中央パターン発生器

CPGニューロンは、異なる固有の膜特性を持つことがあります（模式図を参照）。^{[ 12 ]}一部のニューロンは、内因的に、または神経調節物質の存在下で、活動電位のバーストを発火します。他のニューロンは双安定であり、脱分極電流パルスによって誘発され、過分極電流パルスによって終了するプラトー電位を生成します。多くのCPGニューロンは、抑制から解放された後に発火します（抑制後リバウンド）。CPGニューロンのもう1つの共通の特徴は、一定の脱分極中に発火頻度が減少することです（スパイク頻度順応）。

CPGネットワ​​ークにおけるリズム生成は、CPGニューロンの固有の特性とシナプス結合に依存します。リズム生成には、ペースメーカー/フォロワーと相互抑制という2つの一般的なメカニズムがあります（模式図を参照）。^{[ 12 ]}

ペースメーカーによって駆動されるネットワークでは、1 つ以上のニューロンがコア発振器 (ペースメーカー) として機能し、他のバーストを起こさないニューロン (フォロワー) をリズミカルなパターンに駆動します。ペースメーカー駆動ネットワークの例としては、甲殻類の胃口神経節の幽門リズム^{[ 13 ]}や脊椎動物の呼吸リズム^{[ 14 ]などがあります。}

相互抑制によって駆動されるネットワークでは、2 つのニューロン (グループ) が互いに抑制し合います。このようなネットワークは、ハーフセンター発振器として知られています。ニューロンは単独ではリズミカルに活動しませんが、抑制結合によって結合されると、交互の活動パターンを生成できます。 (ニューロンは、シナプス特性に応じて、同期を含む他の相対位相の活動パターンも生成できます)。活性化状態と抑制状態の間の遷移は、多くのメカニズムを介して発生する可能性があります。たとえば、バーストニューロンのスパイク頻度順応により、他のニューロンが徐々に抑制から解放される可能性があります。^{[ 15 ]}相互抑制は、運動に関与するものを含む多くの CPG の中核的な特徴です。^{[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]}  

ギャップ結合は、CPG における律動振動と神経同期にも寄与している。^{[ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]}これらは低域通過フィルターとして機能し、膜電位の緩やかな変動が細胞間をより効果的に通過できるようにする。新生児マウスでは、ギャップ結合を遮断すると律動活動が減少し、薬物誘発性の仮想運動を完全に消失させることができる。^{[ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]}ゼブラフィッシュでは、運動ニューロンがギャップ結合を介して逆行性に遊泳頻度を制御する。^{[ 26 ]}

CPGネットワ​​ークは、相互興奮と相互抑制を含む広範な再帰シナプス結合を有しています。CPGネットワ​​ークのシナプスは、短期的な活動依存的な修飾を受けます。^{[ 27 ] [ 28 ]}シナプスの短期的な抑制と促進は、バーストの活動期と非活動期の間の遷移とバーストの終結に役割を果たす可能性があります。^{[ 29 ] [ 30 ]}

運動制御に関与すると考えられている CPG 回路は、運動ニューロンと脊髄介在ニューロンから構成され、脊椎動物の脊髄の下部胸部と腰部に位置し、^{[ 31 ]}無脊椎動物の腹側神経索の各神経節に位置します。^{[ 32 ]}嚥下に関与する CPG ニューロンは脳幹、特に延髄内の舌下神経核に位置しています。 ^{[ 33 ] [ 34 ]}

CPGニューロンの一般的な位置は推測できることが多いものの、関与するニューロンの具体的な位置と正体は、ようやく理解され始めたばかりである。CPGネットワ​​ークは分散していることが多く、柔軟に再編成できるため、脊髄介在ニューロンを特定することは困難である。過去数十年にわたり、ニューロンのパターン形成を制御する分子および遺伝学的プログラムが、マウス^{[ 35 ]}およびゼブラフィッシュ^{[ 36 ]}の脊髄介在ニューロンを特異的に標的とするために使用されてきた。マウス胚の発生中の神経管は、脊髄の背腹軸に沿った領域で異なる転写因子の発現を示す^{[ 37 ]} 。これらの領域は、脊髄介在ニューロンの背側（dI1-dI6）および腹側（V0-V3）の主要クラスに分類される、異なるニューロン集団を生み出す^{[ 38 ] [ 39 ] [ 35 ]} 。腹側ニューロンは、脊髄CPGネットワ​​ークのメンバーであると考えられている。^{[ 35 ]}これらの介在ニューロンの各クラスは、運動中の神経伝達物質表現型、軸索投射、および機能が異なる多様なニューロンのサブポピュレーションにさらに分類できます。^{[ 38 ]}例えば、V2介在ニューロンは同側投射であり、興奮性V2aと抑制性V2bにさらに分類できます。V2は屈筋伸筋交代運動に重要であり、運動ニューロンに興奮を与えます。^{[ 38 ]}

