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| カルシウム活性化SKカリウムチャネル | |||||||||
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 SKチャンネル | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | SK_チャンネル | ||||||||
| パム | PF03530 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
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SK チャネル(小伝導性カルシウム活性化カリウムチャネル) は、カルシウム活性化カリウムチャネルのサブファミリーです。[1]単一チャネルの伝導性が 10 pS程度と小さいため、このように呼ばれています。[2] SK チャネルは、カリウム陽イオンが細胞膜を通過できるようにするイオンチャネルの一種で、 N 型カルシウムチャネルを介した細胞内カルシウム濃度の上昇によって活性化 (開口) されます。 SK チャネルの活性化は活動電位の発火頻度を制限し、中枢神経系のニューロンやその他多くの種類の電気的に興奮する細胞における後過分極の調節に重要です。 これは、正に帯電したカリウムイオンが濃度勾配に沿って細胞外空間に過分極漏出することによって実現されます。 この過分極により、膜電位はより負になります。[3] SK チャネルはシナプス可塑性に関与していると考えられているため、学習と記憶に重要な役割を果たします。[4]
関数
SK チャネルは中枢神経系全体に発現している。哺乳類だけでなく、ショウジョウバエや線虫などの他の生物でも高度に保存されている。[5] SK チャネルは、中性後過分極電位 (mAHP) に特に関与している。ニューロンの固有興奮性とシナプス伝達の両方に影響を及ぼし、カルシウムシグナル伝達にも関与している。[6] SK チャネルの活性化は、さまざまな細胞死モデルで神経保護を媒介することができる。[6] [7] [8] SK チャネルは、海馬ニューロン、中脳ドーパミン作動性ニューロン、背側迷走神経ニューロン、交感神経ニューロン、視床網様体核ニューロン、下オリーブニューロン、脊髄および舌下神経運動ニューロン、嗅球の僧帽細胞、および皮質ニューロンにおける活動電位放電頻度を制御する。[3]
構造
SKカリウムチャネルは、シェーカー様電位依存性カリウムチャネルと同じ基本構造を共有しています。[9] 4つのサブユニットが会合してテトラマー を形成します。各サブユニットには、6つの膜貫通疎水性αヘリカルドメイン（S1-S6）があります。S5とS6の間のループ（Pループと呼ばれます）は、常にチャネルの中心を向く孔形成領域を提供します。[10] 各サブユニットには、細胞膜に挿入される6つの疎水性 αヘリカルドメインがあります。5番目と6番目の膜貫通ドメイン間のループは、カリウムイオン選択性フィルターを形成します。SKチャネルは、ホモテトラマーチャネルとして、または複数のSKチャネルサブタイプで構成されるヘテロテトラマーチャネルとして組み立てられることがあります。さらに、SKカリウムチャネルは、これらのチャネルのカルシウム感受性の原因となるタンパク質カルモジュリンと密接に関連しています。[9] [11] カルモジュリンはチャネル自体のサブユニットとして関与し、カルモジュリン結合ドメイン（CaMBD）と呼ばれるペプチドの細胞質C末端領域に結合します。[12]
リン酸化キナーゼCK2と脱リン酸化ホスファターゼPP2Aがタンパク質の細胞質側に結合すると、Ca 2+感受性が向上し、その結果、動態が調整されます。[13] CK2は、チャネルヘリックス自体ではなく、SKCa結合CaMをT80残基でリン酸化して、カルシウム感受性を低下させます。これは、チャネルポアが閉じている場合にのみ達成されます。PP2Aは、CK2阻害時にこの残基を脱リン酸化します。[12]すべてのSKチャネルサブタイプの選択性フィルター（SK1、SK2、SK3、SK4のいずれの場合でも）は高度に保存されており、すべてのカリウムチャネルに見られる選択性（ポア形成ループ上のGYGDアミノ酸残基配列）を反映しています。[14]これらのチャネルは、典型的な電位依存性カリウムチャネル に見られる7つの正に帯電したアミノ酸残基のうち2つしか持たないため、電位非依存性であると考えられています。[10]
