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RNA治療薬は、リボ核酸（RNA）をベースにした新しいクラスの医薬品です。 1990年代から臨床使用に向けた研究が行われており、2010年代初頭にはがん治療で大きな成功を収めました。[1] 2020年と2021年には、新型コロナウイルス感染症（COVID-19パンデミック）対策として、mRNAワクチンが世界中で開発されました。 [2]ファイザー・ビオンテックのCOVID-19ワクチンは、医薬品規制当局に承認された最初のmRNAワクチンであり、その後、モデルナのCOVID-19ワクチンなどが続きました。
RNA治療薬の主な種類は、メッセンジャーRNA（mRNA）、アンチセンスRNA（asRNA）、RNA干渉（RNAi）、RNAアプタマーに基づくものである。4つの種類のうち、mRNAベースの治療は細胞内でのタンパク質合成を誘発することに基づく唯一の種類であり、ワクチン開発に特に有用である。 [3]アンチセンスRNAはコーディングmRNAを補完し、mRNAがタンパク質翻訳に使用されるのを防ぐためにmRNA不活性化を誘発するために使用される。[4] RNAiベースのシステムは同様のメカニズムを使用し、mRNAの翻訳を防止および/またはmRNAを分解するために、低分子干渉RNA（siRNA）とマイクロRNA （miRNA）の両方を使用する。 [5] [6]しかし、RNAアプタマーは、指向性進化によって生成された短い一本鎖RNA分子であり、さまざまな生体分子標的に高い親和性で結合し、それによってそれらの通常の生体内活性に影響を与える。[7] [8] [9]
RNAはRNAポリメラーゼによって鋳型DNAから合成され、メッセンジャーRNA （mRNA）はDNA発現とタンパク質翻訳の間の媒介分子として機能します。そのユニークな特性（通常は一本鎖であることや2'OH基など）と、さまざまな二次/三次構造を採用する能力のため、コーディングRNAと非コーディングRNAの両方が医学で注目を集めています。RNAを治療効果に利用できる可能性を探る研究が始まり、RNA治療薬の発見と実装の過程では独特の課題が発生しました。[10]
mRNA
メッセンジャーRNA（mRNA ）は、遺伝子のDNA鎖の1つと相補的な一本鎖RNA分子です。[11] mRNA分子は、タンパク質を作るためにDNAコードの一部を細胞の他の部分に転送します。[12] DNA治療薬は、RNAに転写されるために核にアクセスする必要があり、その機能は細胞分裂中の核膜の崩壊に依存します。しかし、mRNA治療薬は、細胞質に到達するとすぐに翻訳されるため、機能するために核に入る必要はありません。[13]さらに、プラスミドやウイルスベクターとは異なり、mRNAはゲノムに組み込まれないため、挿入変異のリスクがなく、[14]癌ワクチン、腫瘍免疫療法、感染症予防に適しています。[15]
発見と開発
1953年、アルフレッド・デイ・ハーシーは、細菌がファージに感染するとすぐにRNAの一形態を大量に生成し、このRNAも急速に分解されると報告した。[16]しかし、mRNAの存在が初めて明確に示されたのは、1956年にエリオット・ヴォルキンとラザラス・アストラカンが、大腸菌にT2バクテリオファージを感染させ、 32Pを含む培地に投入した研究であった。[17] [18]彼らは、大腸菌のタンパク質合成が停止し、ファージタンパク質が合成されることを発見した。[19]その後、1961年5月、彼らの共同研究者であるシドニー・ブレナー、フランソワ・ジャコブ、ジム・ワトソンがmRNAの単離を発表した。[20] [21] mRNAの発見から数十年にわたり、人々はmRNAの構造、機能、代謝経路の側面を理解することに重点を置いた。しかし、1990年にジョン・A・ウォルフは、体外転写（IVT）mRNAまたはプラスミドDNA（pDNA）をマウスの骨格筋に直接注入し、注入した筋肉でコード化されたタンパク質を発現させることで、核酸コード化薬物のアイデアを実証しました。[22] [23] [24]
