISの家族例が報告されました。[6]罹患した個人は、25歳の女性、21歳の女性、および18歳の男性でした。[6]家族は血縁関係にあり、兄弟の両親はいとこ同士でした。[6]両親は両方とも原因となる変異のヘテロ接合性であり、健康で正常でしたが、罹患した3人の兄弟は変異のホモ接合性であり、4人目の兄弟である罹患していない姉妹はヘテロ接合性でした。[6]ヘテロ接合性の両親とヘテロ接合性の姉妹が罹患していないという事実は、この疾患が常染色体劣性遺伝し、正常な思春期と生殖能力を達成するには単一の正常対立遺伝子で十分であることを示しており、これはERαノックアウトマウスで観察されたものと一致しています。[6]
3人の姉弟は全員思春期不全を呈していた。[6]姉妹は2人とも乳房の発達が見られなかった（すなわち、タナーステージI）。これは、ERαが正常な乳腺の発達に絶対に必要であることを示すものである。[6]姉は太りすぎ（BMI姉は身長165cm、体重26.3kgで、軽度の偶発性脂肪乳房[6]、または乳房内の脂肪組織沈着があり、真の腺組織はなく、これは思春期発達を示す特徴ではない。[12] [13]姉妹は陰毛が完全に成熟していた（すなわち、タナーステージV）が、弟は陰毛発達がタナーステージII、性腺成熟がタナーステージIであった。[6]弟の右精巣は停留精巣であったが、左精巣は容積が1mL未満の重度の低形成であった。 [6]姉妹は両方とも原発性無月経と肥大した多嚢胞性卵巣を呈し、姉は子宮が小さく、子宮内膜が薄かった。[6]姉は胸部にニキビがあったが、これは高アンドロゲン症に起因する可能性がある（以下を参照）。[6] 3人の兄弟姉妹は、年齢に比べて骨の成熟が著しく遅れていました。 [6]姉の身長は正常でしたが、妹は背が高かったです。[6]
3人の姉弟全員において、エストラジオール値は著しく上昇し、ゴナドトロピン値も上昇していた。[6]姉妹では、エストラジオール値が非常に高く、正常値の50倍以上であり、ゴナドトロピン値は正常範囲の3倍に上昇していた。[ 6]姉妹では、プロゲステロン、17α-ヒドロキシプロゲステロン、アンドロステンジオン、テストステロン、ジヒドロテストステロン（DHT）値が上昇していたが、コルチゾール、デヒドロエピアンドロステロン（DHEA）、11β-ヒドロキシアンドロステンジオン、11-デオキシコルチゾール、21-デオキシコルチゾール[14]などの副腎ステロイドの濃度は正常範囲内であり、[6]先天性副腎過形成を除外した。[14]性ホルモン結合グロブリン（SHBG）値は非常に低く、これはエストロゲンの肝臓作用の欠如に起因すると考えられる。 [6]姉では、抗ミュラー管ホルモン（AMH）値は正常であったが、インヒビンAおよびインヒビンB値は有意に増加していた。[6]弟では、患者のテストステロン濃度が低いことと相まって、AMHおよびインヒビンB値が低くなっていた。[6]弟のテストステロン値の低さは、おそらく停留精巣と関連しており、この症状は以前のEISの男性症例報告では報告されていなかった。[6]弟の表現型と一致して、停留精巣はERαノックアウトマウスで報告されている。[6]研究者らは、弟のインヒビンB値が低いため、精子形成が起こらない可能性が高いと述べた。 [6]エストロゲンによる視床下部-下垂体-性腺（HPG）軸への負のフィードバック障害は、兄弟におけるエストラジオールとゴナドトロピンのレベルの上昇、および姉妹における卵巣肥大と嚢胞形成の原因となると考えられる。[6]
3人の兄弟は全員、ESR1遺伝子の第5コーディングエクソンのミスセンス変異のホモ接合体であった。[6]この変異は、遺伝子の相補DNAヌクレオチド1181（c.1181G>A）のグアニンからアデニンへの変化を引き起こし、ERαタンパク質のリガンド結合ドメイン（LBD）のヘリックスH5の残基394（p.Arg394His）でアルギニンがヒスチジンに置換された。[6]これは、種間およびアンドロゲン受容体（AR）とミネラルコルチコイド受容体（MR）間で完全に保存されている重要な残基である。[6] ARとMRの対応する残基に関連する変異は、これまでそれぞれアンドロゲン不応性症候群（AIS）とミネラルコルチコイドに対する感受性の低下と関連付けられている。[6]
