完全アンドロゲン不応症候群

完全アンドロゲン不応症候群（クイグリー尺度でグレード6および7）の患者は、 46,XY核型であるにもかかわらず、外見は女性で、性器の男性化の兆候は一切^見られません。^{[ 18 ]} CAISは通常、思春期に認識されますが、思春期^がわずかに遅れる場合もあり、^{[ 19 ]}月経がなく^、二次終毛が減少または欠如している以外は正常です。^{[ 1 ]}腋毛（つまり脇毛）は、全症例の3分の1で発達しません。^{[ 20 ]} 外陰部は正常ですが、陰唇と陰核が発達していない場合もあります。^{[ 21 ] [ 22 ]} CAISの膣の深さは大きく異なりますが、通常は正常より短くなっています。^{[ 1 ]} CAIS患者8人を対象としたある研究では、膣の平均深さは5.9cmと測定された[ ^{23 ] （}影響を受けていない女性では11.1±1.0cm ^{[ 24 ]} ）。極端なケースでは、膣が無形成（「くぼみ」に似ている）であると報告されているが、その正確な発生率は不明である^{[ 25 ] 。}  

CAIS患者の生殖腺は精巣です。胚発生段階では、精巣はY染色体上のSRY遺伝子の影響によりアンドロゲン非依存性のプロセスで形成されます。^{[ 26 ] [ 27 ]}精巣は腹腔内、内鼠径輪に位置する場合もあれば、大陰唇にヘルニアを起こす場合もあり、多くの場合、この疾患の発見につながります。^{[ 1 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]}罹患者の精巣は、性腺摘出時に萎縮して いることがわかっています。^{[ 31 ]}

精巣で産生されるテストステロンは、CAISの特徴である変異アンドロゲン受容体のために直接使用できず、代わりにエストロゲンに芳香化され、効果的に身体を女性化し、CAISで観察される正常な女性の表現型の原因となります。^{[ 1 ]}しかし、CAIS患者の最大5%はAR変異を持っていません。^{[ 2 ]}問題の受容体は、X染色体のXq11-12に位置するAR遺伝子によってコードされています。2003年には少なくとも15種類の異なる変異が知られており、それらはすべて劣性であるため、この疾患はX連鎖劣性遺伝に従います。^{[ 20 ] [ 32 ]}

精巣内の未成熟な精子細胞は、精子形成を完了するためにアンドロゲンに対する感受性が必要であるため、初期段階を超えて成熟しません。^{[ 33 ] [ 34 ]}生殖細胞悪性腫瘍のリスクは、かつては比較的高いと考えられていましたが、現在では約2%であると考えられています。^{[ 35 ]}ウォルフ管構造（精巣上体、精管、精嚢）は通常存在しませんが、CAISを引き起こす変異の種類に応じて、約30%の症例で少なくとも部分的に発達します。^{[ 36 ]}前立腺は、男性の外性器と同様に、アンドロゲン受容体機能がないと男性化できないため、女性の形のままです。^{[ 18 ] [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ]}

ミュラー管系は、精巣のセルトリ細胞から生じる抗ミュラー管ホルモンにより、通常、影響を受けていない男性胎児と同様に退縮します。 ^{[ 19 ]}そのため、CAIS の人は、アンドロゲン不応症により膣はありますが、卵管、子宮頸部、子宮 がなく生まれます。 ^{[ 19 ]}そして、膣は袋状の構造で「盲端」に終わります。^{[ 1 ]} CAIS の一部の症例では、ミュラー管の退縮が完全に完了せず、ミュラー管の「遺残物」が生じます。^{[ 19 ]} まれではありますが、CAIS と診断され、ミュラー管構造を持つ人の症例がいくつか報告されています。例外的な症例として、22 歳で CAIS の人が子宮頸部、子宮、卵管を持っていることが判明しました。^{[ 40 ]} 関連性のない症例では、CAISの22歳の成人でほぼ完全に発達した子宮が発見された。^{[ 39 ]}

報告されているその他の微妙な違いとしては、影響を受けていない女性よりも身長が相対的に高いため、手足がやや長く、手足が大きいこと^{[ 41 ] [ 42 ] [ 43 ]}、歯が大きいこと^{[ 44 ] [ 45 ]}、ニキビがほとんどないか全くないこと^{[ 46 ]}、乳房がよく発達していること^{[ 47 ]} 、マイボーム腺機能不全（ドライアイ症候群や光過敏症など）の発生率が高いこと^{[ 48 ]}、皮脂分泌不足による皮膚や髪の乾燥^{[ 49 ]などが挙げられる。}

