選択的遺伝子検査およびゲノム検査

選択的遺伝子検査およびゲノム検査は、検査の適応がない個人に対して行われるDNA検査です。選択的遺伝子検査ではヒトゲノムの選択された部位が分析され、選択的ゲノム検査ではヒトゲノム全体が分析されます。一部の選択的遺伝子検査およびゲノム検査では、個人が検査のリスクと利点、および結果を理解できるように、医師が検査を指示する必要があります。系図DNA検査などの他のDNAベースの検査では、医師の指示は必要ありません。選択的検査は通常、健康保険会社によって支払われません。個別化医療^[1]、別名プレシジョン・メディシンの出現により、選択的遺伝子検査およびゲノム検査を受ける個人が増えています。

様々な疾患の遺伝子検査^[2]は、異数性やその他の染色体異常についてヒト染色体を評価する細胞遺伝学から始まり、多くの進歩を遂げてきました。^{[3]続いて、}蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）などの技術を含む分子細胞遺伝学が開発され、 ^[4]核型のより微妙な変化の検出が可能になりました。^{[5] [6]} DNAシーケンシング、特にサンガーシーケンシングによってDNAのヌクレオチドの正確な配列を決定する技術は、1970年代に開発されました。^[7] 1980年代にはDNAマイクロアレイが登場し、細胞遺伝学の検出レベルを下回るがDNAシーケンシングでは検出するには大きすぎる、疾患に関連するコピー数変異^[8]を研究室で発見できるようになりました。近年、ハイスループットまたは次世代シーケンシングの開発により、 DNAシーケンシングのコストが劇的に低下し、研究室ではエクソームシーケンシングと全ゲノムシーケンシングを通じて、ヒトゲノムの20,000個の遺伝子すべてを一度に評価できるようになりました。^{[9]これらの技術の多くの用途のカタログは、}遺伝子検査のセクションにあります。ほとんどの選択的遺伝子検査とゲノム検査では、 DNAマイクロアレイまたは次世代シーケンシングの いずれかが採用されています。

歴史的に、すべての臨床検査は医師によって開始され、指示されるか、州によって義務付けられていました。患者と家族はますます自分の健康管理に関与するようになりました。その結果、患者によって開始されるものの医師によって指示される選択的遺伝子検査とゲノム検査の利用可能性が高まっています。^[10] さらに、医師の指示を必要としない選択的遺伝子検査とゲノム検査、いわゆる消費者向け遺伝子検査が最近検査分野に参入しました。^[11]

遺伝子検査は染色体、遺伝子、タンパク質の変化を特定します。その一部は人間の病気と関連しています。遺伝子検査が使用される臨床的および非臨床的な状況は多岐にわたります。^[12]

診断検査は、患者に現れる兆候や症状に基づいて特定の疾患が疑われる場合に、特定の遺伝的または染色体異常を特定または除外するために使用されます。^[13]世界中で利用可能な50,000以上の検査のカタログは、GeneTests ^[14]およびGenetic Testing Registryで見つけることができます。^[15]

予測的検査および発症前検査は、調査対象の疾患の証拠がない個人に対して実施されます。この検査にはメンデル遺伝病および多因子疾患が含まれます。^[16]

保因者検査は、遺伝子変異（変異体または突然変異とも呼ばれる）のコピーを1つ持っている人を特定するために使用され、この遺伝子変異が2つ存在すると遺伝性疾患を引き起こします。保因者検査は通常、妊娠を考えている人、すでに妊娠している人、特定の遺伝性疾患の家族歴がある人、特定の遺伝性疾患のリスクが高い民族的背景を持つ人に提供されます。^[17]

着床前遺伝子診断（PGD）^[18]は、体外受精と併用されます。体外受精は、受精を目的として卵子（卵母細胞）と精子を体外で結合させるプロセスです。^[19] PGDは、胚を子宮に移植する前に、個々の卵母細胞または胚に既知の遺伝的状態がないかどうか検査することです。IVFとPGDを併用することで、その状態の影響を受けていないと思われる胚または卵母細胞を選択できます。PGDは、遺伝的起源の状態に影響を受けている個人またはカップル、または両方の個人が劣性遺伝状態のキャリアであることが判明した場合に利用できます。

