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抗マラリア薬、または単に抗マラリア薬は、マラリアの治療または予防に使用できる抗寄生虫化学物質の一種であり、多くの場合天然由来である。後者の場合、最も一般的には、幼い子供と妊婦という2つの感受性の高い対象グループを対象としている。[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]重症マラリアを含む多くの治療法は、歴史的に注射薬であるキニーネとアルテスネートに由来する治療法に依存し続けているが、寄生虫の薬剤耐性の発達により、新しい抗マラリア療法の開発が必要となっている。[ 4 ]抗マラリア薬はマラリア原虫に耐性を引き起こすことが繰り返し観察されているが、アルテミシニンを含む併用療法では、東南アジアで以前に耐性が観察されている。しかし、アルテミシニン併用療法（ACT）は、 2024年現在、世界中で熱帯熱マラリアの基本的な治療法であり続けている。[ 5 ] [ 6 ]マラリアの発生率と分布（「マラリア負担」）は、今後何年も世界的に高いままであると予想される。さまざまな最新の治療法で良好な結果が得られているにもかかわらず、標準用量を服用している一部の人に深刻な副作用が見られる（例：クロロキンによる網膜症、タフェノキンによる急性溶血性貧血）。[ 7 ] [ 8 ] [ 1 ]
抗マラリア薬は、次の 3 つのカテゴリーの個人におけるマラリアの治療に使用されることがあります。(i) 感染が疑われる、または感染が確認された人、(ii) マラリア流行地域を訪れる免疫のない人（マラリア予防により感染を予防するため）、(iii) または、マラリアが流行している地域で、断続的予防療法により、より広範な個人グループに対して、定期的かつ断続的な予防治療を行うため。マラリア症例の治療は、多くの場合、併用療法の概念に基づいています (たとえば、クロロキン耐性熱帯熱マラリア原虫感染症に対してアルテメテルやルメファントリンなどの薬剤を使用する[ 9 ] )。これは、治療失敗のリスクの低減、耐性発現のリスクの低減、副作用の低減の可能性などの利点があるためです。治療を開始する前に、マラリアが疑われるすべての患者に対して、顕微鏡検査による迅速な寄生虫学的確認、または迅速診断検査による確認が推奨されます。[ 10 ]寄生虫学的診断が不可能な場合は、臨床的疑いのみに基づいて治療が検討される。[ 10 ]
マラリア対策支援キャンペーンは、健康面だけでなく、世界的にプラスの効果をもたらしている。[ 11 ]
抗マラリア薬を化学構造に基づいて検討することは実用的である。なぜなら、化学構造は各薬剤の作用機序などの重要な特性と関連しているからである。
キニーネには、ペルーでキナノキが発見され、その樹皮の潜在的な用途が発見されてから今日に至るまで長い歴史があり、マラリアの予防と治療に今でも頻繁に使用されている誘導体のコレクションがあります。キニーネは、マラリア原虫（Plasmodium vivax）とマラリア原虫（Plasmodium malariae）に対して血液分裂体殺滅作用と弱い配偶子殺滅作用を持つアルカロイドです。[ 12 ]アルカロイドとして、マラリア原虫、特に熱帯熱マラリア原虫の食胞に蓄積されます。ヘモゾインの生体結晶化を阻害することで作用し、細胞毒性ヘムの凝集を促進します。キニーネはクロロキンよりも血液分裂体殺滅剤としては効果が低く毒性が強いですが、依然として非常に効果的で、重症熱帯熱マラリア原虫の急性症例の治療に広く使用されています。キニーネは、クロロキン、メフロキン、ピリメタミンとのサルファ剤併用療法に対する耐性が高いことが知られている地域で特に有効です。また、マラリアが流行している地域から帰国した人の曝露後治療にも使用されます。
キニーネの投与方法は複雑で、主に寄生虫の耐性レベルと薬物療法の目的（急性期治療か予防か）によって決まります。世界保健機関（WHO）のキニーネ投与推奨量は、寄生虫がキニーネに感受性がある場合、 初回投与量20mg/kg、 その後5日間は8時間ごとに10mg/kgで、ドキシサイクリン、テトラサイクリン、またはクリンダマイシンと併用します。投与方法は経口、静脈内、または筋肉内です。推奨される投与方法は、治療の必要性と利用可能な資源（静脈内または筋肉内注射用の滅菌済み注射針など）によって決まります。
