心臓活動電位

骨格筋細胞の活動電位とは異なり、心臓の活動電位は神経活動によって開始されるのではなく、自動的に活動電位を生成する能力を持つペースメーカー細胞と呼ばれる特殊な細胞群から発生します。健康な心臓では、これらの細胞が心臓ペースメーカーを形成し、右心房の洞房結節に存在します。これらの細胞は、毎分約60～100回の活動電位を生成します。活動電位は細胞膜に沿って伝わり、細胞を収縮させます。そのため、洞房結節の活動により、安静時の心拍数は毎分約60～100拍になります。すべての心筋細胞は、活動電位が細胞から細胞へと渡れるようにする介在板によって互いに電気的に連結されています。 ^{[1] [2]}これは、すべての心房細胞が一緒に収縮し、次にすべての心室細胞が一緒に収縮できることを意味します。

活動電位のレート依存性は心臓細胞の基本的な特性であり、その変化は不整脈や突然死などの重篤な心臓疾患につながる可能性があります。^[3] 心臓内の活動電位活動を記録して心電図(ECG) を作成できます。これは、心房と心室の活動電位の脱分極 (電圧がより正になる) と再分極 (電圧がより負になる) を表す一連の上向きと下向きのスパイク (P、Q、R、S、T とラベル付け)です。 [ 4 ^]

骨格筋と同様に、心室細胞の静止膜電位（細胞が電気的に興奮していないときの電圧）は約-90ミリボルト（mV; 1 mV = 0.001 V）であり、つまり膜の内側は外側よりも負に帯電している。静止時に細胞外側に存在する主なイオンはナトリウム（Na ⁺）と塩化物（Cl ^-）であるのに対し、細胞内側に存在する主なイオンはカリウム（K ⁺）である。^[6]

活動電位は、電圧がより正になることで始まります。これは脱分極として知られ、主にナトリウムチャネルが開いてNa ^{+ が}細胞内に流入することによって起こります。遅延 (絶対不応期として知られています) の後、活動電位はカリウムチャネルが開いて K ^{+ が}細胞から出て膜電位が負に戻ることで終了します。これは再分極として知られています。もう 1 つの重要なイオンはカルシウム (Ca ²⁺ )で、カルシウムが貯蔵されている筋小胞体(SR)内の細胞内に存在し、細胞外にも存在します。カルシウム誘発性カルシウム放出と呼ばれるプロセスによる SR からのCa ^{2+の放出は、活動電位のプラトー相 (以下の相 2 を参照) に不可欠であり、}心臓の興奮収縮連関の基本的なステップです。^[7]

心臓の活動電位を自発的に生成する洞房結節のペースメーカー細胞と、単にそれを伝導する心室筋細胞などの非ペースメーカー細胞との間には、重要な生理学的相違があります。発現するイオンチャネルの種類とそれが活性化されるメカニズムの具体的な相違により、図 2 に示すように、活動電位波形の構成が異なります。

心臓の自動性は自動律動とも呼ばれ、心臓の特殊な伝導 筋細胞が自発的な心臓活動電位を生成する特性です。 ^{[8] [9]}自動性は正常または異常であり、特定の薬物の使用などの一時的なイオンチャネル特性の変化によって引き起こされます。異常な自動性の場合には、変化は心筋梗塞などによって引き起こされる電気緊張環境にあります。^[10]

心臓活動電位を理解するために使用される標準モデルは、心室筋細胞のモデルです。以下では、心室筋細胞活動電位の 5 つの段階について概説します。SAN 活動電位も参照してください。

心室筋細胞では、第4相は細胞が休止しているときに発生し、これは拡張期として知られています。標準的な非ペースメーカー細胞では、この相の電圧は多かれ少なかれ一定で、およそ-90 mVです。^[11]静止膜電位は、細胞に流入したイオンの流量（ナトリウムやカルシウムなど）、細胞から流出したイオンの流量（カリウム、塩素、重炭酸塩など）、およびさまざまな膜ポンプによって生成されたイオンの流量が完全にバランスしていることから生じます。

