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| DN1L さん | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | DNM1L、DLP1、DRP1、DVLP、DYMPLE、EMPF、HDYNIV、ダイナミン 1 様、ダイナミン 1 様、EMPF1、OPA5 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：603850; MGI : 1921256;ホモロジーン: 6384;ジーンカード：DNM1L; OMA :DNM1L - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ダイナミン1様タンパク質は、ミトコンドリア分裂を制御するGTPaseです。ヒトでは、ダイナミン1様タンパク質は、通常ダイナミン関連タンパク質1（Drp1）と呼ばれ、DNM1L遺伝子によってコードされており、ダイナミンスーパーファミリー（DSP）タンパク質ファミリーの一部です。[5] [6] [7]
構造
Drp1はダイナミンスーパーファミリータンパク質の一員で、アミノ酸のらせんセグメントによって互いに分離されたGTPaseとGTPaseエフェクタードメインで構成されています。[8] Drp1には、脳特異的変異体を含むマウスアイソフォームが3つ、ヒトアイソフォームが6つあります。 [9] Drp1はホモオリゴマーとして存在し[10]、その機能はオリゴマー化能力に依存しています。[11]
関数
ミトコンドリアは、動的な網状ネットワークを維持するために、定期的に分裂と融合を起こします。Drp1 は、ミトコンドリア分裂の基本的な構成要素です。[12] 実際、Drp1 欠損ニューロンは、分裂機構の機能不全により、大きく強く相互接続されたミトコンドリアを持っています[13] 。分裂は、損傷したミトコンドリアの分解とリサイクルであるミトファジーを促進します。DRP 活性の機能不全は、変異した DNA や機能不全のタンパク質がミトコンドリア系全体に拡散する結果となる可能性があります。さらに、分裂により断片化されたミトコンドリアは活性酸素種を生成する能力が高くなり、細胞内の正常な生化学的プロセスを妨げる可能性があります。[14] ROS は、電子伝達系を介した電子の不完全な伝達から形成される可能性があります。さらに、分裂は細胞内のカルシウムの流れに影響を与え、Drp1 をアポトーシスや癌に結び付けています。[15]
いくつかの研究で、Drp1 は正常な胚発生に必須であることが示されています。Drp1ノックアウト マウスは異常な脳の発達を示し、胚発生 12 日頃に死亡します。神経特異的 Drp1 ノックアウト マウスでは、脳のサイズが縮小し、アポトーシスが増加します。シナプス形成と神経突起の成長も損なわれます。2 番目の研究者グループは、別の神経特異的ノックアウト マウス ラインを作成しました。彼らは、Drp1 をノックアウトするとプルキンエ細胞に大きなミトコンドリアが出現し、神経管形成が妨げられることを発見しました。[9]
ヒトでは、Drp1機能の喪失は脳の発達に影響を及ぼし、早期死亡とも関連している。[8]
インタラクション
ミトコンドリア分裂に関する知識の大部分は酵母を用いた研究から得られている。Drp1の酵母相同遺伝子はダイナミン1（Dnm1）であり、 Mdv1を介してFis1と相互作用する。この相互作用により、Dnm1はオリゴマー化し、いわゆる「狭窄点」で分裂中のミトコンドリアの周りにリングを形成する。[8] [16] Drp1はGSK3Bと相互作用することも示されている。[6] 哺乳類では、Drp1受容体にはMff、Mid49、Mid51が含まれる[17] [18]
Drp1への翻訳後修飾（例えばリン酸化）はDrp1の活性を変化させ、分裂速度に影響を与える可能性がある。[19]
Drp1には2つの主要なリン酸化部位があります。Drp1アイソフォーム3では、CDKリン酸化部位はS579、PKA部位はS600です。CDKによるリン酸化は活性化であると考えられていますが、PKAリン酸化は阻害的であると考えられています。最近、CaMKIIはS616でDrp1をリン酸化することが示されました。これは、慢性的なベータアドレナリン刺激に反応して発生し、mPTP開口を促進することが示されました。[20] その他の翻訳後修飾には、S-ニトロシル化、SUMO化、およびユビキチン化があります。アルツハイマー病では、Drp1の活性を高めるS-ニトロシル化修飾がより多く観察されています。さらに、Drp1はAβモノマーと相互作用することが示されており、アルツハイマー病で重要な役割を果たしていると考えられており、病気とその症状を悪化させます。[21] Drp1は、細胞分裂、アポトーシス、壊死など、多くの経路やプロセスに関連しています。Drp1は酸化ストレス時にp53を安定化させ、ミトコンドリアへの移行を促進し、ミトコンドリア関連の壊死を促進することが示されています。 [22]さらに、サイクリンB1-CDKはDrp1を活性化し、断片化を引き起こし、有糸分裂後にミトコンドリアが各娘細胞に分配されるようにします。同様に、さまざまな転写制御因子が遺伝子発現と制御を通じてDrp1の活性を変化させることができます。たとえば、PPARGC1A と[HIF1A]は遺伝子発現を通じてDrp1の活性を制御しました。[14]
治療
Drp1の阻害は、さまざまな疾患の治療薬として考えられてきた。最も研究されている阻害剤は、ミトコンドリア分裂阻害剤1（mdivi-1）と呼ばれる小分子で、ミトコンドリア呼吸鎖の複合体1の阻害などのオフターゲット効果がある可能性がある。[23]阻害剤の推定機能は、Drp1のGTPase活性を阻害し、活性化とミトコンドリアへの局在を防ぐことである。[14] midiv-1は、心停止後の虚血再灌流障害の影響を緩和することが実証されている。この治療により、ミトコンドリアの断片化が防止され、細胞生存率が向上した。[24]同様に、midiv-1は、発作によるニューロン死を大幅に減らすことで神経保護効果を実証している。さらに、この研究では、midiv-1が内因性アポトーシスにおけるシトクロムcの放出を逆転させることで、カスパーゼ3の活性化を防ぐことができることが示された。[25] mdivi-1がDrp1を阻害するかどうかはともかく、その治療効果は明らかである。Drp1を直接阻害する以外に、Drp1の翻訳後修飾に関与するタンパク質の特定の阻害剤が研究されている。FK506はカルシニューリン阻害剤であり、Drp1のセリン637位を脱リン酸化してミトコンドリアへの移行と断片化を促進する。FK506は再灌流障害後のミトコンドリアの形態を維持することも示されている。[24]
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外部リンク
- UCSC ゲノム ブラウザにおける DNM1L ヒト遺伝子の位置。
- UCSC ゲノム ブラウザにおける DNM1L ヒト遺伝子の詳細。
- PDBe-KBのUniProt : O00429 (ダイナミン 1 様タンパク質)のPDBで入手可能なすべての構造情報の概要。