キニーネの使用は、シンコニズムと呼ばれる頻繁にみられる症候群を特徴とします。最も一般的な症状は、耳鳴り（聴覚障害）、発疹、めまい、吐き気、嘔吐、腹痛です。キニーネの神経毒性により、神経学的影響がみられる場合もあります。これらの作用は、キニーネが運動ニューロン終板の興奮性を低下させることによって媒介されます。これにより、第8脳神経の機能障害が生じ、錯乱、せん妄、昏睡に至ることがよくあります。キニーネはインスリン分泌を刺激する作用により低血糖を引き起こす可能性があります。これは治療量で起こるため、すべての患者において4～6時間ごとに血糖値をモニタリングすることが推奨されます。この影響は妊娠中に増強される可能性があるため、投与と投与量のモニタリングには特に注意が必要です。繰り返し投与または過剰投与は、呼吸抑制により腎不全や死に至る可能性があります。
キニマックスとキニジンは、マラリアの治療または予防において、キニーネに関連する最も一般的に使用される2つのアルカロイドです。キニマックスは、4つのアルカロイド（キニーネ、キニジン、シンコニン、シンコニジン）の組み合わせです。この組み合わせは、いくつかの研究でキニーネよりも効果的であることが示されており、これは4つのキナ誘導体間の相乗作用によるものと考えられています。キニジンはキニーネの直接の誘導体です。これはジステレオ異性体であるため、親化合物と同様の抗マラリア特性を持っています。キニジンは、重症マラリアの治療にのみ推奨されます。
ワールブルクチンキは、1834 年にカール・ワールブルクによって開発された解熱剤で、キニーネを主成分としていました。19 世紀には、マラリア治療薬としてよく知られていました。ワールブルクチンキは当初は秘密の薬として販売されていましたが、キニーネよりも優れていると考える多くの著名な医療専門家（例えば、軍医総監 WC マクリーン、英国陸軍医学校の軍事医学教授）から高く評価されていました。ワールブルクチンキは、 1883 年から約 1920 年までMartindale: The complete drug referenceに掲載されていました。処方は1875 年にThe Lancetに掲載されました。 [ 13 ]
1930年代に開発されたクロロキンは、 1960年代から1970年代にかけて最も広く使用された抗マラリア薬の1つとなりました。[ 14 ]これは、ほとんどの治療法の元となった原型です。また、入手可能なすべての薬の中で最も安価で、最もよくテストされ、最も安全な薬でもあります。クロロキンに対する耐性は、1957年にタイで初めて記録され、その後東南アジア全体に急速に広がりました。[ 14 ]薬剤耐性寄生虫株の出現により、その有効性は急速に低下していますが、サハラ以南のアフリカ諸国のほとんどでは依然として第一選択薬となっています。現在では、その有効使用期間を延長するために、他の抗マラリア薬と併用することが提案されています。クロロキンリン酸塩（ニバキンとも呼ばれる）を基にした一般的な薬には、クロロキンFNA、レソキン、ダワキンなどがあります。
クロロキンは、複雑で作用機序がまだ不明な4-アミノキノロン化合物です。寄生虫の液胞内で高濃度に達すると考えられており、そのアルカリ性のため内部pHを上昇させます。毒性のあるヘムからヘモゾインへの変換を、ヘモゾインの生結晶化を阻害することによって制御し、過剰な毒性によって寄生虫を毒殺します。その他の作用機序としては、寄生虫核酸の生合成の阻害や、クロロキン-ヘムまたはクロロキン-DNA複合体の形成などが考えられます。最も顕著な活性は、すべての形態の分裂体（クロロキン耐性のP. falciparumおよびP. vivax株は明らかに例外）と、P. vivax、P. malariae、P. ovaleの配偶体、およびP. falciparumの未成熟配偶体に対して認められています。クロロキンは、マラリア原虫（P. vivax）感染症の治療に用いると、顕著な解熱作用と抗炎症作用を発揮するため、耐性がより広まっている場合でも、依然として有用である可能性がある。サイエンス・アンド・デベロップメント・ネットワークのウェブサイトのサハラ以南アフリカのセクションに掲載された報告によると、マダガスカル島でマラリアに感染した子供たちの間では薬剤耐性は非常に少ないが、存在する薬剤耐性はクロロキンに対してのみ認められる。