分類
SKチャネルファミリーにはSK1、SK2、SK3、SK4の4つのメンバーが含まれます。SK4は20～80 pSと高いコンダクタンスを持つため、IK（中間コンダクタンス）と呼ばれることがよくあります。[15]
ゲート機構
SKチャネルのゲーティング機構は、細胞内カルシウム濃度によって制御されます。[5]カルシウムは、電圧活性化カルシウムチャネルとNMDA受容体を介して細胞に入ります。[3] カルシウムはSKチャネルに直接結合しません。カルシウムが存在しない場合でも、SKチャネルはタンパク質カルモジュリン（CaM）のCローブに結合します。Nローブがカルシウムに結合すると、SKチャネルの細胞内サブユニット上のS4-S5リンカーが捕捉されます。4つのS4-S5リンカーのそれぞれがカルモジュリンのNローブに結合すると、SKチャネルの構造が変化します。カルモジュリンはS4-S5リンカーを押してS6バンドルの交差を拡大し、細孔を開きます。これによりチャネルがモノマーの四量体から二量体の折り畳まれた二量体に移行し、CaM結合ドメインが回転するという考えは現在では放棄されており、最新の観察結果は、この回転がチャネルゲートの機械的な開放を引き起こすという提案と一致しない。[5] SKチャネル活性化の時定数は約5ミリ秒です。カルシウムレベルが枯渇すると、チャネル不活性化の時定数は15〜60ミリ秒の範囲になります。[16]
ブロッカー
すべてのSKチャネルは、植物由来の神経毒ビククリンの四級アンモニウム塩によって薬理学的に阻害することができる。[17]さらに、SKチャネル（SK1-SK3）は、SK4（IK）ではなくハチ毒アパミン[18]とサソリ毒タマピンおよびカリブドトキシン（ChTx）による阻害に敏感であり、これらはすべて、孔形成の入り口へのアクセスをめぐる競合的拮抗作用によるものである。 [19]既知のすべての遮断薬は、すべてのサブタイプでほぼ同じ結合部位である孔を競合する。これにより、チャネル孔が物理的に閉塞される。[20]すべての遮断薬は3種類のSKチャネルすべてに共通であるため、特定のSKチャネルサブタイプを遮断できない治療域 が非常に狭い。 [13] ビククリンやテトラエチルアンモニウム（TEA）のような第四級アンモニウム塩は、細孔透過の脱水段階でカリウム模倣物として作用し、選択性フィルターを介して細孔に入ります。[20]
以下の分子は、3つの小さなSKチャネルサブタイプすべてをある程度（最小限であっても）阻害する他の毒素および有機化合物である： [13]
- デカリニウム
- d-ツボクラリン
- UCL-1684
- UCL-1848
- シプロヘプタジン
- プロザックの有効成分であるフルオキセチン
- NS8593
- シラトキシン（ロイロトキシン-I）
- レイダブ7
- N-メチルラウダノシン
- N-Me-ビククリン
- パンクロニウム
- アトラクリウム
- 1-エチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン
- 6,7-ジクロロ-3-(ヒドロキシイミノ)インドリン-2-オン
- N-シクロヘキシル-2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-アミン
- (R)-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-アミン
変調器
小さな SK チャネルのアロステリック モジュレーターは、チャネルの見かけのカルシウム感受性を変更することによって機能します。例には次のものがあります。
- リルゾール
- SKチャネルの非選択的正の調節剤：EBIO（1-エチル-2-ベンジムイダゾリンオン）[21] NS309（6,7-ジクロロ-1H-インドール-2,3-ジオン3-オキシム）[22]
- SK-2およびSK-3選択的ポジティブモジュレーター：CyPPA（NS6277;シクロヘキシル-（2-（3,5-ジメチル-ピラゾール-1-イル）-6-メチル-ピリミジン-4-イル）-アミン）[23]
シナプス可塑性と長期増強
樹状突起スパインでは、SKチャネルはNMDA受容体に直接結合している。SKチャネルは、電位依存性カルシウムチャネルを通るカルシウムの流れによって活性化されるだけでなく、シナプス後膜の脱分極後に起こるNMDA受容体を通るカルシウムの流れによっても活性化される。[12]アパミンを使用した実験では、SKチャネルを特異的にブロックすると、学習と長期増強 が増加することが示された。さらに、脳由来神経栄養因子（BDNF）はSKチャネルのダウンレギュレーションを引き起こし、長期増強を促進する。SKチャネルの活性が増加すると逆の効果があり、学習が損なわれる。[5]時間の経過とともに起こるSKチャネルの活性の増加は、加齢に伴って見られる可塑性と記憶力の低下に関連している可能性がある。[24]
