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複合マロン酸・メチルマロン酸尿症（CMAMMA）は、複合マロン酸・メチルマロン酸血症とも呼ばれ[注1 ] 、マロン酸とメチルマロン酸の血中濃度の上昇を特徴とする遺伝性代謝疾患である。[ 3 ]ただし、メチルマロン酸の血中濃度はマロン酸の血中濃度を上回る。[ 4 ] CMAMMAは有機酸尿症であるだけでなく、ミトコンドリア脂肪酸合成（mtFAS）およびミトコンドリアリジンマロニル化の欠陥によっても定義される。[ 5 ] [ 6 ]研究者らは、CMAMMAはメチルマロン酸血症の最も一般的な形態の1つであり、おそらく最も一般的な先天性代謝異常の1つであると示唆している。[ 2 ] CMAMMAは新生児スクリーニングで検出されず、症状も様々で成人期にのみ現れることが多いため、診断が遅れたり、見逃されたりすることが多く、遺伝子検査法がその検出の鍵となる。[ 2 ]
CMAMMAの臨床表現型は非常に多様で、無症状から軽度から重度の症状まで様々です。[ 7 ] [ 8 ]文献[注2 ]では、以下の症状が報告されています。[ 2 ] [ 9 ] [ 3 ] [ 10 ] [ 4 ] [ 7 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]
CMAMMAは、ACSF3遺伝子のホモ接合または複合ヘテロ接合変異によって引き起こされる先天性常染色体劣性 代謝疾患です。[ 2 ]これにより、ミトコンドリア酵素であるアシルCoAシンテターゼファミリーメンバー3 （ACSF3）に欠陥が生じ、その活性が低下または完全に失われます。[ 2 ]染色体16のq24.3に位置するACSF3遺伝子は、14個のエクソンから構成され、2つのACSF3タンパク質アイソフォームをコードする4つの選択的スプライシングmRNAを生成します。
ACSF3は アシルCoAシンテターゼをコードしており、ミトコンドリアマトリックスに局在し、マロン酸とメチルマロン酸に対して高い特異性を持つ。 [ 18 ] [ 19 ]これらの基質はACSF3によってATP依存性反応を介して活性化され、補酵素A（CoA）と結合してチオエステルであるマロニルCoAとメチルマロニルCoAを生成する。[ 2 ]生体内での対応する生化学反応は以下の通りである。
ACSF3はマグネシウム（Mg 2+）にも活性が依存しており、マロン酸を最も効率的に変換し、その速度の約70%でメチルマロン酸を活性化します。[ 18 ]リグノセリン酸（C24）も追加の基質として報告されていますが、in vitro研究では相反する結果が得られています。[ 20 ] [ 18 ]
上記のACSF3触媒反応に基づき、以下のサブセクションでは、CMAMMAの代謝的影響について概説する。まず、上流基質であるマロン酸とメチルマロン酸の蓄積から始まり、続いて下流生成物であるマロニルCoAとメチルマロニルCoAの欠乏に至る。
ACSF3の欠陥により解毒機能が損なわれ、マロン酸とメチルマロン酸がCoA誘導体に変換されず、これらの基質が蓄積する。[ 6 ]
マロン酸の正確なミトコンドリア起源は不明ですが、その輸送特性は部分的に理解されています。マロン酸は限られた範囲でのみ形質膜を通過し、酸性条件下では取り込みが増加します。細胞内では、コハク酸、リンゴ酸、オキサロ酢酸も輸送するジカルボン酸キャリアSLC25A10を介してミトコンドリアに入ります。[ 18 ] [ 21 ]主な提案されている供給源は、新規脂肪酸合成中に生成される細胞質マロニルCoAの非酵素的加水分解であり、そのレベルは脂肪生成活性と相関しています。[ 19 ]アシル-CoAチオエステラーゼによる酵素加水分解も寄与する可能性があり、プロピオニル-CoAカルボキシラーゼによるアセチル-CoAの緩やかなカルボキシル化、オキサロ酢酸の脱炭酸、マロンジアルデヒドの酸化、およびマロン酸セミアルデヒドを介したβ-アラニンの変換などの他の潜在的な経路とともに。[ 19 ]内因性の生成に加えて、外因性の供給源も食事から寄与する可能性があり、遊離マロン酸はマメ科植物などの植物に存在します。[ 18 ]