小児および成人は、 クロロキン25mg/kgを3日間かけて投与する必要があります。WHOが推奨する薬物動態学的に優れた投与法では、初回投与として10mg /kgを投与し、6～8時間後に 5mg/kgを投与し、その後 2日間は5mg/kgを投与します。化学予防の場合： 5mg/kg/週（単回投与）または10mg /kg/週を6日間に分けて投与することが推奨されます。クロロキンは、P. vivaxおよび感受性P. falciparum株のみが感染している地域でのみ予防薬として推奨されています。クロロキンは長年マラリアの治療に使用されており、この間に流産誘発作用や催奇形性作用は報告されていません。したがって、妊娠中に使用しても非常に安全であると考えられています。ただし、耐え難いレベルのかゆみが生じる可能性があり、クロロキンは乾癬の誘発因子となる可能性があります。
ヒドロキシクロロキンは、 1950年代に既存のクロロキンにヒドロキシ基を付加することによって開発され、クロロキン単独よりも耐容性が向上した。[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]
アモジアキンは、構造と作用機序がクロロキンに類似した4-アミノキノロン系抗マラリア薬です。アモジアキンはクロロキン耐性地域で投与される傾向があり、一部の患者はクロロキンよりもかゆみが少ない傾向があるため、アモジアキンを好んでいます。アモジアキンは現在、アルテスネートとの配合剤（ASAQ）として入手可能であり、世界保健機関が推奨するアルテミシニン併用療法の一つです。スルファドキシン＝ピリメタミンとの併用は推奨されていません。[ 10 ]
この薬剤は、クロロキン投与と同様の方法で、3日間かけて25 mg/kgから35 mg/kgの用量で投与する必要があります。副作用は、一般的にクロロキン治療で見られるものと重症度と種類が似ています。 [ 18 ]さらに、徐脈、かゆみ、吐き気、嘔吐、および腹痛が報告されています。少数の患者では、血液および肝臓の障害も見られました。 [ 18 ]
ピリメタミンは、合併症のないマラリアの治療に使用されます。特に、クロロキン耐性の熱帯熱マラリア原虫株の場合、スルファドキシンと併用すると効果的です。[ 19 ]寄生虫のジヒドロ葉酸還元酵素を阻害することで、プリンとピリミジンの生合成を阻害し、 DNA複製、細胞分裂、および生殖のプロセスを停止させます。主に赤血球期の分裂体に作用し、現在ではスルホンアミドと併用してのみ使用されています。[ 19 ]
プログアニル（クロログアニド）はビグアニドであり、ピリミジンの合成誘導体です。1945年に英国の抗マラリア研究グループによって開発されました。作用機序は多岐にわたりますが、主に活性代謝物であるシクログアニルへの変換を介して作用します。シクログアニルはマラリア原虫のジヒドロ葉酸還元酵素を阻害します。最も顕著な効果は、熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫の一次組織段階に現れます。休眠体に対する効果は知られていないため、再発予防には使用されません。血液中の分裂体殺滅作用は弱く、急性感染症の治療には推奨されません。しかし、アトバコンまたはクロロキン（クロロキン耐性のない地域）と併用すれば、予防に有効です。推奨用量は1日あたり3mg/kgです（したがって、成人の用量はおよそ200mgです）。[ 20 ]薬物の薬物動態プロファイルは、半量を1日2回投与することで血漿中濃度がより安定し、より高いレベルの保護が得られることを示しています。プログアニルとクロロキンの併用は、P. falciparumの耐性株に対して効果的な保護を提供しません。プログアニルの副作用は非常に少なく、予防的使用後に軽度の脱毛や口内炎がまれに報告されています。[ 20 ]塩酸プログアニルは、アストラゼネカ社からパルドリンとして販売されています。