出生前検査は、出生前に胎児の染色体や遺伝子の異常を検出する診断検査である。この検査のためのサンプルは、羊水穿刺や絨毛膜絨毛採取などの侵襲的処置によって採取される。^{[20]出生前検査は}出生前スクリーニングとは異なる。^[21]

新生児スクリーニングは、生後数日で乳児をスクリーニングし、治療可能な疾患の証拠を評価するものである。ほとんどの新生児スクリーニングでは、特定の疾患を示唆する生化学的異常を検出するためにタンデム質量分析法^[22]が使用される。DNAベースの新生児検査は、既存の新生児スクリーニング方法を補完し、それに取って代わる可能性がある。^[23]

薬理ゲノム検査（薬理遺伝学とも呼ばれる）は、個人が薬物にどのように反応するかを予測するのに役立つ情報を提供します。^[24]特定の遺伝子の変化は、薬物の薬力学（薬物受容体への影響）と薬物動態（薬物の取り込み、分布、代謝）に影響します。これらの変化を特定することで、薬物による副作用のリスクが高い患者や、薬物に反応しない可能性が高い患者を特定できます。薬理ゲノム検査により、医療提供者は個々の患者の投与量や薬物を調整して治療を調整できます。^{[25] [26]}

身元検査は、個人が互いに血縁関係にあるかどうかを確認するために使用されます。これは通常、父子関係を確認するために使用されますが、養子縁組や移民のケースで血縁関係を確認するためにも使用できます。また、法医学でも使用されます。^[27]

祖先検査（遺伝子系図学とも呼ばれる）により、個人は出身国や民族的背景を確立し、遠い親戚や祖先を特定することができます。^[28]

人間の表現型特性の中には、遺伝的根拠が十分に確立されているものがあるが、他の特性は多くの遺伝子が関与していたり​​、遺伝子と環境の複雑な組み合わせであったりする。^[29]

遺伝子検査にはさまざまな種類があります。それぞれが異なる種類の遺伝子変化を調べるように設計されています。現在のところ、単一の遺伝子検査ですべての種類の遺伝子変化を検出できるものはありません。

DNA シーケンシングは、遺伝コード内の 1 文字の変化 (一塩基多型)を調べる検査方法です。また、少数の文字が欠落 (欠失) または過剰 (重複) しているかどうかも判断できます。シーケンシングは、単一の遺伝子、遺伝子のグループ (パネル検査)、コーディング領域またはエクソンの大部分 (全エクソームシーケンシング)、またはゲノムの大部分 (全ゲノムシーケンシング) に対して実行できます。この技術は、時間の経過とともに、ヒトゲノムのあらゆる異常を検出できるようになると予想されています。^[30]

ジェノタイピングは、遺伝子コードの特定の領域における特定の変異を調べる検査です。この技術は、検査が検出するように設計された特定の変異にのみ限定されます。SNPジェノタイピングは、ジェノタイピングの特定の形式です。^[31]

欠失/重複検査は、遺伝子コードのより広い範囲の欠落または余分な部分を検出するために設計された検査の一種です。^[32]この技術では、一文字の変異や非常に小さな欠失や重複は検出されません。^[33]

パネル検査とは、特定の病状に最も関連する遺伝子の特定のサブセットを検査することを指します。通常、これには配列決定が含まれ、欠失/重複分析も含まれる場合があります。この検査では複数の異なる遺伝子を同時に検査するため、マルチ遺伝子パネル検査と呼ばれることがよくあります。たとえば、遺伝性大腸がんや遺伝性乳がん、卵巣がんなど、特定の種類のがんに関連することが知られている遺伝子群のパネル検査を受ける場合があります。^[34]

アレイまたはDNAマイクロアレイは、コピー数の変化（欠落または余分な遺伝物質）を調べます。^[8]この検査では、ゲノムの大部分を調べて、より大きな欠失または重複（コピー数変異とも呼ばれます）を探します。この技術では、1文字の変化や非常に小さな欠失や重複を検出することはできません。