マロン酸は抗代謝物質であり、ミトコンドリア電子伝達系のコハク酸デヒドロゲナーゼ（複合体II）の古典的な競合阻害剤として作用し、コハク酸の酸化を阻害し、クエン酸回路を阻害します。[ 19 ]この阻害によりミトコンドリア呼吸が減少し、特に線条体ニューロンなどの酸化代謝の高い細胞では細胞毒性を示す可能性があります。[ 6 ] [ 19 ]
メチルマロン酸はマロン酸よりもさらに高いレベルまで蓄積するため、CMAMMAの生化学的特徴となり、メチルマロン酸血症に分類されます。
メチルマロン酸の起源はミトコンドリアのプロピオン酸代謝経路であり、必須アミノ酸で あるバリン、トレオニン、メチオニン、イソロイシン、奇数鎖脂肪酸、プロピオン酸、コレステロール側鎖がプロピオニル-CoAに変換される。[ 22 ]プロピオン酸は腸内での細菌発酵と食事摂取によって生じ、特定のチーズに天然に存在するか、特に焼き菓子に保存料として添加される。[ 23 ]プロピオニル-CoAカルボキシラーゼはD-メチルマロニル-CoAを生成し、これはエピマー化されてL-メチルマロニル-CoAとなり、メチルマロニル-CoAムターゼによってスクシニル-CoAに変換されてクエン酸回路に入る。この反応には補酵素アデノシルコバラミンが必要である。[ 24 ]しかし、D-メチルマロニル-CoAはD-メチルマロニル-CoAヒドロラーゼによって加水分解され、補酵素Aが放出され、この経路の副産物であるメチルマロン酸が生成される場合もある。 [ 24 ]より非特異的なミトコンドリアアシル-CoAチオエステラーゼ9（ACOT9）も同様に、異性体に関係なくメチルマロニル-CoAを加水分解してメチルマロン酸を生成することができ、この酵素の活性はNADHと遊離CoAによって強く調節される。[ 25 ]
しかし、CMAMMAでは、メチルマロン酸は主にスレオニン代謝に由来することが、Acsf3ノックアウトマウスで示されている。[ 26 ]さらに、メチルマロン酸は骨芽細胞の分化を阻害し、石灰化を減少させることで骨形成を阻害することがわかっており、これらのマウスで観察された体長の短縮とのメカニズム的な関連性を示している。[ 26 ]
ACSF3の欠陥は、その基質の蓄積だけでなく、ミトコンドリア産物であるマロニルCoAおよびメチルマロニルCoAのレベルの低下も引き起こす。
マロニル-CoAは膜を通過できない中間体であるため、ミトコンドリア内での局所的な合成が必要です。[ 18 ]ミトコンドリアのマロニル-CoAの正確な起源については議論の余地がありますが、ACSF3がマロン酸から、ミトコンドリアアセチル-CoAカルボキシラーゼ1（mtACC1）がアセチル-CoAから供給していると考えられています。[ 28 ] [ 29 ] mtACC1によるACSF3の欠損の部分的な補償が、CMAMMAの幅広い臨床的多様性を説明できる可能性があります。[ 30 ]ミトコンドリアのマロニル-CoAは、リジンのマロニル化、ミトコンドリア脂肪酸合成、アセチル-CoA合成、細胞脂質への組み込みに必要です。[ 6 ] [ 5 ]
リジンマロニル化は、タンパク質のリジン残基にマロニル基が付加され、正電荷が負電荷に反転し、立体障害が増大する動的に制御された翻訳後修飾である。[ 31 ]これは、タンパク質の立体構造、酵素活性、およびタンパク質間相互作用に影響を与える可能性があり、特に解糖系とβ酸化などのエネルギー代謝の調節と関連付けられている。[ 32 ]摂食サイクルと密接に連動したACSF3の発現は、マロニル基の供与体として機能するマロニルCoAの利用可能性を調節することにより、ミトコンドリアのリジンマロニル化の程度を制御する。[ 33 ]
ACSF3およびAcsf3ノックアウトモデル では、ミトコンドリアリジンマロニル化が著しく減少していることが示され、ACSF3由来のマロニルCoAがこの修飾に必要であることが確認された。[ 6 ] [ 33 ]リジンマロニル化の減少は、CMAMMAで観察される広範なミトコンドリア機能障害にマロン酸蓄積よりも大きく寄与していると提唱されている。[ 34 ]
