ACSF3

3つの転写バリアントは、予測方法によって最初の58または83残基からなる予測N末端ミトコンドリア標的配列（MTS）を持つ、約64.1 kDaの576アミノ酸タンパク質をコードしている。 ^{[ 9 ] [ 11 ][12] [ 13 ]実験的研究}により、成熟タンパク質がミトコンドリアマトリックスに局在することが確認されている。^{[ 14 ] [ 7 ]}

観察された翻訳後修飾：

• リジン565（K565）のアセチル化^{[ 15 ]}

単一の転写バリアントは、アイソフォーム1と比較して下流の開始コドンから翻訳を開始する、より短い311アミノ酸のタンパク質をコードしている。^{[ 10 ] [ 9 ]}

マロン酸のミトコンドリア由来は不明ですが、細胞膜を通過するのは限られた範囲のみで、酸性条件下では取り込みが増加し、ジカルボン酸キャリアSLC25A10を介してミトコンドリアに入ります。^{[ 14 ] [ 19 ]}主な供給源は、新規脂肪酸合成由来の細胞質マロニルCoAの非酵素的加水分解であると考えられており、そのレベルは脂肪生成活性と相関しています。^{[ 7 ]}さらに、アシルCoAチオエステラーゼ、アセチルCoAカルボキシル化、オキサロ酢酸脱炭酸、マロンジアルデヒド酸化、およびβ-アラニン代謝からも寄与がある可能性があります。^{[ 7 ]}外因性の寄与は食事からも得られ、遊離マロン酸はマメ科植物などの植物に存在します。^{[ 14 ]}

ACSF3はマロン酸をマロニルCoAに変換することで、ミトコンドリア呼吸の強力な阻害物質であるミトコンドリア内マロン酸を除去する上で重要な役割を果たしている。 ^{[ 20 ] [ 7 ]}マロン酸は、クエン酸回路（TCA回路）と電子伝達系の複合体IIの両方で機能する酵素であるコハク酸デヒドロゲナーゼ（SDH）を競合的に阻害する。^{[ 20 ] [ 7 ]}この活性により、ACSF3はマロン酸毒性を防ぎ、代謝活性の高い細胞が呼吸を維持できるようにする代謝編集機能を発揮する。^{[ 7 ]}

メチルマロン酸は、プロピオン酸代謝経路におけるメチルマロニル-CoAの加水分解によって副産物として生成され、ACSF3によってメチルマロニル-CoAにリサイクルされ、経路にフィードバックされる。^{[ 21 ] [ 22 ]} Acsf3ノックアウトマウスモデルによると、スレオニン異化がメチルマロン酸蓄積の主な原因であることが確認されている。^{[ 23 ]}

ミトコンドリア機能を維持し、代謝性アシドーシスを予防するには、マロン酸とメチルマロン酸の両方を効率的に除去する必要がある。^{[ 23 ] [ 11 ]}具体的には、メチルマロン酸は直接的な酵素阻害ではなく、ミトコンドリアへのコハク酸の輸送を妨害することによって間接的にSDH活性を阻害する。^{[ 24 ]}マウス骨芽細胞モデルでは、骨形成マーカー遺伝子の発現を抑制することで骨形成分化と骨基質石灰化を抑制し、ACSF3を介したメチルマロン酸の除去と骨形成を結びつけた。^{[ 23 ]}

マロニル-CoAは膜不透過性中間体であるため、ミトコンドリア内での局所合成が必要である。 ^{[ 14 ]}ミトコンドリアのマロニル-CoAの正確な起源については議論の余地があるが、ACSF3がマロン酸から、ミトコンドリア型アセチル-CoAカルボキシラーゼ1（mtACC1）がアセチル-CoAから供給していると考えられている。^{[ 25 ] [ 26 ]}ミトコンドリアのマロニル-CoAは、ミトコンドリアの脂肪酸合成、リジンのマロニル化、およびアセチル-CoA合成に必要である。^{[ 6 ] [ 20 ]}