染色体分析は核型分析とも呼ばれ、予想される染色体数が存在するかどうか、染色体の再配置があるかどうか、また大きな欠失や重複があるかどうかを評価する検査を指します。この技術では、1文字の変化（1ヌクレオチド変異）や小さな欠失や重複を検出することはできません。^[35]

非侵襲性出生前スクリーニングでは、細胞フリーDNAを使用して胎児のダウン症候群などの特定の染色体異常をスクリーニングします。^[36]このスクリーニングでは、胎児の性別やアカゲザル（Rh）血液型に関する情報も得られます。妊娠中の母親から血液サンプルを採取します。このサンプルには、母親と胎児のDNAが含まれています。胎児DNAの量を評価し、胎児がダウン症候群またはその他の特定の状態であるリスクが高まっていることを示す可能性のある余分な胎児遺伝物質が存在するかどうかを判断します。これはスクリーニング検査であるため、診断を確認するには羊水穿刺や絨毛膜絨毛採取などの他の診断検査が必要です。

新生児スクリーニングは、特定の遺伝性疾患、内分泌疾患、代謝疾患、難聴、重篤な先天性心疾患のリスクを評価する検査の一種です。各州がスクリーニング対象となる疾患の正確なリストを決定します。^[37]早期発見、診断、介入により、死亡や障害を防ぎ、子供が潜在能力を最大限に発揮できるようになります。検査は新生児期に数滴の血液を採取して行われ、多くの場合、かかとを刺して採取します。^[38]正確な検査方法は異なる場合がありますが、多くの場合、赤ちゃんの血液中に存在する特定の分析対象物質のレベルを使用します。これはスクリーニング検査であるため、診断を確認するには追加の検査が必要になることがよくあります。

遺伝子検査を受ける理由は様々です。^{[39] [40]}遺伝子変異が特定されるかどうかに関わらず、検査は有益な場合があります。陰性の結果であれば、場合によっては不必要な健康診断やスクリーニング検査を行う必要がなくなります。陽性の結果であれば、利用可能なスクリーニング、管理、または治療の選択肢に導かれることがあります。^[41]

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• 遺伝性疾患を発症するリスクを判定します。特定の疾患を発症するリスクを高める可能性のある遺伝子の変化を特定することで、その疾患の検査をより早く、より頻繁に受けることができ、また食事や運動などの健康習慣を変えることもできます。
• 遺伝性疾患を診断する
• 既存または疑われる臨床診断を確認する
• 遺伝子変異の種類を特定して病気の重症度を判断する
• 医師が最も適切な薬や治療計画を選択できるように支援する
• 家族計画
• 子供に受け継がれる可能性のある遺伝子の変化を特定する
• 特定の遺伝的状態について、胎児または新生児を検査します。このような遺伝子検査は、赤ちゃんを産むかどうか、卵子または精子の提供を検討するかどうかなど、人々が自分の将来について十分な情報を得た上で選択するのに役立ちます。

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• 誤った安心感。検査結果が陰性だからといって、病気ではない、あるいはリスクがないということではありません。検査で遺伝子の変化を特定できない理由は数多くあると考えられます。
• 高額で保険が適用にならない場合がある
• 保険会社に見られる可能性があります。長期介護保険、障害保険、生命保険には適用されません
• 倫理的問題。遺伝子検査では患者の遺伝情報を知ることができ、その情報は他の家族と共有されるため、遺伝子検査の結果が検査を受けた人の血縁者に影響を及ぼす場合があります。倫理的問題/考慮事項を参照してください。

患者の家族歴は系図としても知られ、家族内の病状に関する重要な洞察を提供することができます。^[46]多くの病状には遺伝的要素があるため、正確な家族歴を収集することで、多くの病気に対する個人の個人的なリスクに関する重要な情報を得ることができます。医療提供者は家族歴情報を使用して、患者の病気のリスクを評価し、検査やスクリーニングを推奨し、リスクを軽減するのに役立つ可能性のある食事やその他の生活習慣を提案し、子供に病状を遺伝させるリスクを評価することができます。家族歴を取得するときは、祖父母、両親、兄弟、叔母、叔父、いとこ、子供など、家族の健康情報を収集すると役立ちます。遺伝カウンセリングコミュニティでは、これを3世代家族歴と呼ぶことがよくあります。^{[47] [48] [49]}