IVT mRNAは細胞質に到達すると、即座に翻訳されます。そのため、機能するために核に入る必要はありません。[25]また、ゲノムに組み込まれないため、挿入変異のリスクはありません。[26]さらに、IVT mRNAは一時的にしか活性化せず、生理的な代謝経路によって完全に分解されます。[27]これらの理由から、IVT mRNAは広範な前臨床研究が行われています。
メカニズム
標的コード配列を含む線状DNAプラスミドテンプレート上で、インビトロ転写（IVT）が行われます。その後、裸のmRNAまたはナノ粒子に複合されたmRNAが全身または局所に送達されます。その後、外因性の裸のmRNAまたは複合mRNAの一部が細胞特異的なメカニズムを通過します。細胞質に入ると、IVT mRNAはタンパク質合成機構によって翻訳されます。[28] [29]
RNAセンサーとしては、Toll様受容体（TLR）とRIG-I様受容体ファミリーの2つが同定されている。TLRは、樹状細胞やマクロファージなどの細胞のエンドソーム区画に局在する。[30] RIG-I様ファミリーはパターン認識受容体（PRR）である。[31]しかし、細胞センサーによるmRNAワクチン認識の免疫応答メカニズムとプロセス、およびセンサー活性化のメカニズムはまだ不明である。[29]
アプリケーション
がん免疫療法
1995年、ロバート・コンリーは、癌胎児性抗原をコードする裸のRNAを筋肉内注射すると、抗原特異的抗体反応が誘発されることを実証した。[32]その後、特定の抗原をコードするmRNAまたは腫瘍細胞から抽出され腫瘍を持つマウスに注射された全mRNAにさらされた樹状細胞（DC）がT細胞免疫反応を誘導し、腫瘍の成長を阻害することを実証することで、この理論は詳述された。 [33]その後、研究者は、体外IVT mRNAを導入したDCに基づくワクチンを使用して、mRNAを導入したDCにアプローチし始めた。[34]一方、アルゴス・セラピューティクスは、2015年に進行性腎細胞癌のDCを使用した第III相臨床試験を開始したが（NCT01582672）、有効性の欠如のために中止された。[35]
さらなる応用として、IVT mRNAは生体内でのDCのin situトランスフェクション用に最適化されました。これにより、IVT mRNAの翻訳効率と安定性が向上し、mRNAでエンコードされた抗原のMHCクラスIおよびII分子への提示が強化されました。[36] [37]その後、裸のIVT mRNAをリンパ節に直接注入することが、 T細胞応答を誘導する最も効果的な方法であることがわかりました。[38]この発見に基づいて、 BioNTechによる癌抗原をコードする裸のIVT mRNAの注入のヒト初試験が、黒色腫患者を対象に開始されました（NCT01684241）。[39]
最近、 RXi Pharmaceuticalsとカロリンスカ研究所は、自己送達RNA（sd-rxRNA）と養子細胞移植（ACT）療法を組み合わせた新しい癌免疫療法を発明しました。この療法では、sd-rxRNAが治療免疫細胞における免疫抑制受容体とタンパク質の発現を排除し、免疫細胞の腫瘍細胞を破壊する能力を改善しました。次に、PD- 1を標的としたsd-rxRNAは、腫瘍浸潤リンパ球（TIL）のメラノーマ細胞に対する抗腫瘍活性を高めるのに役立ちました。 [40] [41]このアイデアに基づいて、mRNA-4157がテストされ、第I相臨床試験に合格しました。[42]
細胞質核酸感知経路は、がんに対する免疫応答を強化することができる。RIG -Iアゴニスト、ステムループRNA（SLR）14。マウスの腫瘍の成長は大幅に遅れ、生存期間が延長した。SLR14は、単剤治療よりも抗PD1抗体の抗腫瘍効果を改善した。SLR14は、腫瘍微小環境のCD11b + 骨髄細胞に吸収された。免疫防御に関連する遺伝子は、 CD8 + Tリンパ球、NK細胞、およびCD11b +細胞の増加とともに、大幅にアップレギュレーションされた。SLR14は非免疫原性B16腫瘍の成長を阻害し、免疫記憶を残した。[43]
ワクチン
1993年に、インフルエンザの核タンパク質をコードするリポソーム封入IVT mRNAを使用して、ウイルス特異的T細胞を誘導するmRNAワクチンの最初の成功がマウスで報告されました。 [44]その後、IVT mRNAは合成脂質ナノ粒子で配合され、マウスでRSウイルス（RSV）とインフルエンザウイルスに対する防御抗体反応を誘導しました。[45]