これらのポンプの活動には2 つの目的があります。1 つ目は、電気化学的平衡状態にないイオン (ナトリウムやカルシウムなど) の漏出による脱分極に対抗して、静止膜電位を維持することです。これらのイオンが平衡状態にないことが電気勾配の存在の理由です。なぜなら、これらのイオンは膜を横切る正味の電荷の変位を表し、すぐに細胞に再進入して電気平衡を回復することができないからです。したがって、細胞へのこれらのイオンのゆっくりとした再進入を相殺する必要があります。そうしないと、細胞はゆっくりと膜電位を失います。

2 番目の目的は、最初の目的と複雑に絡み合っており、細胞内濃度をほぼ一定に保つことです。この場合、元の化学勾配を再確立し、つまり、以前に細胞内に流入したナトリウムとカルシウムを細胞外に強制的に排出し、以前に細胞外に流出したカリウムを細胞内に戻します (ただし、カリウムはほぼ電気化学的平衡状態にあるため、その化学勾配は、能動輸送メカニズムを必要とせずに、電気勾配とは逆に自然に再平衡します)。

例えば、ナトリウム（Na ⁺）イオンとカリウム（K ⁺）イオンは、エネルギー（アデノシン三リン酸（ATP）の形で）を使用して3つのNa ^+を細胞外に、2つのK ^{+を細胞内に移動させる}ナトリウム-カリウムポンプによって維持されます。別の例としては、細胞から1つのCa ^2+を除去して3つのNa ^{+を細胞内に取り込む}ナトリウム-カルシウム交換体があります。^[12]

この段階では、膜はK ⁺に対して最も透過性が高く、K +は、内向き整流性カリウムチャネルを含むリークチャネルを介して細胞内外に移動することができます。^{[13]したがって、静止膜電位はK +} 平衡電位とほぼ等しく、ゴールドマン-ホジキン-カッツ電圧方程式を使用して計算できます。

しかし、ペースメーカー細胞は決して休むことはありません。これらの細胞では、フェーズ 4 はペースメーカー電位とも呼ばれます。このフェーズでは、膜電位はゆっくりと正の値になり、設定値 (約 -40 mV、閾値電位と呼ばれる) に達するか、隣接する細胞からの別の活動電位によって脱分極されるまで続きます。

ペースメーカー電位は、 HCNチャネル（過分極活性化環状ヌクレオチド依存性）と呼ばれる一群のチャネルによるものと考えられています。これらのチャネルは、非常に負の電圧（つまり、前の活動電位のフェーズ3の直後、以下を参照）で開き、K ⁺とNa ^{+の両方が細胞内に通過できるようにします。非常に負の膜電位によって活性化されるという珍しい特性のため、HCNチャネルを通るイオンの動きは、}変電流と呼ばれます（以下を参照）。^[14]

ペースメーカー電位に関する別の仮説は「カルシウム時計」である。カルシウムは細胞内の筋小胞体から放出される。このカルシウムはナトリウム-カルシウム交換体の活性化を促進し、膜電位の上昇をもたらす（+3電荷が細胞内に持ち込まれる（3Na ⁺による）が、+2電荷のみが細胞から出る（Ca ^{2+による）ため、細胞に入る正味の電荷は+1となる）。このカルシウムはその後、カルシウムポンプ（} SERCAを含む）を介して細胞内およびSRに送り返される。 ^[15]

この段階は、細胞膜を横切る急速な正の電圧変化（脱分極）から成り、心室細胞では2ms未満、SAN細胞では10～20ms持続します。^[16]これは、細胞内への正電荷の正味の流れによって発生します。

ペースメーカー細胞以外の細胞（すなわち心室細胞）では、これは主にNa ⁺チャネルの活性化によって生成され、Na ⁺の膜コンダクタンス（流量）（g _{Na ）が増加します。これらのチャネルは、}ギャップ結合を介して隣接細胞から活動電位が到達したときに活性化されます。これが起こると、細胞内の電圧がわずかに増加します。この増加した電圧が閾値電位（約 -70 mV）に達すると、Na ⁺チャネルが開きます。これにより、細胞へのナトリウムの流入が増加し、電圧がさらに約 +50 mV まで急速に増加します、^[6]すなわち、Na ⁺平衡電位に近づきます。ただし、最初の刺激が十分に強くなく、閾値電位に達しない場合は、急速ナトリウムチャネルは活性化されず、活動電位は生成されません。これは、全か無かの法則として知られています。^{[17] [18]} L型カルシウムチャネルを通じたカルシウムイオン（Ca ²⁺）の流入も、脱分極効果の一部を構成する。^[19]活動電位波形の位相0の傾き（図2参照）は、心臓活動電位の最大電圧変化率を表し、dV / dt _maxとして知られている。