家族内の個人について収集する重要な情報には、次のものがあります。

• 心臓病、糖尿病、癌などの一般的な病気や、嚢胞性線維症や血友病、先天性欠損症などの既知の遺伝性疾患などの病歴
• 病状に関する具体的な情報には、発症年齢、がんの具体的な種類、危険因子（喫煙、曝露）などが含まれる必要があります。
• 死因と年齢
• 民族的背景

家族の中には、家族の歴史を一緒に作り上げることに決める人もいますが、家族の中には個人の医療情報を開示することに抵抗を感じる人もいます。家族の歴史情報を収集するためのツールは数多くあります。患者は、医療機関に記入を希望する特定のフォームがあるかどうか、医療提供者に問い合わせる必要があります。米国公衆衛生局長官は、患者が家族の医療の歴史を作成できるように、My Family Health Portrait というコンピューター ツールを作成しました。

選択的遺伝子検査を受ける前に、検査の範囲や医療管理の変更、家族へのリスク、法的および財政的問題への影響など、個人が考慮すべき多くの要素があります。^[50]

• 家族への情報共有。遺伝子検査結果が他の家族に与える影響は、選択的遺伝子検査を検討している患者にとって重要な考慮事項です。他のほとんどの医療検査とは異なり、遺伝子検査では患者とその家族の健康情報が明らかになる場合があります。^[51]これには、現在の病状を説明したり、将来の病気のリスクを予測したり、次世代にリスクを及ぼす情報が含まれる場合があります。このため、遺伝子検査の前に患者に家族への影響の可能性についてカウンセリングを行い、家族と検査結果について話し合うためのサポートを提供することが推奨されます。
• 非父性/血縁関係。遺伝子検査により、個人の母親または父親が実際には生物学的な親ではないことが判明する場合がある。また、個人の両親が互いに近親関係にあることが判明する場合もある。この情報が報告されるかどうかは、検査機関によって異なる場合がある。予期せずこの種の結果を受け取ると心理的損害を受ける可能性があるため、検査を受ける個人は、非父性または血縁関係の判定の可能性についてカウンセリングを受けることが重要である。^[52]

多くの患者は、遺伝的差別の可能性を懸念しています。遺伝的差別とは、特定の個人または団体が患者の遺伝情報を不利に利用して、雇用、保険契約、またはその他の活動やサービスの取得を困難または不可能にするという考えです。2008 年には、遺伝情報差別禁止法 (GINA) と呼ばれる新しい連邦法が施行され、このような差別の防止に役立てられています。GINA は、健康保険や雇用において遺伝情報を使用して差別することを禁止しています。ただし、GINA はあらゆる種類の差別を防止できるわけではありません。従業員が 15 人未満の企業には、これらの雇用保護は適用されません。GINA の保護は、米国軍や連邦政府職員には適用されません。さらに、生命保険、障害保険、および長期介護保険は、GINA の保護には含まれていません。これらの保険では、引き続き遺伝情報を使用して、補償の適格性や保険料を決定する可能性があります。これらの重要な例外があるため、選択的遺伝子検査を検討している人は、遺伝的差別の可能性について医師または遺伝カウンセラーと話し合う必要があります。^[53]将来の差別を防ぐために、全ゲノム解析を受ける前に特定の保険に加入することを選択する人もいます。

選択的遺伝子検査を受ける場合、患者はさまざまな結果を受け取ることを期待できます。特定の症状を説明したり、患者が抱いていた特定の疑問に答えたりする結果に加えて、選択的検査の範囲によって追加情報が明らかになる場合があります。これらの「二次的所見」には、治療可能な遺伝性疾患と治療不可能な遺伝性疾患の両方のリスク増加、劣性疾患の保因者ステータス、および薬理遺伝学的情報が含まれます。ほとんどの検査室では、患者と家族がどのような種類の二次的所見（ある場合）を受け取りたいかを決めることができます。^[54]患者が選択的検査から得られる可能性のある結果の範囲を理解し、さまざまな結果を選択する機会を持つことが重要です。^[55]