感染症に対するIVT mRNAベースのワクチン開発にはいくつかの種類があります。成功したタイプの1つは、プラス鎖RNAウイルスの配列を持つ自己増幅IVT mRNAを使用するものです。これはもともとフラビウイルス用に開発されたもので、皮内注射で使用できました。他の方法の1つは、mRNAアジュバントとインフルエンザヘマグルチニン抗原のみをコードする裸のIVT mRNA、またはIVT mRNAをコードするノイラミニダーゼと組み合わせて含む2成分ワクチンを注射することです。[46]
例えば、HIV治療では、HIVタンパク質をコードするIVT mRNAを導入した樹状細胞をワクチンに使用しています。IVT mRNAをコードする組み合わせを使用した第I相および第II相臨床試験がいくつか実施されており、抗原特異的CD8+およびCD4+ T細胞応答を誘導できることが示されています。ただし、臨床試験では抗ウイルス効果は観察されていません。[47] [48]
他のmRNAワクチンの一つはCOVID-19用である。重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）は2019年12月に発生し、世界中に広がり、コロナウイルス病2019（COVID-19）と呼ばれる呼吸器疾患のパンデミックを引き起こした。[49]モダナ社が2020年から製造している モダナCOVID-19ワクチンは、膜貫通アンカーを持つSARS-CoV-2の全長、融合前安定化スパイク（S）-2P抗原をコードする脂質ナノ粒子（LNP）でカプセル化されたmRNAベースのワクチンである。[50] [51]
抗ウィルス薬
2021年、SLR14はマウスにおいてインターフェロンI型（IFN-I）依存的に下気道感染と重症化を予防することが報告された。慢性SARS-CoV-2感染を伴う免疫不全マウスは、獲得免疫系の助けを借りずに、ほぼ殺菌的な自然免疫を経験した。[52]
組織再生
メイヨークリニック、マーストリヒト大学、RNA治療に焦点を当てたバイオテクノロジー企業であるEthris GmBHの研究者による2022年の研究では、BMP-2をコードする化学的に修飾されたmRNAが、オスのラットの大腿骨骨 切り術の用量依存的な治癒を促進することがわかりました。mRNA分子は非ウイルス性脂質粒子内で複合化され、スポンジに載せられ、骨欠損部に外科的に埋め込まれました。それらは適用部位の周囲に局在したままでした。直接rhBMP-2を投与された場合と比較して、mRNA治療後に再生された骨組織は優れた強度を示し、大規模な骨芽細胞の形成が少なくなりました。[53]
制限事項
mRNAは非常に大きく重い分子（10^5〜10^6 Da）であるため、mRNAを薬剤にうまく翻訳するには多くの課題があります。 さらに、mRNAは不安定でヌクレアーゼによって容易に分解され、免疫系を活性化します。[54]さらに、mRNAは高い負電荷密度を持ち、細胞膜を介したmRNAの浸透を低下させます。[55]これらの理由により、適切な送達システムがなければ、mRNAは容易に分解され、送達システムなしのmRNAの半減期は約7時間しかありません。[56]ある程度の課題は化学修飾によって克服できるかもしれませんが、mRNAの送達は依然として障害となっています。 mRNAの送達システムを改善するために研究されてきた方法には、マイクロインジェクション、RNAパッチ（溶解するマイクロニードルに充填されたmRNA）、遺伝子銃、プロタミン凝縮、RNAアジュバント、および脂質を含むナノ粒子へのmRNAのカプセル化の使用があります。[54] [57] [58]
送達剤を用いた体外翻訳（IVT）mRNAは分解に対する耐性が向上したが、体内での裸のmRNAの送達効率を改善する方法についてはさらなる研究が必要である。[23]
承認されたRNA治療薬
- パティシラン[59] [60]
- ギボシラン[59] [61]
- ルマシラン[59] [62]
- インクリシラン[63]
アンチセンスRNA
