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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | MFN2、CMT2A、CMT2A2、CPRP1、HSG、MARF、HMSN6A、ミトフシン 2、CMT2A2A、CMT2A2B | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：608507; MGI : 2442230;ホモロジーン: 8915;ジーンカード：MFN2; OMA :MFN2 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ミトフューシン2は、ヒトではMFN2遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5] [6]ミトフューシンは、ミトコンドリアの外膜に埋め込まれたGTPaseである。哺乳類では、 MFN1とMFN2はミトコンドリア融合に不可欠である。[7]ミトフューシンに加えて、OPA1はミトコンドリア内膜融合を制御し、DRP1はミトコンドリア分裂を担う。[8]
ミトフシン 2 (MFN2) は、ミトコンドリア融合と細胞代謝の調節において中心的な役割を果たすミトコンドリア膜タンパク質です。より具体的には、MFN2 はミトコンドリア外膜 (OMM) に埋め込まれたダイナミン様GTPaseであり、ミトコンドリアのダイナミクス、分布、品質管理、および機能に影響を与えます。
MFN2に加えて、OPA1はミトコンドリア内膜の融合を制御し、MFN1はミトコンドリア融合のメディエーターであり、DRP1はミトコンドリア分裂を担っています。[8]
構造
ヒトミトフシン 2 タンパク質は 757 個のアミノ酸残基から構成されています。MFN2 は N 末端の大きな細胞質 GTPase ドメイン、続いてコイルドコイル 7 アミノ酸繰り返し (HR1) ドメイン、プロリンリッチ (PR) 領域、OMM を横切る 2 つの連続した膜貫通 (TM) ドメイン、および C 末端の 2 番目の細胞質 7 アミノ酸繰り返し (HR2) ドメインで構成されています。MFN2 は電子顕微鏡(EM) によって、隣接するミトコンドリア間の接触領域に蓄積することが示されており、ミトコンドリア融合における役割を裏付けています。[10] [11]独創的な研究により、2 つの反対のミトコンドリアの OMM にまたがる MFN1 と MFN2 の両方が、HR2 ドメイン間の反平行二量体の形成によって物理的にトランスに相互作用することが明らかになりました。[12]
関数
極めて重要な生体内研究により、MFN2 は胚の発達に必須であることが明らかになりました。[13]そのため、マウスで MFN2 を欠失すると妊娠中期に致命的になります。胎盤形成後のMFN2対立遺伝子の不活性化により、MFN2 の除去により小脳の発達が著しく損なわれることも明らかになりました。 [14]また、Mfn1 と Mfn2 は普遍的に発現していますが、組織間で相対的な発現レベルが異なり、MFN2 は脳で主に発現しているミトコンドリアであり、MFN1 は心臓で主に発現していることがわかりました。この組織特異的な発現は、その除去により小脳特異的な障害が誘発される理由の 1 つである可能性があります。[15]
ミトコンドリアの融合と分裂
MFN2はミトコンドリア膜タンパク質であり、ミトコンドリア融合に関与し、ミトコンドリアネットワークの維持と動作に寄与している。[16]ミトコンドリアは、融合と分裂を絶えず繰り返す動的なネットワークとして機能する。融合と分裂のバランスは、ミトコンドリアの完全性を維持する上で重要であり、膜の混合とミトコンドリア間のDNA交換を促進する。MFN1とMFN2は外膜融合を媒介し、 OPA1は内膜融合に関与し、DRP1はミトコンドリア分裂を担っている。[17]
ミトコンドリア融合は、OMMとミトコンドリア内膜（IMM）の2つの膜が関与する点で独特であり、細胞小器官の完全性を維持するためには、これらの膜を協調的に再配置する必要がある。[15]最近の研究では、MFN2欠損細胞は異常なミトコンドリア形態を示し、ネットワークが明らかに断片化していることが示されている。[13]