パーキンソン病における役割
SK チャネルを含むカリウムチャネルの機能不全は、進行性神経変性疾患であるパーキンソン病(PD)の発症に関与していると考えられています。
SKチャネル遮断薬は、m-AHPの生成を通じて発火率（一定時間内にニューロンが生成する活動電位の数）と発火パターン（時間を通じて活動電位が割り当てられる方法）を制御します。SKチャネル活性化剤は発火率、興奮性刺激に対するニューロンの感受性を低下させて神経保護を媒介しますが、SKチャネル遮断薬は発火率と興奮性刺激に対する感受性を高めます。[25]これはドーパミンニューロンの機能に関して重要な意味を持ちます。[25] たとえば、中脳ドーパミンニューロンによって放出されるドーパミンの量は、一定速度で発火するときよりも発火頻度が増加するときの方がはるかに多くなります。
SKチャネルは中脳ドーパミン作動性ニューロンに広く発現している。SKのカルシウムイオン親和性を調整し、黒質ドーパミン作動性ニューロンの興奮性を調節するために、複数の薬理学的手法が使用されてきた。生体内でSKチャネルを遮断すると、黒質細胞の発火率が上昇し、シナプス末端から放出されるドーパミンの量が増える。[25]大量のドーパミンが細胞質に蓄積すると、フリーラジカルの蓄積とミトコンドリアの損傷により細胞損傷が誘発される。さらに、ニューロンのドーパミン表現型を変えるためにSKチャネルを調節する手法が使用されてきた。パーキンソン病による神経変性により TH+ (チロシン水酸化酵素陽性) 黒質緻密部 (SNc) ニューロンが失われた後、これらのニューロンの数は、細胞表現型が TH- (チロシン水酸化酵素陰性) から TH+ に「シフト」することで部分的に回復する可能性があります。TH+ ニューロンの数は SK チャネルの調節によって変更できます。具体的には、SK アゴニストを黒質に注入すると TH+ ニューロンの数が増加し、SK アンタゴニストを注入すると TH+ ニューロンの数が減少します。SK チャネルと TH 発現のこの関係の理由は、ドーパミン毒性に対する神経保護によるものと考えられます。[25]
PD 症状の改善のための治療法として、相反する 2 つの方法が提案されています。
SKチャネルの阻害
- SK チャネルの阻害、具体的には SK3 チャネルの遮断は、ドーパミン作動性ニューロンの発火頻度を増加させ、それによってドーパミンの放出を増加させます。したがって、PD 患者に SK3 チャネル遮断薬を適用すると、短期的な運動症状が緩和される可能性があると考えられています。
- しかし、阻害により細胞内の TH+ 黒質緻密部 (SNc) ニューロンの数も減少し、長期的にはドーパミン合成が減少することになります。
SKチャネルの促進
- SK チャネルの機能を強化すると、細胞内の TH+ 黒質緻密部 (SNc) ニューロンの数が増加し、長期にわたってドーパミン合成が維持されます。
- しかし、SK チャネルの促進により、短期的にはドーパミン作動性ニューロンの発火頻度が減少します。
参考文献
- ^ Bond CT、Maylie J、Adelman JP (1999 年 4 月)。「小コンダクタンスカルシウム活性化カリウムチャネル」。Annals of the New York Academy of Sciences。868 (1): 370–8。Bibcode :1999NYASA.868..370B。doi : 10.1111 /j.1749-6632.1999.tb11298.x。PMID 10414306。S2CID 22930702 。
- ^ Köhler M, Hirschberg B, Bond CT, Kinzie JM, Marrion NV, Maylie J, Adelman JP (1996 年 9 月). 「哺乳類の脳からの、低伝導性のカルシウム活性化カリウムチャネル」. Science . 273 (5282): 1709–14. Bibcode :1996Sci...273.1709K. doi :10.1126/science.273.5282.1709. PMID 8781233. S2CID 11603552.