ミトコンドリア脂肪酸合成（mtFAS）は、アセチルCoAの利用、呼吸鎖機能、鉄硫黄クラスター生合成、ミトコンドリア翻訳、および脂質を介したシグナル伝達プロセスに関連する栄養素応答性シグナル伝達経路として説明されています。[ 28 ] [ 5 ]この経路では、マロニルCoAが鎖伸長単位マロニルACP （C3）の前駆体として機能し、CO2放出を伴う縮合反応で、 ACP結合脂肪酸鎖を1ラウンドあたり2炭素ずつ伸長します。[ 18 ] [ 35 ]異なる鎖長のアシル-ACP種を生成し、それぞれ異なる機能を果たします。オクタノイル-ACP (C8) は、そのような mtFAS 産物の 1 つであり、リポ酸生合成の直接の前駆体です。リポ酸は、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体( PDH)、α-ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ複合体(α-KGDH) 、分岐鎖 α-ケト酸デヒドロゲナーゼ複合体 ( BCKDH)、2-オキソアジピン酸デヒドロゲナーゼ複合体 ( OADH)、グリシン開裂系 (GCS) など、エネルギー代謝に関与するいくつかのミトコンドリア多酵素複合体の補因子として機能します。[ 5 ]対照的に、より長い鎖長のアシル-ACP種 (C10–16) は、LYRM タンパク質のネットワークをアロステリックに活性化します。[ 36 ] [ 37 ]ヒトでは、このネットワークは少なくとも 12 個のタンパク質から構成され、ミトコンドリア翻訳、鉄硫黄クラスター生合成、および電子伝達鎖複合体の組み立てを調節します。[ 38 ] [ 37 ]
CMAMMAにおいてリポ酸生合成が障害されているかどうかは不明である。なぜなら、in vitro研究ではこの点に関して相反する結果が得られているからである。[ 14 ]しかし、 CMAMMA患者の線維芽細胞ではオクタノイルカルニチンの濃度が低く、オクタノイル-ACPの利用可能性が低下したmtFASの障害を示している。[ 5 ]これは、すべての症例でα-KGDHのリポイル化が低下していること、および一部の症例ではPDHのリポイル化が低下していることとも一致する。[ 5 ]実験的なノックダウンモデルは、残存ACSF3活性が臨界閾値を下回った場合にのみリポイル化が障害されることを示唆している。[ 14 ]これは、in vitro研究とCMAMMAの臨床症状の両方で観察される変動性を説明できる可能性がある。 [ 14 ]これまでα-KGDHとPDHのみが調査されているため、CMAMMAにおけるリポイル化障害の全体的な程度は過小評価されている可能性が高い。[ 5 ]
マロニル-CoAは、マロニル-CoAデカルボキシラーゼ（MCD）によってアセチル-CoAに変換されることもあり、クエン酸回路での酸化のためのアセチル-CoA合成のマイナーな追加経路を提供する。[ 19 ] ACSF3が欠損すると、ミトコンドリアのマロニル-CoAが減少し、マロン酸からマロニル-CoAを経由してアセチル-CoAに至る補助経路が損なわれる可能性がある。[ 19 ] CMAMMAとマロン酸尿症の臨床的類似性は、ACSF3とMCDが同じ経路内で作用するという見解を裏付けている。[ 19 ]
ACSF3由来のマロニルCoAは脂質合成に必要であり、 ACSF3ノックアウトHEK293細胞では細胞脂質へのマロン酸の取り込みが減少していることからそれが示されています。[ 6 ]