CPGの神経細胞の構成は、システムの状況によって変化する可能性がある。^{[ 47 ]}神経調節物質は、CPGの神経細胞を活性化または抑制し、異なるネットワークを1つに統合することさえできる。^{[ 44 ]}例えば、ロブスターの胃口神経系では、神経ペプチドである赤色色素濃縮ホルモンが、2つの異なるネットワーク間のシナプスを強化して、単一の統合されたリズムを作り出すことができる。^{[ 48 ]}神経調節物質は、ニューロンをあるネットワークから別のネットワークに切り替える結果をもたらすこともある。^{[ 49 ]}

1911年には早くも、トーマス・グラハム・ブラウンの実験により、歩行の基本パターンは皮質からの下降指令を必要とせずに脊髄によって生成できることが認識されていた。^{[ 51 ] [ 52 ]}

中枢パターン発生器の最初の現代的な証拠は、バッタの神経系を分離し、それが飛行中のバッタに似たリズミカルな出力を単独で生成できることを示したことによって得られました。これは1961年にウィルソンによって発見されました。^{[ 3 ]}それ以来、脊椎動物の中枢パターン発生器の存在を示す証拠が現れており、1960年代にヨーテボリのエルジュビエタ・ヤンコフスカがネコで行った研究が脊髄CPGの最初の証拠を提供しました。このセクションでは、ヤツメウナギと人間の運動における中枢パターン発生器の役割について説明します。

ヤツメウナギは、脊椎動物のCPGのモデルとして用いられてきた。なぜなら、その神経系は脊椎動物の構造を持ちながらも、無脊椎動物と多くの優れた特性を共有しているからである。ヤツメウナギから取り出した脊髄は、そのままの状態で体外培養で数日間生存することができる。また、ニューロンの数が非常に少なく、刺激を与えることで仮想的な遊泳運動を容易に起こすことができ、中枢パターン発生器の存在を示唆している。1983年にはすでに、Ayers、Carpenter、Currie、Kinchらは、ヤツメウナギのほとんどの波状運動（前進・後退遊泳、泥の中を掘る、固い表面を這うなど）を担うCPGが存在すると提唱しており、これは当然ながら生体の活動とは一致しないものの、基本的な運動出力を提供しているとしている。^{[ 53 ]}さまざまな動きは、1985 年の Harris-Warrick と Cohen の研究^{[ 54 ]}でセロトニン、1998 年の Parker らの研究^{[ 55 ]}でタキキニンなどの神経調節物質によって変化することがわかっています。ヤツメウナギの運動 CPG モデルは、CPG の研究にとって重要です。Sten Grillner は運動ネットワークが特徴付けられていると主張していますが、この主張は脊髄運動ネットワーク分野では無批判に受け入れられているようですが、実際には多くの詳細が欠落しており、Grillner は自分の主張を裏付ける証拠を提供することができません (Parker 2006)。^{[ 56 ] [ 57 ]}しかし、このヤツメウナギCPGの神経回路モデル^{[ 58 ]}は、3つのクラス（1つの興奮性ニューロンと2つの抑制性ニューロン）を含むが、細胞内詳細を省略しており、CPGによって生成される運動のシステムレベルでの理解を提供する。その速度と方向（前進、後退、または旋回）は、回路への非律動的な外部入力（脳幹から）によって設定される。 ^{[ 58 ]} ヤツメウナギCPGの一般的なスキームは、現在、人工CPGの作成に使用されている。たとえば、IjspeertとKodjabachianは、ヤツメウナギのEkebergモデルを使用して人工CPGを作成し、SGOCEエンコーディングに基づくコントローラを使用してヤツメウナギのような基質での遊泳運動をシミュレートした。^{[ 59 ]}基本的に、これらはロボットの運動をコーディングするためにCPGを使用する最初のステップである。 CPGの脊椎動物モデルは、Hodgkin-Huxley形式^{[ 60 ]} 、その変種^{[ 61 ] 、および制御システムアプローチ[ 62 ] [ 63 ]}の両方で開発されてきた。例えば、ヤコベンコらは、TGブラウンが提唱した、相互抑制的な接続で組織化された閾値積分ユニットの基本原理を記述する単純な数学モデルを開発した。このモデルは、中脳運動領域（MLR）の電気刺激中に観察される伸筋優位および屈筋優位の運動のさまざまなレジームや、MLR誘発仮想運動などの複雑な行動特性を記述するのに十分である。^{[ 63 ]}