スルファドキシンとスルファメトキシピリダジンは、マラリア原虫のテトラヒドロ葉酸合成経路におけるジヒドロプテロ酸シンターゼという酵素の特異的阻害剤です。これらはp-アミノ安息香酸（PABA）の構造類似体であり、PABAと競合してジヒドロ葉酸への変換を阻害します。スルホンアミドは、赤血球（無性生殖）周期の分裂体期に作用します。スルホンアミドを単独で投与してもマラリアの治療には効果がありませんが、抗葉酸剤であるピリメタミンと併用投与すると（最も一般的にはスルファドキシン・ピリメタミン配合剤（ファンシダール）として）、感受性のあるマラリア株を治癒するのに十分な相乗効果が得られます。
スルホンアミド系薬剤は、まれではあるものの重篤な皮膚反応を引き起こす可能性があるため、化学予防には推奨されません。しかし、疾患の臨床症状が現れた際には頻繁に使用されます。
メフロキンはベトナム戦争中に開発され、化学的にはキニーネと関連があります。多剤耐性マラリア原虫（Plasmodium falciparum）からアメリカ軍兵士を守るために開発されました。非常に強力な血液分裂体殺虫剤であり、半減期が長いのが特徴です。毒性のあるヘム複合体を形成して寄生虫の食胞を損傷することで作用すると考えられています。メフロキンは予防と急性期治療の両方に有効です。現在では、マラリア原虫（ Plasmodium vivax、Plasmodium ovale、Plasmodium marlariae）にも有効ですが、マラリア原虫の耐性株の予防（通常はアルテスネートとの併用）にのみ使用されています。その他のマラリア原虫感染症には、クロロキン/プログアニルまたはスルファ剤/ピリメタミンの併用療法を用いるべきです。
メフロキンを主成分とするマラリア治療薬の大手製造元はロシュ・ファーマシューティカルズ社で、同社はラリアムという商品名でこの薬を販売している。ラリアムは1錠あたり約3ユーロ（2000年時点の価格）とかなり高価である。
メフロキン耐性の蔓延状況に応じて、15～25 mg/kg の用量が推奨されます。用量の増加は、特に幼児において、より深刻な不耐性と関連しており、嘔吐や食道炎を引き起こします。妊娠中期および後期には安全と考えられていましたが、妊娠初期には使用が推奨されていませんでした。しかし、2011 年 10 月、米国食品医薬品局 (FDA) が分類を C から B に変更したことを受け、米国疾病予防管理センター (CDC) は推奨事項を変更し、すべての妊娠期間におけるマラリアの予防と治療の両方にメフロキンを使用することを承認しました。メフロキンは、吐き気、嘔吐、下痢、腹痛、めまいなどの副作用を頻繁に引き起こします。神経学的イベントとの関連性がいくつか指摘されており、具体的には、気分障害や不安障害、幻覚、睡眠障害、精神病、中毒性脳症、痙攣、せん妄などが挙げられる。心血管系への影響も報告されており、メフロキン投与患者の68%で徐脈と洞性不整脈が継続的に記録されている（ある病院ベースの研究）。
メフロキンは副作用のため、最長で6ヶ月間しか服用できません。その後は、他の薬剤（パルドリン/ニバキンをベースとしたものなど）を再び服用する必要があります。[ 21 ] [ 22 ]
アトバコンは、プログアニルとの配合剤としてマラロンという商品名で販売されていますが、ラリアムよりも高価です。旅行者の予防によく用いられ、先進国では熱帯熱マラリアの治療にも使用されています。アトバコンの経口液剤はメプロンという商品名で販売されています。
プリマキンは、マラリア原虫（Plasmodium falcipraum）の配偶体に対して有効な高活性8-アミノキノロンですが、血流中のメロゾイトや、Plasmodium vivaxおよびPlasmodium ovaleの休眠肝臓型であるヒプノゾイトにも作用します。[ 23 ]再発性マラリア感染症と急性症例の両方を治療できることが知られている唯一の薬剤です。作用機序は完全には解明されていませんが、プラスモジウムの酸化代謝を阻害すると考えられています。メチレンブルーと併用することもできます。[ 24 ]