アンチセンスRNAは、mRNAのコード配列と相補的な非コード一本鎖RNAである。mRNAがタンパク質に翻訳される能力を阻害する。[64]短いアンチセンスRNA転写物は、二本鎖RNA前駆体を21～26ヌクレオチドの長いRNA種に切断する酵素ダイサーの作用によって核内で生成される。[4]
アンチセンスに基づく発見戦略、スクリーニングアッセイの理論的根拠と設計、および天然物抽出物のスクリーニングと脂肪酸縮合酵素阻害剤の発見へのそのようなアッセイの応用がある。[65]アンチセンスRNAは、癌の治療と転移の阻害、およびアンチセンス隔離のためのベクターに使用されている。特に、癌の診断と予防のための治療を必要とする患者へのマイクロRNA （miR）15と16。 [66]アンチセンス薬は、アンチセンスRNAがmRNAとハイブリダイズして不活性化するという事実に基づいています。これらの薬は、mRNAに結合して特定の遺伝子がコードするタンパク質を生成するのを止めるRNAの短い配列です。アンチセンス薬は、肺癌、糖尿病、および主要な炎症性要素を伴う関節炎や喘息などの疾患を治療するために開発されています。[67] MLLT4アンチセンスRNA 1（MLLT4-AS1）の発現低下は、胃癌の潜在的なバイオマーカーであり、予後不良の予測因子であることを示しています。これまでに、アンチセンスRNAの抗ウイルスおよび抗癌治療への応用や、植物および微生物における関連遺伝子の発現制御への応用が検討されてきました。[68] [69]
非ウイルスベクター、ウイルスベクター、リポソームは、アンチセンスRNAを細胞膜を通して細胞質や核に送達するために使用されている。[要出典]ウイルスベクターベースの送達は、高いトランスフェクション効率を有するため、さまざまな送達システムの中で最も有利であることが判明している。[70]しかし、アンチセンスRNAを標的部位にのみ送達することは困難である。また、アンチセンスRNAのサイズと安定性の問題により、その使用にはいくつかの制限がある。送達の問題を改善するために、化学修飾や新しいオリゴヌクレオチド設計が研究され、薬物分布、副作用、忍容性が向上している。[71] [72]
RNAi
干渉RNAは、翻訳または翻訳後に遺伝子発現を抑制するように働く短い非コードRNAの一種である。 [73] [5]それらの発見とその後の転写後遺伝子調節の重要なエフェクターとしての同定により、低分子干渉RNA（siRNA）とマイクロRNA（miRNA）は全身性疾患の治療薬となる可能性がある。[73] [5] [74] RNAiシステムは、もともと1990年にペチュニアへの着色遺伝子の導入に関する研究を行っていたJorgensenらによって発見され、[74] [75]このシステムはもともと二本鎖RNAウイルスに対する自然免疫の手段として開発されたと考えられている。[76]
siRNA
低分子干渉RNA（siRNA ）は、 RNA誘導サイレンシング複合体（RISC）に参加して遺伝子サイレンシングを行う、19～23塩基対（3'オーバーハングに2ヌクレオチド）の短い二本鎖RNAです。 [5] [74]具体的には、siRNAはRISC複合体に結合し、ATP加水分解によってほどかれます。[74] [77] [78]次に、siRNAは「スライサー」酵素のガイドとして使用され、標的mRNAとの相補的塩基対に基づいてmRNAを分解します。 [74] [77] [78]治療薬として、siRNAは目や鼻を通して局所的に送達され、さまざまな疾患を治療することができます。[5]局所送達は、シンプルな処方と薬物送達、および薬物の高い生物学的利用能の利点があります。[5]がんやその他の疾患を標的とするには、全身送達が必要です。[5] siRNAを局所的に送達する場合の標的化は、siRNA治療における主な課題の1つです。[5] siRNA療法を送達するために静脈注射を使用することは可能ですが、注射に使用される量が多いことに対する懸念が提起されています。これは、注射が総血液量の約20〜30％に及ぶことが多いためです。[74]その他の送達方法には、リポソーム包装、膜透過性ペプチドへの結合、および直接組織/臓器電気穿孔法が含まれます。[74]さらに、外因性siRNAは、体内で数日間（非分裂細胞では最大で数週間）しか持続しないことがわかっています。[79] [80] siRNAが標的にうまく到達できれば、mRNA標的と塩基対を形成し、RISCシステムを介してそれらの分解を促進する能力を通じて、遺伝子発現を治療的に制御できる可能性があります。[5] [74]現在、siRNAベースの治療法は、加齢黄斑変性症の治療のための第I相臨床試験中ですが、[74]癌治療への使用も検討されています。 たとえば、siRNAは、 VEGF受容体やテロメラーゼ酵素など、腫瘍の成長を促進するタンパク質をコードするmRNAを標的とするために使用できます。[74]