各肢を制御するCPG間の接続により、四足動物、そしておそらく二足動物においても、肢間の協調と歩行が管理される。^{[ 64 ] [ 65 ] [ 66 ] [ 67 ] [ 68 ]}左右の協調は交連ニューロンによって、前肢と後肢の協調は長投射性の脊髄固有介在ニューロンによって媒介される。^{[ 69 ] [ 70 ]}左右交互運動（遺伝的に同定されたV0dおよびV0vニューロンクラスによって媒介される）と左側同期を促進する交連介在ニューロン（潜在的にV3ニューロンによって媒介される）のバランスによって、歩行と速歩（交互歩行）またはギャロップと跳躍（同期歩行）のどちらが発現するかが決まる。^{[ 64 ]} このバランスは速度の増加とともに変化し、おそらくMLRからの上位脊髄駆動による調節と網様体による媒介が原因であり、四足動物に特徴的な速度依存的な歩行遷移を引き起こします。^{[ 64 ] [ 67 ] [ 71 ]}歩行から速歩への移行は、おそらく運動速度の増加に伴う屈曲相よりも伸展相の持続時間の減少が強いために起こり、V0d長固有脊髄ニューロンを介した下降対角抑制によって媒介される可能性があります。^{[ 67 ]}これにより、対角同期（速歩）まで対角肢間の重なりが徐々に増加します。^{[ 64 ]}交連ニューロンと長固有脊髄ニューロンは、さまざまな環境および行動条件に合わせて四肢間の協調と歩行を調整するための上位脊髄および体性感覚求心性入力の標的である可能性が高いです。^{[ 67 ]}

中枢パターン発生器は、人間の歩行にも寄与している。1994年、Calancieらは「成人における歩行のための中枢リズム発生器の最初の明確な例」を報告した。被験者は17年前に頸髄損傷を負った37歳の男性であった。当初は首から下が完全に麻痺していたが、その後腕と指の動きがいくらか回復し、下肢の動きも限定的ながら回復した。しかし、体重を支えるほどには回復していなかった。17年後、被験者は仰向けになり股関節を伸展させると、横になっている間は下肢が歩行のような動きをすることに気づいた。「この動きは、（i）股関節、膝、足首の屈曲と伸展が交互に繰り返され、（ii）滑らかでリズミカルであり、（iii）筋肉の過度の緊張と体温の上昇により被験者がすぐに不快感を覚えるほど強力であり、（iv）随意的な努力では止めることができなかった。」被験者を広範囲に研究した後、実験者たちは「これらのデータは、そのような[CPG]ネットワークが人間に存在するという、今日までの最も明確な証拠を表している」と結論付けた。^{[ 72 ]} 4年後の1998年、Dimitrijevicらは、人間の腰部パターン生成ネットワークは、後根の太い感覚求心性神経への駆動によって活性化できることを示した。^{[ 6 ]}運動機能が完全に麻痺した脊髄損傷者（つまり、脊髄が脳から機能的に隔離されている人）のこれらの線維に持続的な電気刺激を適用すると、下肢のリズミカルな歩行様運動が誘発される。これらの測定は仰臥位で行われたため、末梢フィードバックは最小限に抑えられた。その後の研究では、これらの腰部歩行中枢は、定型的なパターンを組み合わせて多数の下肢筋に分配することにより、さまざまなリズミカルな運動を形成できることが示された。^{[ 7 ]}経口投与により中枢神経系に作用するスピナロンと呼ばれるCPG活性化薬治療は、完全または運動機能が完全に麻痺した脊髄損傷患者の脊髄運動ニューロンを部分的に再活性化することも示されています。実際、安全上の理由から仰臥位で慢性AIS A/B損傷（外傷後3ヶ月から30年）のボランティア45名を対象とした二重盲検無作為化プラセボ対照試験では、最大耐用量（MTDは L-DOPA/カルビドパ/ブスピロン500/125/50 mg/kg）以下のスピナロンは忍容性が高いことが明らかになりました。ビデオテープと筋電図記録を用いた予備的な有効性の証拠も見つかりました。MTD以下の用量でスピナロン投与群では律動的な歩行様脚運動が急性的に誘発されましたが、プラセボ（コーンスターチ）投与群では誘発されませんでした。^{[ 73 ]}