マラリア原虫（P. vivaxおよびP. ovale ）の再発予防には、0.15 mg/kgを14日間投与する必要があります。熱帯熱マラリア原虫（P. falciparum）感染症における配偶体殺滅薬としては、0.75 mg/kgを1回投与 し、7日後に再度投与すれば十分です。この治療法は、他の有効な血液分裂体殺滅薬と併用する場合にのみ使用されます。重大な副作用はほとんどありませんが、プリマキンは食欲不振、吐き気、嘔吐、痙攣、胸部脱力感、貧血、骨髄系細胞の活動抑制、腹痛を引き起こす可能性があることが示されています。過剰投与の場合、顆粒球減少症が起こる可能性があります。
アルテミシニン（青蒿素）は、1000年以上前から発熱の治療に使用されてきた化学物質です。[ 25 ]これはヨモギ（Artemisia annua）という植物から抽出され、マラリアの治療薬として初めて有効であることが記録されたのは、西暦340年に葛洪が著書『周後北吉方』の中で述べています。[ 26 ]葛洪は単純な浸漬法を用いてアルテミシニンを抽出しましたが、この方法は現在でも使用されています。[ 27 ]有効成分は1971年に初めて単離され、アルテミシニンと名付けられました。
ハロファントリンは、 1960年代にウォルター・リード陸軍研究所によって開発された比較的新しい薬剤です。フェナントレンメタノールであり、化学的にはキニーネと関連があり、すべてのマラリア原虫に対して有効な血液分裂体殺虫剤として作用します。その作用機序は他の抗マラリア薬と同様です。フェリトポルフィリンXIと細胞毒性複合体を形成し、マラリア原虫の膜損傷を引き起こします。薬剤耐性マラリア原虫にも有効であるにもかかわらず、ハロファントリンは高価であるため、マラリアの治療（予防または治療）には一般的に使用されていません。生物学的利用能が非常に変動しやすく、潜在的に高い心毒性を示すことが示されています。それでも有用な薬剤であり、心疾患がなく、重症で薬剤耐性のある急性マラリア患者に使用できます。ハロファントリンを基にした人気のある薬剤にハルファンがあります。政府による規制の厳しさや、処方箋なしでは使用できないという点がコスト増につながり、そのためハロファントリンは頻繁には使用されていない。
ハロファントリンは、臨床症状が続く間、6時間間隔で3回に分けて8mg/kgを投与することが推奨されます。10kg未満の小児への 使用を支持するデータがあり、忍容性も良好であることが示されていますが、小児への使用は推奨されません。最も頻繁にみられる副作用は、吐き気、腹痛、下痢、かゆみです。高用量を投与すると、重度の心室性不整脈が発生し、場合によっては死に至ることもあります。これは、QTc間隔の延長によるものです。ハロファントリンは、妊娠中および授乳中の女性、幼児、または過去にメフロキンを服用したことがある患者への使用は推奨されません。
ドキシサイクリンは、その比較的高い有効性と安価さから、おそらく最も広く処方されている抗マラリア薬の一つであり、オキシテトラサイクリンから誘導されたテトラサイクリン化合物です。テトラサイクリン系抗生物質は、開発された最も初期の抗生物質群の一つであり、現在でも多くの種類の感染症に広く使用されています。ドキシサイクリンは静菌作用を持ち、 30Sリボソームサブユニットに結合することでタンパク質合成を阻害し、50Sサブユニットと30Sサブユニットの結合を妨げます。ドキシサイクリンは、クロロキン耐性が存在する地域では主に化学予防に使用されます。また、キニーネと併用して熱帯熱マラリア原虫の耐性症例を治療することもできますが、急性マラリアに対する作用は非常に遅いため、単剤療法として使用すべきではありません。
急性期の治療において、キニーネと併用する場合は、 ドキシサイクリン100mgを1日1回、7日間投与する。予防療法においては、 マラリアに曝露する期間中、ドキシサイクリン100mg（成人用量）を毎日投与する。
最もよくみられる副作用は、永久的なエナメル質形成不全（ただし、これは生後10年間の歯の発育期にのみ関係する）、一時的な骨成長抑制、胃腸障害、および光線過敏症の増加です。骨と歯の成長に影響を与えるため、8歳未満の子供、妊婦または授乳中の女性、および肝機能障害のある人には使用されません。