ミトコンドリアの融合は、胚発生に必須である。MFN1 または MFN2 のいずれかのノックアウト マウスは融合障害があり、妊娠中期に死亡する。MFN2 ノックアウト マウスは胎盤の巨細胞層の欠陥により、胎生 11.5 日目に死亡する。[7]ミトコンドリアの融合は、ミトコンドリアの輸送と神経突起の局在にも重要である。[18]条件付き MFN2 ノックアウト マウスでは、小脳のプルキンエ細胞の変性と、樹状突起内のミトコンドリアの不適切な局在が見られる。[19] MFN2 は、ミトコンドリアをキネシンモーターにリンクする MIRO-ミルトン複合体とも関連している。[18]
ER-ミトコンドリア接触
MFN2はER-ミトコンドリアの連続性を制御する重要な因子であるとも示唆されているが、この細胞内小器官におけるその正確な機能はまだ不明である。MFN2の小部分はER膜、特にいわゆるERミトコンドリア関連膜（MAM）に存在することが観察されている。[19]オートファゴソーム形成など、MAMで起こることが知られているいくつかのプロセスは、MFN2の存在によって調節されると主張されている。
ミトコンドリアの軸索輸送
MFN2はミトコンドリアの軸索に沿った輸送に不可欠であると提案されており、2つの主要なモータータンパク質であるミロとミルトンとの相互作用を介してミトコンドリアの微小管への付着に関与している。[20]
細胞周期の進行、ミトコンドリアの生体エネルギーの維持、アポトーシス、オートファジーなどの他の細胞内経路も、MFN2 によって調節されることが実証されています。
臨床的意義
細胞生理学におけるミトコンドリアの形態制御の重要性は、MFN2がさまざまな病状の発症や進行に及ぼす潜在的な影響を直ちに明らかにする。[15]
シャルコー・マリー・トゥース病 2A 型 (CMT2A)
シャルコー・マリー・トゥース病2A型（ CMT2A）は、 MFN2遺伝子の変異によって引き起こされます。MFN2変異は、中枢神経系と末梢神経系に影響を及ぼす幅広い臨床表現型を特徴とする神経疾患に関連しています。[21] [22]前者の障害はまれですが、神経障害の形態はより頻繁かつ重度で、両脚と両腕に関与し、筋力低下、感覚喪失、および視神経萎縮を伴います。[21]これらの複雑な表現型はすべて、臨床的には神経疾患CMT2Aに集約されます。これは、運動ニューロンと感覚ニューロンに影響を及ぼすCMT病と呼ばれる先天性神経筋疾患の異質なグループのサブタイプです。[23] [24]
さまざまな細胞タイプの中でも、ニューロンはMFN2の欠陥に特に敏感です。これらの細胞が正常に機能するには、適切なATP産生とCa 2+緩衝をサポートするために、特定の部位に位置する機能的なミトコンドリアが必要です。[25]ミトコンドリア融合の欠陥がCMT2Aの発症に関与していることが示唆されています。MFN2変異の存在下で変化するもう1つの重要な細胞特性はミトコンドリア輸送であり、実際、現在のモデルではこの欠陥がCMT2Aの主な原因であると提案されています。
OPA1の変異は視神経萎縮も引き起こし、これは神経機能障害におけるミトコンドリア融合の共通の役割を示唆している。 [19] MFN2の変異がどのようにして長い末梢軸索の変性を選択的に引き起こすのかの正確なメカニズムはわかっていない。ミトコンドリアの軸索輸送の欠陥が原因である可能性を示唆する証拠がある。[19]
アルツハイマー病
MFN2 の調節不全とアルツハイマー病(AD)の間に関連がある可能性を示唆する証拠が増えています。特に、MFN2 タンパク質とmRNA のレベルは、AD 患者の前頭皮質で減少しているほか、[26]死後の AD 患者の海馬ニューロンでも減少しています。 [27]特に、皮質と海馬は、AD で主要なニューロン障害が観察される脳領域です。興味深いことに、MFN2遺伝子は、AD 関連遺伝子座であることが示唆されている染色体1p36にあります。 [28]しかし、MFN2 の変化が病理の原因なのか、AD の結果にすぎないのかは現在のところ不明です。特に、MFN2 がミトコンドリアへの影響を通じて、または他の経路に影響を与えることによって AD に関連しているかどうかは明らかではありません。