マイクロRNA
マイクロRNA（miRNA）は、約19〜23塩基対の短いRNAオリゴヌクレオチドで、マイクロRNA誘導サイレンシング複合体に関与しています。[74] [6]具体的には、 ARGONAUTE酵素にロードされると、miRNAはmRNAと連携して翻訳を抑制し、翻訳後にmRNAを不安定化させます。[6]機能的にはsiRNAに似ていますが、miRNAはmRNAサイレンシングに広範な塩基対形成を必要とせず（ターゲットとわずか7塩基対で済む場合があります）、[81] [82]そのため、より広範囲のmRNAターゲットに広く影響を与えることができます。[83]細胞内で、miRNAはスイッチ、チューニング、およびニュートラルな相互作用を使用して遺伝子抑制を細かく制御します。[6]治療薬として、miRNAは生物全体の生化学的経路に影響を与える可能性があります。[73]
ヒトでは400を超えるmiRNAが同定されており、その抑制のための標的遺伝子を識別することが最初の課題です。[6] miRNAシードマッチングを使用したTargetScanなどの複数のデータベースが構築されています。[73] in vitroアッセイはmiRNAの表現型効果の判定に役立ちますが、 [73]遺伝子調節の複雑な性質のため、同定されたmiRNAのすべてが期待通りの効果を発揮するわけではありません。[6]さらに、発がん性のmiR-155やmiR-17-92など、いくつかのmiRNAはin vivoで腫瘍抑制因子またはがん遺伝子として作用することがわかっています。 [83]
臨床試験では、miRNAはさまざまな疾患のバイオマーカーとして一般的に使用されており、早期診断や疾患の進行、ステージ、遺伝的関連性を提供できる可能性があります。[73]現在、 第1相および第2相試験では、がんやその他の疾患の患者を対象に、miRNA模倣体（遺伝子発現用）とmiRNA（遺伝子抑制用）を試験しています。 [73]特に、模倣miRNAは、がん組織に腫瘍抑制因子として作用するmiRNAを導入するために使用され、miRNA拮抗薬は、がん促進活性を防ぐために発がん性miRNAを標的とするために使用されます。[83]治療用miRNAは、患者のmiRNAレベルを過剰発現または不安定化することが知られている一般的な治療法（がん治療など）に加えて使用されます。[73]マウス研究で肺がんの腫瘍増殖を阻害する効果が実証された模倣miRNA療法の1つの例は、miR-34aです。[83] [84]
miRNAベースの治療法の懸念点の1つは、外因性miRNAが正常な体細胞内のmiRNAサイレンシング機構に影響を与え、それによって正常な細胞生化学的経路に影響を及ぼす可能性があることです。[83]しかし、生体内研究では、miRNAは非標的組織/臓器にはほとんど影響を与えないことが示されています。[84] [85]
RNAアプタマー
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一般的に、アプタマーは一本鎖 DNA または RNA から構成される小分子であり、通常、長さは 20～100 ヌクレオチド、[7] [8] [87]または約 3～60 kDaです。[87] [88]一本鎖であるため、アプタマーは鎖内塩基対形成相互作用を通じて、擬似ノット、ステムループ、バルジなど、多くの二次構造を形成できます。[87]アプタマーに存在する二次構造の組み合わせにより、特定の三次構造が形成され、それがアプタマーが選択的に結合する特定の標的を決定します。[87] [89]アプタマーは選択的結合能力があるため、医薬品に使用するための有望な生体分子であると考えられています。