アッセイにより、変異ERαはエストラジオールによる刺激に対する転写活性が大幅に低下し、 ED 50が正常/野生型ERαの約65倍であることが明らかになりました。[6]正常なERαでは、エストラジオールは3つの水素結合によって受容体の結合ポケットに固定されています。エストラジオールのC3およびC17ヒドロキシル基は、それぞれERαタンパク質のGlu353およびArg394、およびHis524残基によって固定されています。[6]変異ERαでは、His394残基がエストラジオールを適切に固定することができず、その結果、正常なERαと比較して、受容体のエストラジオールに対する感度と応答が劇的に低下します。[6]エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、タモキシフェン、クロミフェン、ラロキシフェンを含む他のERα作動薬のグループが変異ERαの転写活性を促進する能力について試験されたが、変異受容体を活性化し、それによって兄弟のエストロゲン不応性を克服する上でエストラジオールよりも効果的であるものはなかった。[6]
姉妹の循環エストラジオール濃度は生理学的レベルを超えて非常に高かったため、エストラジオールがERβとGPERを介したシグナル伝達を介して姉妹の表現型に何らかの機能的影響を及ぼした可能性を排除できないと著者らは警告した（つまり、観察された表現型のすべてが単にERαシグナル伝達の喪失によるものではない可能性がある）。[6]さらに著者らは、これが表現型の変動性を部分的に説明するかもしれないと指摘した。[6]
その他の事例
2022年には姉妹におけるEISの症例がさらに2件報告された。[15]
研究
EISは、ERのノックアウトを介して動物で実験的に誘発することができます。 [16]これらのいわゆるERKOマウスでは、さまざまなERを無効にすることができ、これらの受容体の役割を研究することができます。[ 16] ERKOマウスは、それぞれの女性または男性の生殖システムの発達を示し、オスとメスのαERKOマウスは不妊、βERKOのオスは妊娠可能だがメスは妊娠困難、オスとメスのダブルαERKOマウスとβERKOマウスは不妊です。[16] 子宮と乳腺は形成不全で、エストロゲンによる外因性刺激に反応しません。[16]オスは不妊で、精巣が萎縮します。[16]骨年齢が遅れ、骨がより脆くなります。[要出典]これらのパターンのバリエーションは、 ERαまたはERβを選択的に無効にすることで実現できます。[16]
以下のセクションは、ERKOマウスで観察された欠陥の広範囲にわたる（部分的/不完全ではあるが）リストである。[16]
αERKOマウス
女性
- エストラジオールとLHのレベルは、HPG軸上のエストラジオールによる負のフィードバックの喪失により劇的に上昇します。[16]対照的に、FSHレベルは正常です。[16]テストステロンレベルも大幅に上昇しています。[16] プロラクチンレベルは5倍減少しますが、これは下垂体前葉からのエストラジオール誘発性分泌の喪失によるものです。[16]
- 子宮と子宮内膜はそれぞれ低形成と低栄養を示し、膣は萎縮している。[16]卵管は正常である。[16]卵巣は性成熟までは正常であるが、性成熟の時点で完全無排卵となり、卵巣は肥大し、出血し、嚢胞化する。[16]完全無排卵のため、雌のαERKOマウスは不妊である。[16]卵巣の表現型は、ヒトの多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）の表現型に酷似している。 [16]これは、異常に高いレベルのLHへの慢性的な曝露によって引き起こされる。[16] 18ヶ月齢までに、卵巣腫瘍の発生率は30～40％である。[16]
- 乳腺は思春期までは正常であるが、思春期になると思春期の発達が完全になくなり、乳腺は思春期前の状態のままとなる。[16]
- 体重と体脂肪が増加する。[16]人間のPCOSと同様にインスリン抵抗性の兆候が見られる。[16]