移動の制御

歩行周期の持続時間と筋活動が固定されている場合、体の速度を変えたり、さまざまな地形に適応したりすることは不可能になります。哺乳類の運動CPGは、さまざまな持続時間の歩行周期を生成する「タイマー」（おそらく結合発振器の形）と、運動群の活性化を選択して段階付ける「パターン形成層」から構成されていることが示唆されています。^{[ 60 ] [ 74 ]} 中脳運動領域（MLR）から脊髄CPGへの神経駆動が増加すると、歩行周期の周波数（歩調）が増加します。^{[ 75 ]} 遊脚期と立脚期の持続時間は、かなり固定された関係で共変動し、立脚期は遊脚期よりも変化が大きくなります。^{[ 76 ]}

四肢からの感覚入力は、有限状態制御（状態遷移が発生するタイミングを「if-then」ルールで決定する）に似たプロセスで、個々のフェーズの持続時間を短縮または延長する可能性がある。^{[ 77 ] [ 78 ] [ 79 ]} 例えば、前方に振れている四肢が現在のCPG生成屈筋フェーズの持続時間よりも短い時間で振れの終わりに達した場合、感覚入力によってCPGタイマーが振れを終了し、立脚フェーズが開始される。^{[ 80 ] [ 81 ]}さらに、身体速度が増加すると、パターン形成層は非線形的に筋活動を増加させ、荷重支持力と推力を増加させる。よく予測された運動では、CPG生成フェーズの持続時間と筋力が、進化する生体力学的イベントに必要なものと密接に一致し、必要な感覚補正が最小限に抑えられると想定されている。このプロセスを説明するために、「神経力学的チューニング」という用語が作られた。^{[ 63 ]}

図 1 は、これらの提案されたメカニズムをまとめた簡略化された概略図を示しています。目的の身体速度を指定するコマンドは、上位中枢から MLR に伝達され、脊髄運動 CPG を駆動します。CPG タイマーは適切なケイデンスと位相持続時間を生成し、パターン形成層は運動ニューロン出力を調節します。^{[ 82 ]} 活性化された筋肉は、固有の生体力学的特性によって伸張に抵抗し、長さと速度のフィードバック制御の迅速な形態を提供します。ゴルジ腱器官およびその他の求心性神経によって媒介される反射は追加の負荷補償を提供しますが、感覚入力の主な役割は、立脚期-遊脚期-立脚期の遷移時に CPG を調整またはオーバーライドすることである可能性があります。^{[ 83 ]}

Neuromodulationで説明されているように、人間の歩行中枢パターン発生器は非常に適応性が高く、感覚入力に反応することができます。脳幹と環境からの入力を受け取り、ネットワークを調節します。最近の研究では、人間の歩行に中枢パターン発生器が存在することが確認されただけでなく、その堅牢性と適応性も確認されています。たとえば、ChoiとBastianは、人間の歩行を担うネットワークが短時間と長時間の両方で適応性があることを示しました。彼らは、異なる歩行パターンと異なる歩行状況への適応を示しました。また、異なる運動パターンが独立して適応できることも示しました。成人は、各脚で異なる方向に動くトレッドミル上を歩くことさえできました。この研究は、独立したネットワークが前進と後退の歩行を制御し、各脚を制御するネットワークが独立して適応し、独立して歩くように訓練できることを示しました。^{[ 84 ]}このように、人間は、リズミカルなパターン生成だけでなく、さまざまな状況で驚くべき適応性と有用性を発揮できる、歩行のための中心的なパターン発生器も備えています。