マロニル-CoA と同様に、メチルマロニル-CoAも ACSF3 の産物であり、同様に受動拡散によって生体膜を通過することはできません。[ 7 ] [ 39 ]しかし、ミトコンドリアのメチルマロニル-CoA プールは主にプロピオン酸代謝経路を介して供給され、そこでプロピオニル-CoA カルボキシラーゼによってプロピオニル-CoAから合成されます。[ 24 ]メチルマロニル-CoA は、メチルマロニル-CoA ムターゼによる変換によってミトコンドリアのスクシニル-CoAの直接の前駆体として機能し、クエン酸回路(TCA サイクル) 中間体の補充をサポートします。[ 40 ]この補充の重要性は組織の種類と代謝物レベルによって異なり、特に脳で顕著であり、脳ではα-ケトグルタル酸プールの維持がGABAとグルタミンの生成をサポートします。[ 40 ]ミトコンドリアのスクシニルCoAは、TCAサイクルにおける基質レベルリン酸化、ヘム生合成、ケトン体利用、リジンスクシニル化にも不可欠である。[ 41 ]
CMAMMAでは、ミトコンドリアのメチルマロニル-CoAが蓄積しない。これは、急性代謝代償不全イベントがないことを説明できる可能性のある、孤立性メチルマロン酸血症との大きな違いである。 [ 42 ]これと一致して、メチルマロニル-CoAがドナーとして機能する病理的な翻訳後修飾リジンメチルマロニル化は、 Acsf3ノックアウトマウスで減少し、健康な対照よりもさらに低い。[ 42 ]
CMAMMA患者の線維芽細胞は、主要な影響に加えて、エネルギー産生のための代替経路を上方制御する能力である代謝の柔軟性が低下している。 [ 5 ]これは、解糖フラックスと予備呼吸能力（SRC）（最大ミトコンドリア呼吸と基礎ミトコンドリア呼吸の差）の低下、およびエネルギー産生のためのβ酸化への依存の増加に反映されている。 [ 5 ]また、基礎呼吸の維持にも寄与するアスパラギン酸、グルタミン、イソロイシン、トレオニン、ロイシンなどの補充アミノ酸の濃度低下を伴う。 [ 5 ]
さらに、CMAMMA線維芽細胞はミトコンドリアの動態（融合と分裂のバランス）が変化しており、代謝調節異常に対処するための二次的なメカニズムを示唆している。[ 43 ]これは、融合メディエーターであるミトフシン-1（MFN1）とミトフシン-2（MFN2）のレベルの低下、および分裂メディエーターであるダイナミン関連タンパク質1（DRP1）の異常なリン酸化に反映され、その結果、ミトコンドリアは細長く伸びるのではなく、より小さく、より多く、断片化している。[ 43 ]ミトコンドリアの断片化は、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ1 （CPT1）のマロニルCoAに対する感受性を低下させることにより脂肪酸酸化を増加させ、それによって細胞の基質選択性と能力に影響を与えるが、断片化は機能不全のミトコンドリアを分離してミトファジーによって除去することも可能にする。[ 44 ] [ 45 ]ミトコンドリアダイナミクスの障害を伴う他の疾患と同様に、CMAMMAもエンドソーム-リソソーム系の変化と関連しており、エンドソーム（15倍）およびリソソーム内腔（10倍）におけるタンパク質の過剰発現に反映されている。[ 43 ]
CMAMMA線維芽細胞は脂質恒常性の障害とも関連しており、膜組成、特に脂質を介したシグナル伝達に影響を与えている。[ 5 ]セラミドは減少する一方、シグナル伝達の効率に寄与する血漿膜成分であるスフィンゴミエリンは比例して増加しており、スフィンゴミエリナーゼ活性の低下を示している。[ 5 ]ミトコンドリア内膜に局在し、ミトコンドリアのダイナミクスとアポトーシスを調節し、呼吸鎖複合体とスーパーコンプレックスを安定化するカルジオリピンは、不飽和度が高く、異常に長い種を持つ変化したプロファイルを示している。[ 46 ] [ 5 ]それらの増加レベルは、ミトコンドリアの予備呼吸能力の低下と一致しており、複合体IVの代償的な上方制御を反映している可能性がある。[ 5 ]これらの生物活性脂質に加えて、構造膜脂質も変化しており、カルジオリピン合成の前駆体であるホスファチジルグリセリンが減少し、細胞膜の主要成分であるホスファチジルコリンが減少し、主要な貯蔵脂質であるトリアシルグリセリドが約2倍に増加し、プロピオニル-CoAから生じる鎖長と奇数鎖種が変化し、CD36の発現が増加している。[ 5 ]