しかし、ペースメーカー細胞（洞房結節細胞など）では、膜電圧の上昇は主にL型カルシウムチャネルの活性化によるものです。これらのチャネルも電圧の上昇によって活性化されますが、今回はペースメーカー電位（第4相）または迫りくる活動電位によるものです。L型カルシウムチャネルはナトリウムチャネルよりもゆっくりと活性化されるため、ペースメーカー活動電位波形の脱分極勾配は、非ペースメーカー活動電位波形よりも緩やかです。^{[11] [20]}

この段階は、内側ゲート（不活性化ゲート）によるNa ⁺チャネルの急速な不活性化から始まり、細胞内へのナトリウムの移動が減少します。同時に、カリウムチャネル（I _to1と呼ばれる）が急速に開閉し、カリウムイオンが細胞外に短時間流出して膜電位がわずかに負になります。これは、活動電位波形の「ノッチ」と呼ばれます。^[11]

ペースメーカー細胞には明らかなフェーズ 1 は存在しません。

この段階は、膜がゆっくりと再分極し始めるため、膜電位がほぼ一定のままであることから、「プラトー」段階とも呼ばれます。これは、細胞に出入りする電荷がほぼ均衡しているためです。この段階では、遅延整流カリウムチャネル(I _ks ) によってカリウムが細胞から出ることが許可され、L 型カルシウムチャネル (段階 0 中にナトリウムの流入によって活性化) によってカルシウムイオンが細胞内に入ることが許可されます。これらのカルシウムイオンは、細胞内の筋小胞体にあるより多くのカルシウムチャネル (リアノジン受容体と呼ばれる) に結合して開き、SR からカルシウムが流れ出ることを許可します。これらのカルシウムイオンは、心臓の収縮を担っています。

カルシウムはまた、I _to2と呼ばれる塩素イオンチャネルを活性化し、これによりCl ^{− が}細胞内に入ることができる。細胞内のカルシウム濃度の上昇はナトリウム-カルシウム交換輸送体の活動も増加させ、一方、ナトリウム濃度の上昇（第0相の脱分極による）はナトリウム-カリウムポンプの活動を増加させる。これらすべてのイオンの移動により、膜電位は比較的一定に保たれ、K ⁺流出、Cl ⁻流入、およびNa ⁺ /K ⁺ポンプが再分極に寄与し、Ca ²⁺流入およびNa ⁺ /Ca ²⁺交換輸送体が脱分極に寄与する。^{[21] [11]}この相は活動電位の長い持続時間に関与し、不整脈（心臓不整脈）の予防に重要である。

ペースメーカー活動電位にはプラトー期は存在しません。

活動電位のフェーズ 3 (「急速再分極」フェーズ) では、L 型Ca ²⁺チャネルが閉じ、遅い遅延整流(I _Ks ) K ⁺チャネルは開いたままで、より多くのカリウム漏出チャネルが開きます。これにより、膜電位の負の変化に対応する正味の外向きの正電流が確保され、より多くの種類の K ⁺チャネルが開きます。これらは主に、急速遅延整流K ⁺チャネル (I _Kr ) と内向き整流K ⁺電流、I _K1です。この正味の外向きの正電流 (細胞からの正電荷の損失に等しい) により、細胞は再分極します。膜電位が約 -85 ～ -90 mV に回復すると、遅延整流K ^{+チャネルが閉じますが、I} _{K1 は}フェーズ 4 全体を通じて伝導性を維持し、静止膜電位の設定に役立ちます^[22]