性腺が正常なCAIS患者のホルモンレベルは、多くの研究で報告されている。^{[ 50 ] [ 51 ]}ホルモンレベルは、高テストステロンレベルと比較的低エストラジオールレベルを含め、男性のものと類似している。 ^{[ 50 ] [ 51 ]}しかし、黄体形成ホルモン（LH）レベルは上昇しているが、性ホルモン結合グロブリン（SHBG）レベルは女性のものとより一致している。^{[ 50 ] [ 51 ] [ 52 ]} CAIS患者のプロゲステロンレベルは、男性と同様に低い。^{[ 53 ] [ 54 ] [ 55 ]}テストステロン、エストラジオール、エストロンの産生率は、男性よりも性腺が正常なCAIS患者の方が高いと報告されている。^{[ 56 ] [ 57 ]}

CAISを含むすべての形態のアンドロゲン不応症は不妊症と関連していますが、軽度および部分的な形態では例外が報告されています。^{[ 4 ] [ 5 ] [ 7 ] [ 58 ] [ 59 ] [ 60 ]}

CAISは骨密度低下と関連している。^{[ 61 ] [ 62 ] [ 63 ] [ 64 ] [ 65 ] [ 66 ]} CAISの女性に見られる骨密度低下は、性腺摘出のタイミングと不十分なエストロゲン補充 に関連しているという仮説もある。^{[ 65 ]}しかし、最近の研究では、性腺摘出が思春期 前か後かにかかわらず骨密度は同様であり、エストロゲン補充にもかかわらず骨密度が低下していることが示されており、この欠乏は骨ミネラル化におけるアンドロゲンの役割に直接起因するという仮説もある。^{[ 61 ] [ 62 ] [ 63 ] [ 64 ]}

CAISは、性腺摘出術が行われない場合、成人期に性腺腫瘍（例えば、胚細胞悪性腫瘍）のリスク増加とも関連しています。 ^{[ 35 ] [ 67 ] [ 68 ] [ 69 ]} CAISの女性における悪性胚細胞腫瘍 のリスクは年齢とともに増加し、25歳で3.6%、50歳で33%と推定されています。^{[ 69 ]} 小児期の性腺腫瘍の発生率は比較的低いと考えられています。最近の医学文献のレビュー^{[ 67 ]}では、過去100年間でCAISに関連して報告された思春期前の女児の悪性胚細胞腫瘍はわずか3例であることがわかりました。一部の研究者は、思春期前の胚細胞悪性腫瘍の発生率を0.8%と推定しています。^{[ 1 ]}

膣低形成は、CAIS および一部の PAIS の形態で比較的頻繁に見られる所見であり、^{[ 23 ] [ 25 ]}膣挿入困難や性交痛などの性的な問題と関連している。^{[ 21 ] [ 25 ]}

少なくとも1つの研究では、DSDの状態にある個人は、少なくとも部分的には親の態度や行動が原因で心理的な困難に陥りやすいことが示されており^{[ 70 ]}、診断時に親と罹患した個人の両方に対する予防的な長期心理カウンセリングを開始すべきであると結論付けています。後向き研究では、 CAISの個人における不安障害および抑うつ障害の有病率は、DSDのない男性の対照群の約2倍であるが、女性の対照群と比較すると明らかな対応する差は見つかっていないことが示されています^{[ 71 ] 。}

AISは寿命に影響を与えないと考えられている。^{[ 1 ]}

CAIS の女性では乳房の発達が良好であるにもかかわらず、理由はよく分かっていませんが、乳がんはCAIS の女性では報告されておらず、発生しないか、まれにしか発生しないようです。^{[ 72 ] [ 73 ] [ 74 ] [ 75 ] [ 76 ] [ 77 ]}若年性線維腺腫の症例報告は 1 件のみです。^{[ 72 ] [ 74 ] [ 78 ]}部分アンドロゲン不応症候群の患者では、乳がんの症例がいくつか報告されています。^{[ 75 ] [ 79 ] [ 80 ]}

骨の健康とは対照的に、CAISの女性における経皮エストラジオール治療とテストステロン治療の両方で脂質プロファイルが悪化する。^{[ 81 ]} 2009年の症例報告では、精巣が温存されている（内因性ホルモンを有する）CAIS患者は肥満になりやすいことも示されている。^{[ 82 ]} 15歳から24歳までの5人のCAISと2人のPAISの青年を対象とした研究では、すべての被験者でインスリン抵抗性の恒常性モデル評価（HOMA-IR）スコアの上昇が示された。^{[ 83 ]}証拠が増えつつあることから、完全なアンドロゲン受容体（AR）機能不全は全身の代謝恒常性を阻害し、外部エストロゲンも内因性エストロゲンもそれを正常化できないことが示されている。^{[ 84 ]}