- ^ abc Faber ES、 Sah P (2007 年 10 月)。「中枢ニューロンにおける SKチャネルの機能」。臨床および実験薬理学と生理学。34 (10): 1077–83。doi :10.1111/j.1440-1681.2007.04725.x。PMID 17714097。S2CID 5553791 。
- ^ Stackman RW、Hammond RS、Linardatos E、Gerlach A、Maylie J、Adelman JP、Tzounopoulos T (2002 年 12 月)。「小さなコンダクタンスの Ca2+ 活性化 K+ チャネルがシナプス可塑性と記憶エンコーディングを調整する」。The Journal of Neuroscience。22 ( 23 ): 10163–71。doi : 10.1523 / JNEUROSCI.22-23-10163.2002。PMC 6758766。PMID 12451117。
- ^ abcd Adelman JP、Maylie J、 Sah P (2012)。「小コンダクタンスCa 2+活性化K +チャネル：形態と機能」。Annual Review of Physiology。74 ： 245–69。doi ：10.1146/annurev-physiol-020911-153336。PMID 21942705。
- ^ ab Dolga AM、Terpolilli N、Kepura F、Nijholt IM、Knaus HG、D'Orsi B、et al. (2011 年 4 月)。「KCa2 チャネルの活性化は [Ca2+]i の調節不全を防ぎ、グルタミン酸毒性および脳虚血後の神経細胞死を減らす」。Cell Death & Disease。2 ( e147 ) : e147。doi :10.1038/cddis.2011.30。PMC 3122061。PMID 21509037。
- ^ Honrath B, Matschke L, Meyer T, Magerhans L, Perocchi F, Ganjam GK, et al. (2017年5月). 「SK2チャネルはミトコンドリア呼吸とミトコンドリアCa2+取り込みを制御する」. Cell Death and Differentiation . 24 (5): 761–773. doi :10.1038/cdd.2017.2. PMC 5423111. PMID 28282037.
- ^ Allen D, Nakayama S, Kuroiwa M, Nakano T, Palmateer J, Kosaka Y, et al. (2011年12月). 「SK2チャネルは虚血誘発性神経細胞死に対して神経保護作用を示す」. Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism . 31 (12): 2302–12. doi :10.1038/jcbfm.2011.90. PMC 3323193. PMID 21712833 .
- ^ ab Maylie J, Bond CT, Herson PS, Lee WS, Adelman JP (2004 年 1 月). 「小コンダクタンス Ca2+ 活性化 K+ チャネルとカルモジュリン」. The Journal of Physiology . 554 (Pt 2): 255–61. doi :10.1113/jphysiol.2003.049072. PMC 1664776. PMID 14500775 .
- ^ ab Stocker M (2004年10月). 「Ca(2+)活性化K +チャネル：SKファミリーの分子決定因子と機能」. Nature Reviews. Neuroscience . 5 (10): 758–70. doi :10.1038/nrn1516. PMID 15378036. S2CID 22211829.
- ^ Schumacher MA、Rivard AF、Bächinger HP、 Adelman JP (2001 年 4 月)。「Ca 2+ /カルモジュリンと複合体を形成した Ca 2+ 活性化 K + チャネルのゲーティング ドメインの構造」。Nature . 410 ( 6832 ) : 1120–4。Bibcode : 2001Natur.410.1120S。doi : 10.1038/35074145。PMID 11323678。S2CID 205016620 。
- ^ abc Luján R、 Maylie J、Adelman JP (2009年7 月)。「GIRK チャネルと SKチャネルの新たな作用部位」。Nature Reviews。神経科学。10 ( 7): 475–80。doi :10.1038/nrn2668。PMID 19543219。S2CID 5137151。
- ^ abc Weatherall KL、Goodchild SJ、Jane DE、Marrion NV (2010 年 7 月)。「小さな伝導度のカルシウム活性化カリウムチャネル: 構造から機能へ」。Progress in Neurobiology 91 ( 3): 242–55. doi :10.1016/j.pneurobio.2010.03.002. PMID 20359520. S2CID 32565287。
- ^ Bernèche S, Roux B (2005年4月). 「カリウムチャネルの選択性フィルターのゲート」. Structure . 13 (4): 591–600. doi : 10.1016/j.str.2004.12.019 . PMID 15837197.
- ^ Vergara C, Latorre R, Marrion NV, Adelman JP (1998年6月). 「カルシウム活性化カリウムチャネル」Current Opinion in Neurobiology . 8 (3): 321–9. doi :10.1016/S0959-4388(98)80056-1. PMID 9687354. S2CID 40840564.
