プロピオニルCoA

Within the citric acid cycle in humans, propionyl-CoA, which interacts with oxaloacetate to form methylcitrate, can also catalyzed into methylmalonyl-CoA through carboxylation by propionyl-CoA carboxylase (PCC). Methylmalonyl-CoA is later transformed to succinyl-CoA to be further used in the tricarboxylic acid cycle. PCC not only catalyzes the carboxylation of propionyl-CoA to methylmalonyl-CoA, but also acts on several different acyl-CoAs. Nevertheless, its highest binding affinity is to propionyl-CoA. It was further shown that propionyl-CoA transformation is inhibited by the absence of several TCA markers, such as glutamate. The mechanism is shown by the figure to the left.^[2]

Mechanism

In mammals, propionyl-CoA is converted to (S)-methylmalonyl-CoA by propionyl-CoA carboxylase, a biotin-dependent enzyme also requiring bicarbonate and ATP.

This product is converted to (R)-methylmalonyl-CoA by methylmalonyl-CoA racemase.

(R)-Methylmalonyl-CoA is converted to succinyl-CoA, an intermediate in the tricarboxylic acid cycle, by methylmalonyl-CoA mutase, an enzyme requiring

cobalamin to catalyze the carbon-carbon bond migration.

The methylmalonyl-CoA mutase mechanism begins with the cleavage of the bond between the 5' CH₂- of 5'-deoxyadenosyl and the cobalt, which is in its +3 oxidation state (III), which produces a 5'-deoxyadenosyl radical and cobalamin in the reduced Co(II) oxidation state.

次に、このラジカルはメチルマロニル-CoAのメチル基から水素原子を引き抜き、メチルマロニル-CoAラジカルを生成します。このラジカルは補酵素と炭素-コバルト結合を形成し、その後基質の炭素骨格が再配列してスクシニル-CoAラジカルが生成されると考えられています。このラジカルは、先に生成された5'-デオキシアデノシンから水素を引き抜き、再びデオキシアデノシルラジカルを生成し、これが補酵素を攻撃して最初の複合体を再生します。

メチルマロニルCoAムターゼ酵素の欠陥は、血液pHの低下を引き起こす危険な疾患であるメチルマロン酸尿症を引き起こします。 ^{[ 8 ]}

プロピオニル-CoAの蓄積は、さまざまな生物にとって毒性となる可能性がある。プロピオニル-CoAがピルビン酸に変換される方法に関してさまざまなサイクルが提案されているため、研究されているメカニズムの1つはメチルクエン酸サイクルである。最初の反応はβ酸化でプロピオニル-CoAが生成され、それがさらにサイクルによって分解される。この経路には、メチルクエン酸サイクルとクエン酸サイクルの両方に関連する酵素が関与している。これらはすべて、細菌から有害なプロピオニル-CoAを解毒する全体的な反応に寄与している。また、マイコバクテリアにおける脂肪酸の異化による結果的な経路としても関連付けられている。^{[ 3 ]}進行するためには、prpC遺伝子がメチルクエン酸シンターゼをコードしており、存在しない場合はメチルクエン酸サイクルは起こらない。代わりに、異化はプロピオニル-CoAカルボキシラーゼを介して進行する。^{[ 7 ]}このメカニズムは、関与する反応物、生成物、中間体、酵素とともに左下に示されています。

植物におけるアミノ酸代謝は、特定の経路に関する具体的な証拠が不足しているため、議論の的となっている。しかし、プロピオニル-CoAの生成と利用に関連する酵素が関与していることが示唆されている。これに関連して、イソブチリル-CoAの代謝も関与している。これら2つの分子は、バリン代謝の中間体であると考えられている。プロピオン酸はプロピオニル-CoAの形で存在するため、プロピオニル-CoAはペルオキシソーム酵素によるβ酸化経路を介してβ-ヒドロキシプロピオン酸に変換されることが発見された。しかし、植物シロイヌナズナでは、バリンからプロピオニル-CoAへの変換における重要な酵素は観察されなかった。Lucasらが行ったさまざまな実験により、植物ではペルオキシソーム酵素を介して、プロピオニル-CoA（およびイソブチリル-CoA ）がバリンだけでなく、多くの異なる基質（現在、同定が評価中）の代謝に関与していることが示唆されている。^{[ 13 ]}

脂肪酸の異化によるプロピオニル-CoAの生成は、チオエステル化とも関連している。Aspergillus nidulansに関する研究では、上記の経路のメチルクエン酸シンターゼ遺伝子mcsAを阻害すると、特定のポリケチドの生成も阻害されることがわかった。したがって、メチルクエン酸回路を介したプロピオニル-CoAの利用は、その濃度を低下させる一方で、ポリケチドの濃度を増加させる。ポリケチドは、アセチル-CoAとマロニル-CoAから構成され、カルボニル基とメチレン基が交互に並んだ生成物を与える、真菌によく見られる構造である。ポリケチドおよびポリケチド誘導体は、構造的に非常に複雑な場合が多く、毒性の高いものもいくつかある。このため、植物病原性真菌を介して農業における作物へのポリケチドの毒性を制限する研究が行われている。^{[ 14 ]}

プロピオニル-CoAは、タンパク質のリジン残基と反応してタンパク質の翻訳後修飾を行う基質でもあり、この反応はタンパク質プロピオニル化と呼ばれます。^{[ 15 ] [ 16 ]}アセチル-CoAとプロピオニル-CoAは構造的に類似しているため、プロピオニル化反応にはタンパク質アセチル化に使われる酵素の多くが使われていると考えられています。^{[ 16 ]}タンパク質プロピオニル化の機能的な影響は現在完全には解明されていませんが、試験管内でのプロピオニル-CoA合成酵素のプロピオニル化がその活性を制御しています。^{[ 17 ]}

植物のペルオキシソーム酵素がプロピオニル-CoAとイソブチリル-CoAに結合するのと同様に、ヒトのアセチルトランスフェラーゼであるGen5はプロピオニル-CoAとブチリル-CoAに結合します。これらは特にGen5L2の触媒ドメインに結合します。この保存されたアセチルトランスフェラーゼは、ヒストンN末端テールのリジンアセチル化による転写の調節に関与しています。このアセチル化機能は、プロピオニル化やブチリル化よりもはるかに高い反応速度を持っています。プロピオニル-CoAの構造により、Gen5は異なるアシル-CoA分子を区別します。実際、ブチリル-CoAのプロピル基は、不飽和アシル鎖のためにGen5の活性結合部位に立体特異性がないため結合できないことがわかりました。一方、プロピオニル-CoAの3番目の炭素は、正しい向きでGen5の活性部位に収まります。 ^{[ 18 ]}

新生児の発達段階では、プロピオン酸血症（プロピオニル-CoAカルボキシラーゼの欠乏と定義される医学的問題）は、障害、精神障害、およびその他多くの問題を引き起こす可能性があります。これは、プロピオニル-CoAがメチルマロニル-CoAに変換されないために蓄積されることによって引き起こされます。新生児は、プロピオニルカルニチンの上昇について検査されます。この疾患を診断するその他の方法としては、尿サンプルなどがあります。症状を改善および再発を予防するために使用される薬には、プロピオン酸の産生を減少させるサプリメントの使用などがあります。^{[ 5 ]}