ARの欠損はマウスの成熟好中球の減少と関連しているが、ヒトCAIS患者に好中球機能障害があるという証拠はない。^{[ 85 ]}炎症に関連するプロテオームはCAISで主に抑制されている。CAIS患者の血液中ではIFN-βとIL-6の発現上昇が報告されている。CAIS患者の白血球はDNA損傷に対して比較的抵抗性を示す。^{[ 86 ]}

CAIS のほとんどの人は女性として育てられます。^{[ 1 ]}典型的な女性の外見を持って生まれ、通常は異性愛者で女性の性同一性を持つと考えられています。 [ 42 ] ^{[ 90 ]しかし、いくつ}かの研究では、CAIS の人は、 MRKH 症候群やPCOS の比較的類似した対照群よりも、より多様な性別の結果と、主に異性愛ではない性的指向を持つ可能性が高いことが示唆されており、この考えに反しています。^{[ 91 ]}少なくとも 2 つの症例研究では、CAIS の人の男性の性同一性が報告されています。^{[ 90 ] [ 92 ]}考えられる説明としては、性染色体が性腺ステロイドのレベルに関係なく神経系に直接影響を与える可能性があるということです。^{[ 93 ] [ 94 ]}ある研究では、CAIS の人において「男性」と「女性」の神経コーディングが混在していることが観察されました。^{[ 95 ]}

CAISに伴う膣低形成のほとんどの症例は、非外科的圧迫拡張法で矯正できます。^{[ 23 ] [ 25 ]}タンポン、ペニス、赤ちゃんの頭 のサイズの違いに対応できることからわかるように、膣組織の弾力性により、膣の深さが著しく損なわれている場合でも拡張が可能です。^{[ 96 ] [ 23 ] [ 25 ]}満足のいく結果を得るには、治療への順守が重要であると考えられています。^{[ 21 ] [ 23 ] [ 25 ]} 拡張は、腹壁に固定された牽引装置、腹膜下縫合糸、および膣のくぼみに当てられた型を使用して膣組織を機能的な膣に伸ばすVecchietti法によっても達成できます。^{[ 25 ]} 膣の伸展は、毎日行われる縫合糸の張力の増加によって起こります。^{[ 25 ]}非侵襲的で成功率が高い ため、非外科的圧迫拡張法が現在第一選択として推奨されている。^{[ 25 ]}膣拡張は思春期 前に行うべきではない。^{[ 35 ]}

CAISの女性は、がんのリスクを軽減するために最終的に性腺摘出術を受けることがしばしば推奨されてきたが、 ^{[ 1 ]}性腺摘出術の必要性と時期については意見が分かれている。^{[ 97 ]} CAISにおける悪性胚細胞腫瘍 のリスクは年齢とともに増加し、25歳で3.6%、50歳で33%と推定されている。^{[ 69 ]} しかし、過去100年間で、CAISの思春期前の女児における悪性胚細胞腫瘍の症例は3例しか報告されていない。^{[ 67 ]} これらの子供の中で最も若いのは14歳であった。^{[ 98 ]} CAISの人は、テストステロンがエストロゲンに芳香化されることで自然に思春期を迎える。したがって、性腺を摘出すると、ホルモン補充療法が必要になる。思春期が自然に起こるように、一般的に思春期前に性腺摘出術は推奨されない。^{[ 99 ] [ 100 ] [ 101 ]} CAIS の患者の中には、エストロゲンではなくテストステロン HRT を選択する人もいます。研究によると、テストステロンはエストロゲン補充療法と少なくとも同等のメリットがあり、特定の健康面での結果を改善する可能性があります。^{[ 102 ]}

性腺摘出術を早期に行う場合は、エストロゲンを徐々に増量して人工的に思春期を誘発する必要があります。^{[ 1 ]}性腺摘出術を遅く行う場合は、テストステロンがエストロゲンに芳香化される ため、思春期は自然に起こります。^{[ 1 ]} 少なくとも1つの組織、オーストラリア小児内分泌グループは、CAISに関連する癌リスクは性腺摘出術を推奨しないほど低いと分類していますが、癌リスクは依然として一般人口よりも高く、継続的な癌モニタリングが不可欠であると警告しています。^{[ 97 ]}鼠径ヘルニアが発生した 場合に性腺摘出術を行うことを選択する人もいます。^{[ 1 ]}エストロゲン補充療法は、後の人生で骨密度の低下を最小限に抑えるために重要です。 ^{[ 63 ] [ 65 ]}