上で説明したように、ナトリウム-カルシウム交換ポンプやナトリウム-カリウムポンプなどのイオンポンプは、イオン濃度を活動電位前のバランスの取れた状態に戻します。つまり、心筋細胞の収縮の原因であった細胞内カルシウムが排出されるということです。これが失われると、収縮は停止し、心筋は弛緩します。

洞房結節では、この段階はL型カルシウムチャネルの閉鎖によるもので、Ca2 ⁺の内向き流入を防ぎ、急速遅延整流性カリウムチャネル（IKr）の開口を防ぎます_。 [ ^23]

心臓細胞には2つの不応期があり、1つ目は第0相の開始から第3相の途中までで、これは絶対不応期と呼ばれ、その間細胞は新たな活動電位を生成することができません。その後、第3相の終わりまで相対不応期が続き、その間に新たな活動電位を生成するには通常よりも強い刺激が必要になります。^{[24] [25]}

これら 2 つの不応期は、ナトリウムチャネルとカリウム チャネルの状態の変化によって引き起こされます。フェーズ 0 での細胞の急速な脱分極により、膜電位がナトリウムの平衡電位(つまり、ナトリウムが細胞に引き込まれなくなったり、細胞から引き出されなくなったりする膜電位) に近づきます。膜電位がより正になると、ナトリウム チャネルは閉じてロックされます。これは「不活性化」状態として知られています。この状態では、興奮性刺激の強さに関係なくチャネルを開くことができません。これにより、絶対不応期が発生します。相対不応期は、カリウム イオンの漏出によるもので、膜電位がより負になり (つまり、過分極)、ナトリウム チャネルがリセットされます。不活性化ゲートが開きますが、チャネルは閉じたままです。電位依存性ナトリウムイオンチャネルの一部は回復し、電位依存性カリウムイオンチャネルは開いたままであるため、膜が静止しているときに活動電位を発火させることができる刺激よりも強い刺激であれば、別の活動電位を発火させることが可能である。^[26]

ギャップ結合は、活動電位をある細胞から次の細胞に伝達することを可能にする（隣接する心臓細胞を電気的に結合すると言われている）。これらはコネキシンファミリーのタンパク質から作られ、イオン（Na ⁺、Ca ²⁺、K ⁺など）が通過できる細孔を形成する。細胞内ではカリウムが最も高いため、通過するのは主にカリウムである。隣接細胞でカリウムが増加すると、膜電位がわずかに上昇し、ナトリウムチャネルが活性化されてこの細胞で活動電位が開始される。（ピーク脱分極時にコネクソンを通じたNa +の短い化学勾配駆動流出が、カリウムではなく細胞間脱分極の伝導を引き起こす。）^[27]これらの接続により、心臓全体で活動電位が迅速に伝導され、心房のすべての細胞と心室のすべての細胞が一緒に収縮できるようにする役割を担っている。^[28]心筋の協調運動のない収縮は、不整脈と心不全の原因である。^[29]

イオンチャネルは、さまざまな刺激に応じて形状を変化させ、特定のイオンが膜を通過することを許可または阻止するタンパク質です。これらは選択透過性があると言われています。刺激は、細胞の外部または内部から来る可能性があり、チャネル上の受容体への特定の分子の結合（リガンド依存性イオンチャネルとも呼ばれます）や、センサーによって検出されるチャネル周囲の膜電位の変化（電圧依存性イオンチャネルとも呼ばれます）が含まれ、チャネルを開閉する働きをします。イオンチャネルによって形成される細孔は水性（水で満たされている）であり、イオンが膜をすばやく通過できるようにします。^{[33]イオンチャネルは特定のイオンに対して選択的であるため、} Na ⁺、K ⁺、Ca ²⁺、およびCl ⁻特異的チャネルがあります。また、イオンの特定の電荷（つまり、正または負）に対して特異的である場合もあります。^[34]

各チャネルは、細胞にその作り方を指示する DNA 命令セットによってコード化されています。これらの命令は遺伝子として知られています。図 3 は、心臓の活動電位に関与する重要なイオンチャネル、チャネルを流れる電流 (イオン)、それらの主要なタンパク質サブユニット (チャネルの構成要素)、それらの構造をコード化する制御遺伝子の一部、および心臓の活動電位中にアクティブになる位相を示しています。心臓の活動電位に関与する最も重要なイオンチャネルのいくつかについて、以下に簡単に説明します。