CMAMMA 患者は、後に発作、精神障害、記憶障害、進行性の認知機能低下などの神経症状を発症することが多い。[ 30 ]これらの三次的な影響は、エネルギー代謝の障害と神経変性との関連性を示唆している。[ 30 ]神経細胞はエネルギー需要が高いが、特定の視床下部ニューロン とアストロサイトを除いて、脂肪酸をエネルギー源として効率的に利用することはできない。 [ 30 ] CMAMMA では、線維芽細胞の研究により、酸素消費量の増加、低酸素症、酸化ストレスに関連するプロセスであるミトコンドリア β 酸化への代償的シフトが実証されている。[ 30 ]したがって、神経組織におけるβ酸化への慢性的な依存と、調節不全のミトコンドリアダイナミクスおよびミスフォールドタンパク質または毒性産物のリソソームクリアランスの障害が、これらの患者に見られる神経変性への緩やかな進行を促進する可能性があると仮説が立てられている。[ 30 ] [ 43 ]
CMAMMAは、新生児スクリーニングプログラムでは検出されず、幅広い臨床症状を示すため、認識不足の疾患であると考えられています。[ 3 ] [ 4 ]多くの症例報告では、重度または再発性の感染症が医療機関を受診するきっかけとなり、その後の検査でCMAMMAの診断に至りました。[ 3 ] [ 7 ] [ 11 ] [ 12 ]
新生児スクリーニングでは、乾燥血液スポット中のプロピオニルカルニチン（C3）の上昇やプロピオニルカルニチンとアセチルカルニチンの比（C3/C2）やC3/メチオニンなどの異常な比率によって、第一段階の検査でメチルマロン酸血症の可能性を検出します。[ 47 ] [ 48 ] [ 49 ]しかし、メチルマロン酸は、第一段階のマーカーが異常であった後の後段階の検査でのみ測定され、プロピオニルカルニチンは正常のままであるため、この方法ではCMAMMAは検出されません。[ 47 ] [ 48 ] [ 49 ] [ 3 ]
生化学的には、CMAMMAはメチルマロン酸濃度がマロン酸濃度を上回ることを特徴としています。[ 3 ]これらのバイオマーカーは、血漿中のメチルマロン酸とマロン酸の比率を用いることで、鑑別診断において古典的なメチルマロン酸血症と迅速かつ明確に区別することも可能にします。 [ 3 ]次の表は、CMAMMA患者におけるメチルマロン酸、マロン酸、およびそれらの比率の報告されている血液および尿の値[注3 ]をまとめたものです。
CMAMMAでは、マロニル-CoA、プロピオニル-CoA、メチルマロニル-CoAが蓄積しないため、プロピオニルカルニチン（C3）を含むアシルカルニチンプロファイルは正常であり、他の障害がない場合、ホモシステイン、ビタミンB12 、アンモニアも正常範囲内です。[ 4 ] [ 8 ]
ゲノム技術は、特に初期の生化学的検出が見逃された場合、CMAMMA の重要な診断ツールとなります。[ 2 ]最終的な診断は、 ACSF3遺伝子の両アレル病原性変異によって定義され、これは一方では、メチルマロン酸レベルの上昇をきっかけとして行われる標的検査によって特定され、メチルマロン酸血症に対する特定のマルチジーンパネルを使用して検出されます。[ 50 ] [ 52 ]他方では、CMAMMA は、原因不明の症状や他の状態を調査するために実施される広範な遺伝子検査中に偶然発見されることもあります。
不妊治療の文脈における拡大キャリアスクリーニング（ECS）は、ヘテロ接合型ACSF3変異を検出することができ、これはキャリアでは無症状であるが、両方のパートナーがキャリアである場合は生殖リスクを示す。[ 53 ]
現在、CMAMMAの管理に効果的であることが決定的に証明された治療法はありません。[ 11 ]以下の治療選択肢が検討されています。