要約すると、ミトコンドリア機能不全はADニューロンの顕著な特徴である。ADではDRP1、 OPA1、MFN1、MFN2のレベルが著しく低下するのに対し、Fis1のレベルは著しく増加することが報告されている。 [29]
パーキンソン病
MFN2はPINK1 /パーキンソン病カップルの重要な基質であり、その変異はパーキンソン病（PD）の家族性形態に関連しています。MFN2はPDで影響を受ける中脳ドーパミン作動性（DA）ニューロンの軸索投射に不可欠であることが実証されています。 [30] PINK1とパーキンが基質の翻訳後修飾を引き起こす能力を考慮すると、PDの進行におけるMFN2の変化はまだ評価されていません。
肥満/糖尿病/インスリン抵抗性
MFN2タンパク質は、肥満の病態生理学において役割を果たしている可能性がある。[31]肥満と2型糖尿病では、MFN2の発現が減少することがわかっている。[32] [33]逆に、MFN2のダウンレギュレーションはJNK経路を活性化し、インスリン抵抗性につながる脂質中間体の形成を促進する。最近の研究では、肥満と糖尿病において、ミトコンドリアがMFN2をダウンレギュレーションすることで融合を停止し、ミトコンドリアネットワークの断片化につながることも示されている。[8]この断片化は、ランゲルハンス島の膵臓β細胞で顕著であり、ミトファジーやオートファジーなどのミトコンドリアの品質管理機構を阻害し、インスリン分泌の欠陥と最終的にはβ細胞不全につながる可能性がある。[34]骨格筋におけるMFN2の発現は、この組織のインスリン感受性に比例しており、[35]高脂肪食を与えられたマウス[36]およびZucker脂肪ラット[35]ではその発現が減少しています。
心筋症
心臓では、胎児期のMFN1/MFN2複合欠失はマウス胎児にとって致命的であり、成体では進行性で致死的な拡張型心筋症を引き起こす。[37] Ca2+媒介細胞死刺激に対する抵抗性の増加によって引き起こされる、MFN2欠乏ミトコンドリアの傾向に関連する中程度の心臓肥大が観察された。 [38]さらに、ショウジョウバエにおける心房細動に関連する、MFN2の発現低下とそれに続く筋小胞体-ミトコンドリア接触の破壊が観察された。[39]心筋細胞生理学におけるMFN2の重要性は議論の余地がないが、その融合促進活性またはタンパク質の他の機能が関与しているかどうかを明らかにするには、さらなる調査が必要である。
癌
腫瘍形成中のミトコンドリア機能、より具体的には MFN2 機能のメカニズムを研究することは、次世代の癌治療にとって非常に重要です。最近の研究では、ミトコンドリア ネットワークの調節不全が MFN2 タンパク質に影響を及ぼし、癌細胞でミトコンドリアの過剰融合と多剤耐性 (MDR) 表現型を引き起こす可能性があることが示されています。[40] MDR 癌細胞ははるかに攻撃的な行動を示し、非常に侵襲性が高く、転移する能力も優れています。[41]これらすべての要因が癌の予後不良につながるため、MDR TNBC 細胞を標的にして根絶するための新しい治療戦略が必要です。ミトコンドリアの過剰融合は、従来の化学療法治療に対する細胞の耐性を生み出す主なメカニズムの 1 つであるという仮説が立てられています。したがって、ミトコンドリア融合を阻害すると、癌細胞が化学療法に対して敏感になり、化学療法の有効性が大幅に高まります。ミトコンドリアの過剰融合を阻害するためには、ミトコンドリア膜のMFN2タンパク質に結合してミトコンドリアネットワークの構築を防ぐ抗MFN2ペプチドを使用する必要があります。[42]抗MFN2ペプチドの目的は、MFN2を機能しないようにして、ミトコンドリア融合やミトコンドリアネットワークの動作に参加できないようにすることです。このようにして、過剰融合は発生せず、化学療法薬ははるかに効果的になります。しかし、この分野ではまだ多くの未知の部分があるため、さらなる調査が必要です。
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