過分極活性化環状ヌクレオチド依存性チャネル（HCNチャネル）は主にペースメーカー細胞に存在し、これらのチャネルは膜電位が非常に負のときに活性化し、Na ⁺とK ^{+の両方が細胞内に入ることを可能にします（これは、変流、I} _fと呼ばれる動きです）。これらの選択性の低い陽イオン（正に帯電したイオン）チャネルは、膜電位がより負（過分極）になるにつれて、より多くの電流を伝導します。SAN細胞におけるこれらのチャネルの活動は、膜電位をゆっくりと脱分極させるため、ペースメーカー電位の原因であると考えられています。交感神経はこれらのチャネルに直接影響を及ぼし、心拍数の増加をもたらします（以下を参照）。^{[35] [14]}

これらのナトリウム チャネルは電圧依存性で、膜の脱分極により急速に開きます。この脱分極は、通常、ギャップ結合を介して隣接する細胞から発生します。これにより、細胞へのナトリウムの急速な流入が可能になり、膜が完全に脱分極して活動電位が開始されます。膜電位が増加すると、これらのチャネルは閉じてロックされます (不活性になります)。ナトリウム イオンの急激な流入 (活動電位波形の急峻な位相 0) により、これらのチャネルの活性化と不活性化はほぼ同時に発生します。不活性化状態では、Na ^{+ は}通過できません (絶対不応期)。ただし、膜電位がより負に近づくと (相対不応期)、不活性化から回復し始めます。

心臓細胞内のカリウムチャネルには、内向き整流型と電位依存性カリウムチャネルの 2 つの主な種類があります。^{[引用が必要]}

内向き整流性カリウムチャネル（K _{ir ）}は、細胞内へのK ⁺の流れを促進します。ただし、このカリウムの流入は、膜電位が K ⁺の平衡電位（約 -90 mV）よりも負の場合には大きくなります。膜電位がより正になると（つまり、隣接細胞からの細胞刺激中）、K _{ir を}介した細胞内へのカリウムの流入は減少します。したがって、K _{ir は}静止膜電位を維持し、脱分極段階を開始する役割を果たします。ただし、膜電位がより正になり続けると、チャネルは K ^+の細胞外への通過を許可し始めます。より正の膜電位でのカリウムイオンのこの外向きの流れは、K _{ir が}再分極の最終段階を助けることもできることを意味します。^{[36] [37]}

電位依存性カリウムチャネル(K _v ) は脱分極によって活性化されます。これらのチャネルによって生成される電流には、過渡的なカリウム電流I _to1が含まれます。この電流には 2 つの成分があります。両方の成分は急速に活性化しますが、I _{to,fast は}I _to,slowよりも急速に不活性化します。これらの電流は、活動電位の初期再分極段階 (フェーズ 1) に寄与します。^{[引用が必要]}

電位依存性カリウムチャネルの別の形態は、遅延整流性カリウムチャネルである。これらのチャネルは、活動電位のプラトー相に関与するカリウム電流を運び、活性化の速度に基づいて、ゆっくり活性化するI _Ks、急速に活性化するI _Kr、超急速に活性化するI _Kurと名付けられている。^[38]

心筋には、L 型カルシウム チャネル(L は長時間持続) とT 型カルシウム チャネル(T は一時的、つまり短時間)の 2 つの電位依存性カルシウム チャネルがあります。L 型チャネルの方が一般的で、心室細胞のT 管膜内に最も密集しています。一方、T 型チャネルは主に心房細胞とペースメーカー細胞内に見られますが、L 型チャネルほど多くはありません。^{[引用が必要]}

これらのチャネルは膜を横切る電圧変化に対して異なる反応を示す。L型チャネルはT型チャネルよりも正の膜電位によって活性化され、開くまでに時間がかかり、開いたままの時間が長い。つまり、T型チャネルは脱分極（フェーズ0）に大きく寄与し、L型チャネルはプラトー（フェーズ2）に寄与する。^[39]