テトラサイクリンは、マラリア原虫（Plasmodium falciparum）感染症の急性症例の治療にのみ併用されます。これは、テトラサイクリンの作用発現が遅いためです。ドキシサイクリンとは異なり、化学予防には使用されません。テトラサイクリンの 推奨成人用量は250mgで、服用遵守状況に応じて5日間または7日間服用します（小児には使用しないでください）。食道潰瘍、胃腸障害、骨化過程の阻害、骨成長の抑制が起こることが知られています。ドキシサイクリンに関連する副作用の大部分も経験されます。
クリンダマイシンはリンコマイシンの誘導体であり、血液中の分裂体に対して緩徐な作用を示す。耐性マラリア原虫（Plasmodium falciparum）感染症の急性症例の治療において、キニーネとの併用でのみ使用され、予防薬としては使用されない。他の抗生物質よりも毒性が強いため、テトラサイクリン系抗生物質が禁忌となる場合（例えば小児）にのみ使用される。
クリンダマイシンは、キニーネと併用して、 成人には1回300mgを1日4回、5日間投与します。クリンダマイシンを服用した患者に報告されている副作用は、吐き気、嘔吐、腹痛、腹部痙攣のみです。ただし、これらの症状は、服用中に大量の水と食物を摂取することで軽減できます。また、一部の患者では、クロストリジオイデス・ディフィシル菌による偽膜性大腸炎を発症することがあり、ごくまれに致命的となる場合があります。
ビンブラスチンやタキソールなどの微小管阻害剤は、微小管構造を破壊することでマラリア原虫に対して非常に強力ですが、哺乳類に対する毒性が高いという欠点があります。ジニトロアニリンやホスホロチオアミデート除草剤では、中程度の抗マラリア活性を維持しながら、非常に低い細胞毒性が認められます。トリフルラリンは、寄生虫に感染した赤血球に外部濃度の約300倍まで蓄積しますが、投与を実用的にするためには、溶解性の良い誘導体分子が望まれるかもしれません。[ 29 ] [ 30 ]
抗マラリア薬耐性は次のように定義されています。「通常推奨される用量と同等またはそれ以上の用量で投与された薬剤が被験者の許容範囲内であっても、寄生虫が生存および/または増殖する能力。問題の薬剤は、通常の作用に必要な期間、寄生虫または感染した赤血球に到達しなければならない。」[ 31 ]抗マラリア薬に対する耐性は一般的です。[ 32 ]ほとんどの場合、これは観察された治療後に残存する寄生虫を指し、したがって、抗マラリア予防が失敗したすべてのケースは除外されます。症例が耐性であると定義されるには、問題の患者は既知の観察された抗マラリア治療を受け、同時に血液中の薬剤および代謝物の濃度がモニタリングされている必要があります。これを実証するために使用される技術には、in vivo、in vitro、動物モデル試験、および最近開発された分子技術が含まれます。
薬剤耐性寄生虫は、マラリア治療の失敗を説明する際によく用いられる。しかし、これらは潜在的に大きく異なる2つの臨床シナリオである。適切な治療を行ったにもかかわらず、寄生虫血症が消失せず、急性期の臨床症状から回復しないことが、真の意味での抗マラリア薬耐性である。薬剤耐性は治療失敗につながる可能性があるが、薬剤耐性が治療失敗の原因となるわけではない。薬剤耐性は治療失敗の要因の一つではあるが、治療失敗には薬剤耐性が関与している場合もある。服薬遵守や服薬順守の問題、薬剤の品質不良、他の医薬品との相互作用、吸収不良、誤診、不適切な投与量など、多くの要因が治療失敗に関与している可能性がある。これらの要因の大部分は、薬剤耐性の発生にも寄与している。
薬剤耐性の発生は複雑で、マラリア原虫の種類によって異なります。一般的には、進化上の利点をもたらす自然突然変異によって主に開始され、その結果、抗マラリア薬に対する感受性が低下します。これは、単一の点突然変異または複数の突然変異によって引き起こされる可能性があります。ほとんどの場合、突然変異は寄生虫にとって致命的であるか、薬剤圧によって感受性のある寄生虫が排除されますが、一部の耐性寄生虫は生き残ります。耐性は寄生虫集団内でしっかりと確立され、長期間存続する可能性があります。