[7] [8] [87]さらに、アプタマーは標的に強く結合し、解離定数はpMから nM の範囲になることがよくあります。[7] [9]アプタマーは、その強力な結合能力に加えて、ファージディスプレイや抗体によって生成された小さなペプチドが結合できない標的にも使用でき、立体配座異性体とアミノ酸置換を区別できるため、高く評価されています。[87] [90] [91]また、アプタマーは核酸ベースであるため、直接合成することができ、抗体生産の場合のように細胞ベースの発現と抽出の必要がなくなります。[8] [92]特にRNAアプタマーは無数の異なる構造を生成することができるため、DNAアプタマーと比較して標的親和性においてより識別性が高いと推測されています。[87] [93]
発見と開発
アプタマーは、ラリー・ゴールドとクレイグ・トゥアークがSELEXと呼ばれる指向性進化法を利用して、T4バクテリオファージDNAポリメラーゼに結合できる小さな一本鎖RNA分子を単離した1990年に最初に発見されました。[8] [94]さらに、「アプタマー」という用語は、ジャック・ショスタックと協力して特定の有機染料分子にしっかりと結合できるRNAアプタマーを選択したアンドリュー・エリントンによって造られました。[87] [95]この用語自体は、ラテン語の「aptus」（「適合する」）とギリシャ語の「meros」（「一部」）を組み合わせたものです。[87] [95]
RNAアプタマーは「作成される」というよりは「選択される」ものです。分子標的に選択的に結合できるRNAアプタマーを開発するために、指数関数的濃縮によるリガンドの系統的進化（SELEX）と呼ばれる方法を使用して、約10^13〜10^16の異なるアプタマーのプール（別名ライブラリ）から固有のRNAアプタマーを分離します。[7] [8] [87] [94] [95]次に、潜在的なアプタマーオリゴヌクレオチドのライブラリを非標的種とともにインキュベートして、非特異的結合を示すアプタマーを除去します。[7]その後、非特異的アプタマーを除去した後、残りのライブラリメンバーを目的の標的（タンパク質、ペプチド、細胞型、または臓器（生きた動物ベースのSELEXの場合））にさらします。[7] [87] [96] [97] [98] [99] [100] [101]そこから、標的に結合したRNAアプタマーはcDNAに転写され、 PCRによって増幅され、PCR産物はRNAに再転写されます。[87]これらの新しいRNA転写物を使用して選択サイクルを何度も繰り返すことで、最終的に非常に特異的で高親和性の標的結合が可能なRNAアプタマーの均質なプールが生成されます。[7]
例
RNAアプタマーは、アンタゴニスト、アゴニスト、またはいわゆる「RNAデコイアプタマー」として機能するように設計できます。 [87] [102]アンタゴニストの場合、RNAアプタマーは、特定のタンパク質がその細胞膜受容体に結合するのを防ぐか、タンパク質の標的に結合してタンパク質がその活動を行うのを防ぐために使用されます。[87]現在、臨床試験に進んでいるRNAアプタマーベースの治療法は、アンタゴニストとして機能するものだけです。[87] RNAアプタマーがアゴニストとして機能するように設計されている場合、共刺激分子として免疫細胞の活性化を促進し、身体自身の防御システムの動員を助けます。[87] [103] RNAデコイアプタマーの場合、合成RNAアプタマーはネイティブRNA分子に似ています。[87] [102]そのため、ネイティブRNAターゲットに結合するタンパク質は、 RNAアプタマーは、特定の疾患の生体分子経路を妨害する可能性があります。[87] [102]直接的な治療薬としての有用性に加えて、RNAアプタマーは他の治療的役割についても検討されています。たとえば、RNAアプタマーを薬物化合物に結合させることにより、RNAアプタマーはその薬物の標的送達システムとして機能することができます。[7]このようなRNAアプタマーはApDCとして知られています。[7]さらに、放射性同位元素または蛍光色素分子に結合することにより、RNAアプタマーは診断画像に有用である可能性があります。[7] [104] [105]