- テストステロン値の大幅な上昇により、包皮腺の雄性化を含む高アンドロゲン症がみられる。[16]さらに、雌のαERKOマウスは、親としての行動、攻撃的な行動、性的行動の点で雄と同様の行動を示す。[16]性的受容性は完全に欠如しており、これはロードシス行動として測定される。[16]親としての行動には、子殺しの傾向を含む重大な欠陥があり、攻撃的な行動が増加する。[16]
男性
- HPG軸上のエストラジオールによる負のフィードバックが消失したため、LHとテストステロンのレベルはともに2倍に増加した。[16]
- 精巣は最初は比較的正常に発達しますが、正常よりもわずかに小さく、さまざまな欠陥があります。[16] 20週までに、精巣、精巣上体、精管の重量は、正常なマウスに比べて大幅に減少します。[16]しかし、年齢とともに精巣の表現型が重度になり、精巣は150日齢までに完全に萎縮します。[16]また、精巣はライディッヒ細胞過形成を示しますが、これはLHと精巣内テストステロンのレベルの上昇によるものです。[16]さらに、停留精巣（停留精巣/退縮精巣）の発生率が高くなります。 [16]
- 完全な不妊症があり、これは精巣の欠陥と正常な性行動の重大な障害の両方が原因です（下記参照）。[16]雄は生存可能な精子を生成できますが、精子形成と精子機能の両方に重大な欠陥があり、後者は生成された精子を無効にします。[16] 精子数は正常マウスの55％と大幅に減少し、年齢とともにさらに減少し、16週齢で正常マウスの13％になります。[16]精子の運動性に欠陥があり、精子の欠陥（具体的には、精子の頭部が鞭毛（尾部）から分離する）の発生率が増加し、精子が卵子を受精する ことができません（ in vitroで評価）。[16]
- 前立腺、尿道球腺、凝固腺、精嚢などの男性付属腺には明らかな異常はありません。[16]しかし、精嚢/凝固腺の重量は著しく増加しており、加齢とともに顕著になります。これはテストステロン値の上昇によるものと考えられます。[16]
- 攻撃的な行動は劇的に減少する一方、子殺しという観点からの親の行動は比較的正常である。[16]雌へのマウンティングや性的魅力という観点からの性行動にはほとんど影響がない。 [16]しかし、マウンティング率が比較的正常であるにもかかわらず、挿入と射精はほぼ完全に欠如している。 [16]これは不妊症の一因となっている。[16]
βERKOマウス
女性
- 子宮、膣、卵管は正常です。[16]卵巣は思春期前は正常で、成人期にも明らかな異常は見られません。[16]しかし、部分的な無排卵と不妊症があり、これは卵巣の欠陥、すなわち卵巣顆粒膜細胞におけるエストラジオールシグナル伝達の喪失による卵胞成熟の障害によるものです。[16]
- 乳腺は正常に見える。[16]
- 体重と脂肪分布は正常であると思われる。[16]
- 不安様行動の増加が見られる。[17]さらに、強制水泳試験における外因性エストラジオールの抗うつ薬様効果は失われる。[17]
男性
- 生殖能力は完全かつ正常であり、関連する表現型の欠如は観察された。[16]
- 前立腺、尿道球腺、凝固腺、精嚢腺などの男性付属腺はすべて正常であるように見えます。[16]しかし、加齢とともに前立腺肥大症の発生率が高まります。 [18]
- 体重と脂肪分布は正常であると思われる。[16]
- 性行動を含め、顕著な行動表現型は見られません。[16]しかし、攻撃的な行動の増加が観察されています。[17]
GPERKOマウス
GPERノックアウトマウスも生成されており、肥満、心血管機能障害、インスリン抵抗性、耐糖能障害、乳腺発癌および転移の違い、中枢神経系機能の違いが見られます。[19] [20]
アンドロゲン不応症
EIS とは対照的に、アンドロゲン受容体(AR) に欠陥がある状態であるアンドロゲン不応性症候群(AIS) は比較的一般的です。これは、各症候群の遺伝学によって説明できます。AIS はX 連鎖劣性疾患であるため、女性によって将来の世代に引き継がれます (ただし、最も重篤な形態である完全アンドロゲン不応性症候群(CAIS) は不妊症を引き起こすため、子孫に受け継がれません)。EIS は生殖と両立しないため、ヒトで発生する場合はすべてde novo突然変異である必要があり、子孫に伝わりません。[引用が必要]
参考文献
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