ミトコンドリア脂肪酸合成（mtFAS）

栄養素に反応するミトコンドリア脂肪酸合成（mtFAS）では、マロニルCoAが鎖伸長単位であるマロニルACP（C3）の前駆体として機能し、 _CO2放出を伴う縮合反応によって、ACPに結合した脂肪酸鎖を1ラウンドあたり2炭素ずつ伸長させる。^{[ 25 ] [ 14 ] [ 27 ]}結果として生じるアシル-ACP種は、鎖長に応じて異なる機能を発揮します。例えば、オクタノイル-ACP (C8) は、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体(PDC)、2-オキソグルタル酸デヒドロゲナーゼ複合体(OGDC)、2-オキソアジピン酸デヒドロゲナーゼ複合体(OADHC)、分岐鎖α-ケト酸デヒドロゲナーゼ複合体(BCKDHC)、グリシン開裂系(GCS)など、ミトコンドリアの主要な多酵素複合体の補因子であるリポ酸の生合成に必要です。^{[ 6 ]}より長い鎖長の種 (C10-16) は、 LYRMタンパク質のネットワークをアロステリックに活性化します。^{[ 28 ] [ 29 ]}ヒトでは、このネットワークは少なくとも 12 個のタンパク質から構成され、ミトコンドリア翻訳、鉄硫黄クラスター生合成、および電子伝達鎖複合体の組み立てを調節します。^{[ 30 ] [ 29 ]}

メチルマロニル-CoA は膜不透過性中間体でもあるため、ミトコンドリア内で局所的に合成されなければならない。^{[ 34 ]}ミトコンドリアのメチルマロニル-CoA プールはプロピオン酸代謝経路によって供給され、ACSF3 がメチルマロン酸を活性化することによってさらに寄与される。^{[ 21 ]}メチルマロニル-CoA はスクシニル-CoA の合成とリジンのメチルマロニル化に必要である。

ACSF3遺伝子の病原性変異は、複合マロン酸・メチルマロン酸尿症（CMAMMA）という代謝障害 を引き起こします。 ^{[ 11 ]} CMAMMAは、メチルマロン酸とマロン酸のレベルが高い状態を特徴とする疾患です。この疾患は通常、遺伝子検査または生化学的検査によって診断され、マロン酸に対するメチルマロン酸のレベルが高いことが診断基準となります。血漿中のマロン酸とメチルマロン酸の比率を計算することで、CMAMMAを古典的なメチルマロン酸血症と区別す​​ることができます。^{[ 38 ]}この疾患は通常、小児期早期に症状が現れ、最初は血液中の酸レベルが高い状態（ケトアシドーシス）から始まります。その他の特徴としては、不随意筋緊張（ジストニア）、筋緊張低下（筋緊張低下）、発達遅延、期待される速度で成長・体重増加できない状態（発育不全）、低血糖（低血糖症）、昏睡などが挙げられます。罹患した子供の中には、小頭症を呈する子もいます。 CMAMMAの患者の中には、成人になるまで兆候や症状が現れない人もいます。これらの患者は通常、発作、記憶喪失、思考能力の低下、精神疾患などの神経学的問題を抱えています。^{[ 5 ]}

エピジェネティクス研究では、母親の喫煙に曝露された胎児肺組織においてACSF3遺伝子のDNAメチル化の差異が発見され、慢性閉塞性肺疾患（COPD）の発症起源における潜在的な役割が示唆された。^{[ 39 ]}さらに、肺組織のDNAメチル化と遺伝子発現の統合解析により、 ACSF3がCOPDの重要な調節因子であることが特定された。 ^{[ 39 ]}

ACSF3 は、代謝機能障害関連脂肪肝疾患(MASLD、旧 NAFLD)の病態生理に関与しています。 ^{[ 15 ]}その発現は、高脂肪食のマウスモデルだけでなく、肥満やアルコール性肝疾患でも増加しており、これらはいずれもミトコンドリア脂肪酸代謝障害と脂質過酸化の増加に関連しています。 ^{[ 15 ]}ミトコンドリア脱アセチル化酵素サーチュイン 3 (SIRT3)による ACSF3 の脱アセチル化は、ACSF3 の安定性を低下させ、分解を促進します。これにより、高脂肪食条件下では、マウスモデルにおいて肝臓の脂質恒常性が改善され、脂肪肝が減少します。 ^{[ 15 ]}フェノール化合物プロトカテキュ酸(PCA) は SIRT3 を活性化することが示されており、SIRT3–ACSF3 軸が MASLD の潜在的な治療標的であることが強調されています。^{[ 15 ] [ 40 ]}