RNAアプタマーを選択するために利用されるSELEXプロセスにより、多くの潜在的なターゲットに対してRNAアプタマーを生成することができます。SELEX中にRNAアプタマーをターゲットに直接導入することで、非常に選択的で親和性の高い均質なRNAアプタマーのプールを生成できます。このように、RNAアプタマーは、小さなペプチドやタンパク質だけでなく、細胞断片、細胞全体、さらには特定の組織をターゲットにすることができます。[7] [87] [106] [107] [99] [108] RNAアプタマー分子ターゲットと潜在的なターゲットの例には、血管内皮増殖因子、[109] 骨芽細胞、[110] CXCケモカインリガンド12（CXCL2）が含まれます。[7] [8] [111]
RNAアプタマー療法の一例として、FDAが承認した唯一のRNAアプタマー治療薬であるペガプタニブ（別名マクゲン®）が挙げられます。[ 7] [8] [87]もともと2004年に加齢黄斑変性症の治療薬として承認されたペガプタニブは、 VEGF拮抗薬として機能する28ヌクレオチドのRNAアプタマーです。[7] [8] [87]ただし、ベバシズマブやラニビズマブなどの抗体ベースの治療薬ほど効果的ではありません。[87] [112] [113] RNAアプタマー治療薬のもう1つの例としては、慢性リンパ性白血病、膵臓がん、およびその他のがんの臨床試験が行われている45ヌクレオチドのRNAアプタマーであるNOX-A12があります。 [8] NOX-A12は腫瘍の増殖に関与するケモカインであるCXCL12/SDF-1の拮抗薬として作用する。[8]
制限事項
RNAアプタマーは選択性が高く結合が強いことから医薬品としての利用に関心が集まっているが、生体内での成功を阻む問題が数多くある。例えば、RNAアプタマーは改変しないと、体内に導入された後、数分以内にヌクレアーゼによって分解される。 [8] [87] [114] [115]また、RNAアプタマーはサイズが小さいため、腎臓系によって血流から除去される可能性がある。[8] [87] [88] [114] [115]さらに、RNAアプタマーは負に帯電しているため、血流中のタンパク質に結合し、標的以外の組織への送達や毒性を引き起こすことが知られている。[87] [116] [117] RNAアプタマーを単離する際には、シトシン-リン酸-グアニン（CpG）配列の繰り返しを含むアプタマーがToll様受容体経路を介して免疫系の活性化を引き起こすため、注意が必要である。[8] [118] [119]
RNAアプタマーの生体内での限界のいくつかに対処するために、アプタマーの有効性を高めるためにヌクレオチドに様々な修飾を加えることができる。例えば、ポリエチレングリコール（PEG）部分を付加してアプタマーのサイズを大きくし、それによって腎糸球体による血流からの除去を防ぐことができる。[120] [121]しかし、PEGは生体内試験中にアレルギー反応を引き起こすことが示されている。 [87] [122] [123]さらに、2'フルオロ基またはアミノ基や3'反転チミジンなどの修飾を加えてヌクレアーゼによる分解を防ぐこともできる。[8] [87] [124] [125]さらに、アプタマーは、リボース糖がD型ではなくL型になるように合成することができ、これによりヌクレアーゼによる認識をさらに防ぐことができる。[7] [87] [126] [127]このようなアプタマーはシュピーゲルマーとして知られている。[7] [127] Toll様受容体経路の活性化を防ぐために、アプタマー内のシトシン核酸塩基をメチル化することができる。[8]しかし、生体内での有効性の低下に対するこれらの潜在的な解決策にもかかわらず、アプタマーを化学的に修飾すると、その標的に対する結合親和性が弱まる可能性がある。[87] [128]
参照
参考文献
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外部リンク
Scholia には RNA 治療薬のプロファイルがあります (Q103741648)。
- RNA治療薬の台頭、Nature（2020年4月）