最初に確認された耐性は、1957年にタイで発生したクロロキンに対する耐性であった。この耐性の生物学的メカニズムは、後に、ヘム重合（ヘモグロビン分解によって生成される毒性副産物の蓄積を防ぐために必要なプロセス）を効果的に阻害するのに必要な濃度に達する前に、寄生虫からクロロキンを排出する排出機構の発達に関連していることが判明した。この理論は、排出を阻止する物質を添加することで耐性を効果的に逆転させることができるという証拠によって裏付けられている。アモジアキン、メフロキン、ハロファントリン、キニーネなどの他のキノロン系抗マラリア薬に対する耐性も、同様のメカニズムによって生じたと考えられている。
マラリア原虫は、葉酸阻害剤の併用薬（最も一般的に使用されているのはスルファドキシンとピリメタミン）に対する耐性を獲得している。この耐性は、葉酸合成に関わる2つの酵素を相乗的に阻害する2つの遺伝子変異が原因と考えられている。特定の変異の地域差によって、耐性レベルも異なる。
アトバコンは、単剤療法で使用すると耐性マラリア原虫の選択が非常に速やかに起こるため、他の抗マラリア薬との併用でのみ使用することが推奨されます。耐性は、シトクロムbをコードする遺伝子の単一点突然変異に起因すると考えられています。
薬剤耐性の蔓延に最も大きな影響を与える単一の要因は存在しないが、増加に関連する可能性のある原因はいくつか認められている。これらには、経済、人間の行動、薬物動態、媒介生物や寄生虫の生物学といった側面が含まれる。
最も影響力のある原因を以下に考察する。
抗マラリア薬の耐性化を防ぐことは、公衆衛生上極めて重要です。現在開発中の治療法、あるいは近い将来開発される治療法で、マラリアを完全に予防できるものはないと考えられます。したがって、開発された治療法には必ず耐性が生じる可能性があります。これは深刻な問題です。なぜなら、新薬の開発速度は耐性の発生速度に全く追いついていないからです。さらに、最も新しく開発された治療薬は高価である傾向があり、世界で最も貧しい地域では大量に必要とされます。したがって、マラリアをどの程度制御できるかは、既存の薬剤を慎重に使用し、可能な限り耐性のさらなる発生を抑制することにかかっていることは明らかです。
このプロセスに不可欠な規定には、十分な訓練を受けたスタッフが効率的な治療に必要な物資の支援を受けながら、迅速なプライマリーケアを提供することが含まれます。しかし、マラリアが蔓延している広大な地域では、これだけでは不十分であり、初期段階で問題が生じます。特定の国の医療インフラの根本的な欠陥を回避するために提案されている方法の一つは、一部の分野を民営化し、医療業界と公式には関係のない供給元からオープンマーケットで医薬品を購入できるようにすることです。これは現在一定の支持を得ていますが、アクセス制限や不適切な医薬品使用に関連する多くの問題があり、耐性発達率をさらに高める可能性があります。
薬剤耐性の蔓延を防ぐには、大きく分けて2つのアプローチがある。マラリア感染を予防することと、薬剤耐性を持つ寄生虫の伝播を予防することである。
マラリア感染の発生を予防することは、マラリア症例数を直接減少させ、抗マラリア薬治療の必要性を減らすことで、耐性菌の発生率に大きな影響を与えます。耐性寄生虫の伝播を予防することで、耐性マラリア感染が風土病化するリスクを抑えることができ、殺虫剤処理済み蚊帳、屋内残効性殺虫剤散布、環境対策（沼地の排水など）、蚊よけ剤の使用などの個人防護策といった、さまざまな非医療的方法で制御できます。化学予防は、特定の集団（例えば旅行者）におけるマラリア感染と耐性の伝播においても重要です。
マラリア治療の将来への希望は、効果的なマラリアワクチンの開発にある。これは公衆衛生に計り知れない恩恵をもたらし、マラリアの発症だけでなく配偶体伝播も予防できる費用対効果が高く、容易に適用可能な方法を提供することで、耐性菌の発生リスクを低減できる。また、潜在的に効果的なワクチンを既存の化学療法と組み合わせることで、抗マラリア治療の選択肢を広げ、ワクチン耐性菌の発生リスクを低減することも可能となる。