- ^ Berkefeld H、Fakler B、Schulte U (2010 年10 月)。「Ca 2+活性化 K +チャネル: タンパク質複合体から機能まで」。生理学レビュー。90 (4): 1437–59。doi : 10.1152 /physrev.00049.2009。PMID 20959620 。
- ^ Khawaled R、Bruening-Wright A、Adelman JP、 Maylie J (1999 年 8 月)。「ビククリンによる小伝導カルシウム活性 化カリウムチャネルのブロック」。Pflügers Archiv。438 ( 3): 314–21。doi :10.1007/s004240050915。PMID 10398861。S2CID 7033568。
- ^ Blatz AL、 Magleby KL (1986)。「培養ラット骨格筋における小さなコンダクタンスのアパミン阻害Ca活性化K +チャネル」 。Nature。323 (6090): 718–20。Bibcode : 1986Natur.323..718B。doi : 10.1038/323718a0。PMID 2430185。S2CID 4270667 。
- ^ Pedarzani P、D'hoedt D、Doorty KB、Wadsworth JD、Joseph JS、Jeyaseelan K、他 (2002 年 11 月)。「インドアカサソリ (Mesobuthus tamulus) の毒ペプチドであるタマピンは、中枢ニューロンの小さな伝導性 Ca2+ 活性化 K+ チャネルと後過分極電流を標的とする」。The Journal of Biological Chemistry。277 ( 48): 46101–9。doi : 10.1074/ jbc.M206465200。PMID 12239213。
- ^ ab Dilly S, Lamy C, Marrion NV, Liégeois JF, Seutin V (2011 年 8 月). 「イオンチャネル調節因子: 従来考えられていたよりも多様性が高い」. ChemBioChem . 12 (12): 1808–12. doi :10.1002/cbic.201100236. PMID 21726033. S2CID 3303526.
- ^ Pedarzani P、Mosbacher J、Rivard A、Cingolani LA、Oliver D、Stocker M、他 (2001 年 3 月)。「小コンダクタンス Ca2+ 活性化 K+ チャネルのゲーティングの変調による中枢ニューロンの電気的活動の制御」。The Journal of Biological Chemistry。276 ( 13): 9762–9。doi : 10.1074/jbc.M010001200。PMID 11134030。
- ^ Strøbaek D、Teuber L、Jørgensen TD、Ahring PK、Kjaer K、Hansen RS、他。 （2004年10月）。 「NS309 (6,7-ジクロロ-1H-インドール-2,3-ジオン 3-オキシム) によるヒト IK および SK Ca2+ 活性化 K+ チャネルの活性化」。Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - 生体膜。1665 (1-2): 1-5。土井：10.1016/j.bbamem.2004.07.006。PMID 15471565。
- ^ Hougaard C, Eriksen BL, Jørgensen S, Johansen TH, Dyhring T, Madsen LS, et al. (2007年7月). 「小コンダクタンスCa2+活性化K+チャネルのSK3およびSK2サブタイプの選択的正の調節」. British Journal of Pharmacology . 151 (5): 655–65. doi :10.1038/sj.bjp.0707281. PMC 2014002. PMID 17486140 .
- ^ Tzounopoulos T 、Stackman R (2003 年 12 月)。「シナプス可塑性と記憶の強化: 小伝導性 Ca 2+活性化 K +チャネルの役割」 。The Neuroscientist。9 (6): 434–9。doi : 10.1177 /1073858403259282。PMID 14678575。S2CID 32595023 。
- ^ abcd Liu XK、Wang G 、 Chen SD (2010 年 6 月)。「SK チャネルによるドーパミン作動性ニューロンの活動の調節: パーキンソン病の治療の潜在的ターゲット?」。Neuroscience Bulletin。26 ( 3 ): 265–71。doi : 10.1007 /s12264-010-1217-4。PMC 5560298。PMID 20502506。
外部リンク
- 米国国立医学図書館医学件名標目(MeSH)の SK カリウムチャネル
- 「カルシウム活性化カリウムチャネル」。受容体およびイオンチャネルの IUPHAR データベース。国際基礎・臨床薬理学連合。
- John Adelman。「研究対象: 低伝導性カルシウム活性化カリウムチャネル (SK チャネル)」。オレゴン健康科学大学。2007 年 9 月 30 日にオリジナルからアーカイブ。2008年 1 月 22 日に取得。