心臓の伝導系では、洞房結節(SAN)から発生する電気活動が、心臓内で最も速い伝導経路であるヒス-プルキンエネットワークを介して伝播します。電気信号は、心房を収縮させる洞房結節から、心房から心室への活動電位の伝導を遅くする房室結節 (AVN)に伝わります。この遅延により、収縮前に心室が血液で完全に満たされます。信号は、心室の間に位置するヒス束と呼ばれる繊維の束を通って下降し、心臓の底部 (心尖部) にあるプルキンエ繊維に伝わり、心室収縮を引き起こします。^[要出典]

SAN に加えて、AVN とプルキンエ線維もペースメーカー活動を持ち、したがって自発的に活動電位を生成することができます。しかし、これらの細胞は通常、自発的に脱分極しません。これは、SAN での活動電位生成が速いためです。つまり、AVN またはプルキンエ線維が活動電位の閾値電位に達する前に、SAN からの迫り来るインパルスによって脱分極されます^[40]これは「オーバードライブ抑制」と呼ばれます。^[41]これらの細胞のペースメーカー活動は重要です。これは、SAN が機能しなくなった場合、心臓は低速ではありますが (AVN = 1 分あたり 40 ～ 60 拍、プルキンエ線維 = 1 分あたり 20 ～ 40 拍) 鼓動し続けることができることを意味します。これらのペースメーカーは、救急隊が到着するまで患者を生き延びさせます。^{[引用が必要]}

心室性期外収縮の一例としては、古典的なスポーツ心臓症候群があげられる。アスリートの持続的なトレーニングは、安静時のSAN心拍数が低下する心臓適応を引き起こす（時には1分間に約40拍）。これにより房室ブロックが生じ、SANからの信号が心室への経路で障害を受ける。これにより心房と心室の間で適切な遅延がない不協調な収縮が起こり、重症の場合は突然死に至ることもある。^[42]

ペースメーカー細胞における活動電位生成の速度は、自律神経系によって制御されるのではなく、影響を受けます。

交感神経系（身体の闘争・逃走反応で優位な神経）は、SAN で活動電位を生成する時間を短縮することで、心拍数（正の変時性）を増加させます。脊髄の神経はノルアドレナリンと呼ばれる分子を放出し、これがペースメーカー細胞膜のβ1 アドレナリン受容体と呼ばれる受容体に結合して活性化します。これにより、G _sタンパク質（s は刺激性）と呼ばれるタンパク質が活性化されます。この G タンパク質が活性化されると、細胞内のcAMPレベルが上昇します（ cAMP 経路経由）。cAMP は HCN チャネルに結合し（上記参照）、変時電流を増加させ、ペースメーカー電位中の脱分極率を増加させます。cAMP の増加により、L 型カルシウムチャネルの開口時間も長くなり、チャネルを通るCa ^{2+電流が増加して、フェーズ 0 が加速されます。 [43]}

副交感神経系（体が休んでいて消化しているときに優位になる神経）は、副交感神経系で活動電位が発生するのにかかる時間を増やすことで、心拍数（陰性変時性）を低下させます。脳で始まり洞房結節まで進む迷走神経と呼ばれる神経は、ペースメーカー細胞の外側にあるM2 ムスカリン受容体と呼ばれる受容体に結合するアセチルコリン（ACh）と呼ばれる分子を放出します。これにより、 3 つのサブユニット（α、β、γ）で構成されるG _iタンパク質（I は抑制性）が活性化され、活性化されると受容体から離れます。β サブユニットと γ サブユニットは、特別なカリウム チャネル セットを活性化し、細胞からのカリウムの流出を増やして膜電位を低下させます。つまり、ペースメーカー細胞が閾値に達するまでの時間が長くなります。^[44] G _iタンパク質はcAMP経路も阻害し、脊髄神経による交感神経の作用を軽減します。^[45]

抗不整脈薬は、速すぎる心拍リズムを調整するために使用されます。心臓の活動電位に影響を与えるために使用される他の薬剤には、ナトリウムチャネル遮断薬、ベータ遮断薬、カリウムチャネル遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬などがあります。

• 心臓活動電位の発生を示すインタラクティブアニメーション
• 心臓活動電位およびその他の一般的な活動電位のインタラクティブな数学モデル