マラリア耐性の発達の問題は、マラリア治療の本質的な目標、すなわち罹患率と死亡率の減少と比較検討されなければならない。したがって、両方の目標を達成しようと試みつつ、どちらかを過度に損なわないようにバランスを取る必要がある。これまでのところ、最も成功した試みは併用療法の投与である。これは、「作用機序が独立しており、寄生虫の生化学的標的が異なる2つ以上の血液分裂体殺滅薬を同時に使用すること」と定義できる。[ 33 ] 併用療法の使用を支持する証拠は多く、その一部は以前に議論されているが、その使用が最も推奨される地域での広範な使用を妨げるいくつかの問題がある。これらには、さまざまな疫学的状況に最適な薬剤を特定する問題、併用療法の費用（従来の単剤療法の10倍以上高価である）、プログラムをいつ導入すべきか、政策実施に関連する問題、コンプライアンスの問題などが含まれる。
現在処方されている薬剤の組み合わせは、アルテミシニンを含まない組み合わせとアルテミシニンを含む組み合わせの2つのカテゴリーに分けられます。また、 2種類以上の薬剤が1つの錠剤に配合された固定用量配合剤と、2種類の抗マラリア薬を別々に服用することによって得られる組み合わせを区別することも重要です。
合併症のない熱帯熱マラリアの治療には、アモジアキンとスルファドキシン・ピリメタミンの併用療法よりもアルテミシニン系併用療法を優先的に使用すべきである。[ 10 ]
アルテメシニンは、従来の抗マラリア薬とは全く異なる作用機序を持つため（上記の情報参照）、耐性感染症の治療に特に有用です。ただし、この薬剤に対する耐性の発現を防ぐため、アルテメシニン以外の治療法との併用のみが推奨されています。アルテメシニンは、寄生虫バイオマスを非常に速やかに減少させ、臨床症状の軽減を伴い、配偶子の伝播を減少させることが知られており、耐性アレルが拡散する可能性を低下させます。現在、アルテメシニンに対する耐性は知られていません（ただし、耐性株が出現している可能性はあります）[ 34 ] 。また、薬剤使用による副作用の報告は非常に少ないですが、このデータは限られています。
他にもいくつかの抗マラリア薬の組み合わせが使用されてきたか、開発中である。例えば、クロルプログアニル-ダプソンとアルテスネートは、1990年代後半から2000年代にかけての試験で有効性を示したが、グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ（G6PD）欠損症患者における溶血の問題が、広く使用されることを妨げる可能性が高い。[ 36 ]
抗マラリア薬およびその併用療法は、使用されるマラリアの種類に応じて分類することもできる。
アルテミシニン併用療法（ACT）は、熱帯熱マラリア原虫（P. falciparum）による非合併症マラリアに対する推奨される抗マラリア治療薬です。[ 10 ]国や地域でのACTの選択は、併用薬の成分に対する耐性レベルに基づいて決定されます。[ 10 ]妊婦の場合、妊娠初期の推奨される第一選択治療は、キニーネとクリンダマイシンを7日間投与することです。[ 10 ]妊娠中期と後期には、その国/地域で有効であることが知られているACT、またはアルテスネートとクリンダマイシンを7日間、またはキニーネとクリンダマイシンを7日間投与することが推奨されます。[ 10 ]授乳中の女性は、ダプソン、プリマキン、テトラサイクリンを除き、標準的な抗マラリア治療（ACTを含む）を受ける必要があります。乳幼児には、第一選択治療としてACTを投与することが推奨されており、正確な投与量に注意し、投与された用量が確実に保持されるようにする必要がある。[ 10 ]
重症熱帯熱マラリアでは、迅速な臨床評価と診断の確認を行い、その後、入手可能な有効な抗マラリア薬を遅滞なく全量投与することが推奨されます。[10] 成人には、静脈内（IV）または筋肉内（IM）アルテスネートが推奨されます。[ 10 ]静脈内アルテスネートが入手できない場合は、キニーネが代替薬として許容されます。[ 10 ]重症マラリアの治療では、患者が以前に経口薬を服用できたかどうかに関わらず、少なくとも24時間、静脈内抗マラリア薬を投与する必要があります。[ 10 ]その後、以下のいずれかを全コース投与して治療を完了することが推奨されます。[ 10 ]
クロロキンは、インドネシアのイリアンジャヤ（西ニューギニア）地域と地理的に隣接するパプアニューギニアを除いて、ビバックスマラリアの治療薬として依然として第一選択薬である[ 10 ] 。これらの地域ではクロロキン耐性が一般的である（最大20％の耐性）。