選択的遺伝子検査を検討する際には、検査の種類と目的を考慮することが重要です。医療提供者と患者は、さまざまな検査方法と各検査から得られる可能性のある結果に精通している必要があります。多くの人にとって、検査費用、範囲、成果物などの要因と、特定の臨床上の疑問が、選択的遺伝子検査を受けるかどうかの決定に影響します。選択的遺伝子検査から得られる可能性のある結果は、遺伝学とヒト疾患の関連性に関する現在の医学的知識の限界によって制限されていることを認識することも重要です。リスクの高いまれな遺伝因子と、リスクの低い一般的な因子に関する知識が増えるにつれて、個人の現在および将来の健康についてより多くを知ることができるようになります。^{[42] [43] [44] [45]}

遺伝カウンセラーは高度な訓練を受けているため、独自のスキルを持っています。臨床的および心理社会的スキルは、患者が遺伝的リスクを理解し、ニーズに最も適した検査を決定し、考えられる検査結果が患者と家族の両方にとって何を意味するのかを説明するのに役立ちます。^[56]臨床遺伝学者は遺伝カウンセラーと連携して働くことが多く、遺伝子検査の提供、検査結果の解釈、結果の説明に重要な役割を果たします。^[57]提供される選択的遺伝子検査とゲノム検査の数は増え続けており、これらの検査によって生じる問題も多岐にわたるため（上​​記の賛否両論を参照）、臨床遺伝学者または遺伝カウンセラーとの話し合いが役立つ場合があります。^{[56]遺伝学専門家のディレクトリは}、米国臨床遺伝学・ゲノム学会および米国遺伝カウンセラー協会で見つけることができます。

遺伝子検査技術のコストが低下し、患者が自分の健康管理にますます関与するようになるにつれて、選択的遺伝子検査とゲノム検査は進化し続けるでしょう。過去5年間の全エクソームシーケンシングと全ゲノムシーケンシングのコストの急激な低下により、選択的遺伝子検査とゲノム検査の利点と限界を体系的に評価する大規模なシーケンシング研究がいくつか開始されました。^{[58] [59] [60]}これらの研究の多くは、選択的WESまたはWGSを受ける健康な個人に特に焦点を当てています。

この種の検査を採用するその他の原動力としては、患者自身の健康管理に関する継続的な社会的エンパワーメントや、一般的な疾患を引き起こす生物学的、環境的、行動的要因の理解を深め、疾患をより効果的に治療・管理する方法の開発を目指す民間および政府資金によるシーケンシング プロジェクトの増加などが挙げられます。ミリオン ベテラン プログラムは、アンケート、健康記録情報、血液サンプルを使用して退役軍人からデータを収集し、遺伝子検査などの検査を行うことを目的とした政府資金によるプロジェクトの一例です。^[61] 100 万人以上のアメリカ人を研究コホートに参加させることを目的としたプレシジョン メディシン イニシアチブは、プレシジョンメディシンに対する一般の認識や、遺伝情報を使用して疾患を治療・管理し、健康を最適化することの重要性に大きな影響を与えるでしょう。^[62] 通常、選択的検査は健康保険会社によって支払われませんが、臨床的有用性が実証され続けるにつれて、状況が変わる可能性があります。

選択的遺伝子検査およびゲノム検査の将来の用途としては、以下が考えられます。

• 出生前全ゲノム解析や全エクソーム解析などの出生前検査の選択肢の拡大^[63]
• 全ての新生児に対する全ゲノム配列解析の定期実施^[64]
• 消費者への直接検査オプションの利用可能性の向上^[11]

• 個別化医療
• パーソナルゲノミクス
• 全ゲノム配列解析
• 全エクソーム配列解析
• 遺伝カウンセリング
• ゲノムカウンセリング
• 遺伝性疾患のリスト
• 遺伝情報差別禁止法

• 遺伝学ホームリファレンス
• ゲノムレポートの解釈ガイド: ゲノムツールキット
• dbSNP (単純な遺伝子多型の広範なコレクションのパブリック ドメイン アーカイブ)
• SNPedia (一塩基多型と変異に関連する査読済みの科学出版物のデータベースとして機能する、Wiki ベースのバイオインフォマティクス Web サイト)