マロン酸とメチルマロン酸の蓄積を減らすために食事療法が提案されているが、結果は矛盾している。[ 51 ] [ 8 ] 1998年の症例報告では、正常なマロニルCoA脱炭酸酵素活性を持つがACSF3の遺伝子検査を受けていないCMAMMA患者について記述し、高炭水化物・低タンパク質食を推奨したが、後の研究ではタンパク質制限がメチルマロン酸レベルに影響を与えないことが報告されている。[ 51 ] [ 8 ] 2025年の研究では、症状のあるCMAMMA患者が食事によるタンパク質制限とカルニチン補給後に臨床的改善を示したと報告されている。[ 13 ]
メチルマロン酸血症の中にはビタミンB12に反応するものもあるため、CMAMMAの治療にビタミンB12が用いられ、ヒドロキソコバラミン注射剤の形で投与されたが、臨床的または生化学的な効果は得られなかった。[ 4 ]
L-カルニチンはアシル-CoAからアシル基を受け取り、CoAを放出し、膜を通過できるアシルカルニチンを形成します。 [ 54 ]この方法で、長鎖脂肪酸はβ酸化のためにミトコンドリアに入り、過剰なアシル基は細胞から排出されます。[ 54 ]しかし、アシル-CoAが蓄積せず、カルニチンアシルトランスフェラーゼがマロン酸またはメチルマロン酸を基質として使用できないため、CMAMMAでは、孤立性メチルマロン酸血症ほど後者は重要ではありません。 [ 42 ] [ 54 ]さらに、CMAMMA患者では遊離カルニチンの欠乏は観察されていません。[ 4 ]それにもかかわらず、ある研究では、カルニチン補給と食事性タンパク質制限を組み合わせた後に、症候性CMAMMA患者の臨床的改善が報告されています。[ 13 ]
動物モデルを用いた前臨床概念実証研究では、mRNA療法が希少代謝疾患にも適していることが示されている。[ 55 ]この文脈において、現在第1/2相臨床試験中のModerna社のmut型メチルマロン酸血症治療薬候補mRNA-3705は注目に値する。 [ 56 ]これはCMAMMAを標的としたものではないが、同様の代謝疾患に対するこのようなアプローチの可能性を示している。
1984年、マロニルCoA脱炭酸酵素欠損症によるCMAMMA [注4 ]が科学文献で初めて記載され、現在ではマロン酸尿症として知られている。[ 59 ] [ 51 ] 10年後、マロニルCoA脱炭酸酵素活性が正常なCMAMMAの最初の症例が1994年と1998年に報告された。しかし、1994年の症例では、メチルマロン酸よりもマロン酸のレベルが高いACSF3非典型的なパターンを示し、遺伝子データがないため、両症例におけるACSF3の関与は不明のままである。[ 60 ] [ 51 ] 2011年、エクソームシーケンスによる遺伝子研究により、 ACSF3遺伝子がマロニルCoA脱炭酸酵素が正常なCMAMMAの原因であることが特定され、同時にアシルCoA合成酵素ファミリーで初めて記載されたヒト疾患となった。[ 2 ] 2016年に発表された研究では、血漿中のマロン酸/メチルマロン酸比を計算することで、CMAMMAを診断するための迅速な代謝法が得られることが示されました。[ 3 ]
ケベック州の新生児血液および尿スクリーニングプログラムは、選択バイアスのない世界で唯一の患者コホートを提供したため、CMAMMA研究にとってケベック州を興味深いものにした。[ 4 ] 1975年から2010年の間に、推定2,695,000人の新生児がスクリーニングされ、3例のCMAMMAが検出された。[ 8 ]しかし、ヘテロ接合頻度による予測率よりも低い検出率に基づくと、この生化学的表現型を持つすべての新生児がスクリーニングプログラムによって検出されたわけではない可能性が高い。[ 8 ]その後の2019年の研究では、ケベック州で25人のCMAMMA患者が報告され、そのうち1人を除く全員が州の新生児尿スクリーニングプログラムを通じて臨床的に注目された。20人は直接、4人は兄姉の診断後に注目された。[ 4 ]新生児スクリーニングプログラムの尿検査部分は2025年4月に中止された。[ 61 ]
以下の疾患においても、マロン酸およびメチルマロン酸の生化学的レベルが上昇することが確認されている。
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