CAIS患者に対するホルモン補充療法（HRT）の投与量については議論の余地がある。^{[ 112 ]}一部の人は、生理的レベルを超えるエストロゲンがCAISに伴う骨密度の低下を軽減する可能性があると仮説を立てているが、^{[ 63 ]}反論として、CAIS患者のエストロゲンレベルは性腺摘出前には通常女性の範囲を下回っているため、HRTの投与量を少なくすべきだと示唆している。^{[ 113 ] [ 114 ]}エストロゲン補充療法を遵守しなかった、またはエストロゲン補充が中断した影響を受けた女性は、骨密度のより顕著な低下を経験したことを示唆するデータが発表されている。^{[ 62 ] [ 63 ]}プロゲスチン補充療法も通常はほとんど開始されない。^{[ 1 ]}アンドロゲン補充は、CAISの性腺摘出患者の幸福感を高めると報告されているが、この利点が達成されるメカニズムはよく理解されていない。^{[ 1 ]}

CAISの診断を本人やその家族に隠すことはもはや一般的ではありません。 ^{[ 18 ]} CAISの診断が確定したら、CAISの子供の親は子供への告知の計画と実施において相当なサポートを必要とします。^{[ 1 ] [ 18 ]} 幼い子供を持つ親にとって、情報開示は継続的で協力的なプロセスであり、子供の認知発達や心理発達に合わせて進化する個別的なアプローチが必要です。^{[ 1 ]} いずれの場合も、この分野に精通した心理学者の支援を受けることが推奨されます。^{[ 1 ] [ 18 ]}

人工膣を作るための外科手術法は数多く開発されてきましたが、どれも理想的ではありません。^{[ 25 ]}外科的介入は、非外科的圧迫拡張法で満足のいく結果が得られなかった場合にのみ検討されるべきです。^{[ 25 ]} 2025年の研究では、CAIS患者には膣形成術は推奨されないとされています。[ ^{115 ]人工}膣形成術は、皮膚移植、腸の一部、回腸、腹膜、吸収性癒着防止材（ジョンソン・エンド・ジョンソン社製のIntercede ）^{[ 116 ] [ 117 ]} 、口腔粘膜、羊膜、硬膜^{[ 25 ] [ 118 ] [ 119 ]}、または膣ステント/エキスパンダーのサポートを使用して行うことができます。^{[ 120 ] [ 121 ]} このような方法の成功は、過去に行われてきたように膣の長さだけでなく、性機能によって判断されるべきである。 ^{[ 119 ]}回腸または盲腸のセグメントは、腸間膜が短いため、新膣に張力が生じて狭窄につながる可能性があるため、問題となる可能性がある。^{[ 119 ]} S状結腸の 新膣は、小腸のセグメントに関連する過剰な粘液産生がなく、自己潤滑性であると考えられている。^{[ 119 ]} 膣形成術は、膣口（膣の開口部）に瘢痕を生じさせる可能性があり、これを修正するには追加の手術が必要となる。瘢痕による膣狭窄を防ぐために、術後に膣拡張器が必要となる。 ^{[ 23 ] [ 25 ]}膨張式膣ステントは、膣内に収縮した状態で挿入され、その後ゆっくりと膨張される。^{[ 122 ]}その他の合併症には、膀胱や腸の損傷が含まれます。^{[ 25 ]}新膣形成術は癌 のリスクを伴うため、毎年検査が必要ですが、^{[ 25 ]}新膣の癌はまれです。^{[ 118 ] [ 119 ]}思春期 前には、新膣形成術も膣拡張術も行うべきではない。 ^{[ 25 ] [ 35 ]}

代謝機能障害はCAIS患者によく見られるが、標準的な治療法はない。臨床管理は主に症状療法に依存している。骨密度（BMD）、血糖値、脂質プロファイルの定期的なモニタリングが推奨される。HRTに加えて、 BMDが低下している患者にはカルシウムとビタミンDの補給を検討すべきである。重度の骨粗鬆症や骨折のある患者にはビスホスホネートを検討してもよい。肥満、インスリン抵抗性、またはグルコース調節異常のある患者には、インスリン感受性と血糖コントロールを改善するための第一選択薬としてメトホルミンが用いられる。リラグルチドやセマグルチドなどのGLP-1RAは有効である可能性があり、SGLT-2阻害薬も肥満または2型糖尿病のCAIS患者に有望である。食事と運動に関する個別アドバイスも役立つ可能性がある。^{[ 123 ] [ 84 ]}