呼吸中枢パターン発生器（CPG）の古典的な見解は、3相モデルである。呼吸中枢パターン発生器の各相は、(1)吸気時の横隔神経、(2)呼気の最終段階で甲状披裂筋を支配する反回喉頭神経の枝、(3)呼気の第2段階で胸骨三角筋を支配する内肋間神経の枝の律動的な活動によって特徴づけられる。これらの神経の律動性は、古典的には単一のリズム発生器に由来すると考えられている。このモデルでは、位相は、順次活動する介在ニューロン群間の相互シナプス抑制によって生じる。

しかしながら、いくつかの実験データによって裏付けられた別のモデルが提案されている^{[ 85 ]}。このモデルによれば、呼吸リズムは、解剖学的に異なる2つの結合したリズム発生器によって生成される。1つは前ボエツィンガー複合体^{[ 86 ]}にあり、もう1つは後台形核/傍顔面呼吸群にある。さらに調査した結果、一方のネットワークが吸気リズムを、もう1つが呼気リズムを担当するという仮説を裏付ける証拠が得られた。したがって、吸気と呼気は別々の機能であり、一般的に信じられているように一方が他方を誘発するのではなく、2つのうちの1つがより速いリズムを生成することによって行動を支配する。

嚥下は、口腔咽頭、喉頭、食道にある25対以上の筋肉の協調的な収縮を伴い、口腔咽頭期に活動した後、食道の一次蠕動運動が起こります。嚥下は、延髄にある嚥下中枢（ CPG ）に依存しており、この中枢には複数の脳幹運動核と2つの主要な介在ニューロン群、すなわち孤束核にある背側嚥下群（DSG ）と疑核の上にある腹外側延髄にある腹側嚥下群（VSG）が関与しています。DSGのニューロンは嚥下パターンの生成を担い、VSGのニューロンは様々な運動ニューロン群に指令を伝達します。他のCPGと同様に、中枢ネットワークの機能は末梢および中枢からの入力によって調節され、嚥下パターンが食塊の大きさに合わせて調整される。

このネットワーク内では、中枢抑制性結合が重要な役割を果たし、嚥下路の吻側尾側構造に沿った吻側尾側抑制を生み出します。つまり、嚥下路の近位部を制御するニューロンが活動しているときは、遠位部を制御するニューロンは抑制されます。ニューロン間の結合の種類に加えて、ニューロン固有の特性、特に孤束核（NTS）ニューロンの特性も、嚥下パターンの形成とタイミングに寄与していると考えられます。

嚥下CPGは柔軟なCPGである。これは、少なくとも一部の嚥下ニューロンが多機能ニューロンであり、複数のCPGに共通するニューロン群に属している可能性があることを意味する。そのようなCPGの1つが呼吸CPGであり、嚥下CPGと相互作用することが観察されている。^{[ 87 ] [ 88 ]}

中枢パターン発生器は、脊椎動物の他の機能のリズム生成にも役割を果たすことがあります。たとえば、ラットのヒゲ系は、ヒゲの動きに非従来型のCPGを使用しています。「他のCPGと同様に、ヒゲ発生器は皮質入力や感覚フィードバックなしで動作できます。しかし、他のCPGとは異なり、ヒゲ運動ニューロンは、持続的なセロトニン作動性入力をヒゲの動きを担うパターン化された運動出力に変換することで、リズム生成に積極的に関与しています。」 ^{[ 89 ]}呼吸は、中枢パターン発生器のもう1つの非運動機能です。たとえば、両生類の幼生は、主に鰓のリズミカルな換気によってガス交換を行います。ある研究では、オタマジャクシの脳幹の肺換気はペースメーカーのようなメカニズムによって駆動されている可能性があるのに対し、呼吸CPGは成体のウシガエルでは成熟するにつれて適応することが示されました。^{[ 90 ]}このように、CPGは脊椎動物において幅広い機能を持ち、年齢、環境、行動に応じて大きく適応し変化する。

CPGのリズム性は、順応、遅延興奮、および抑制後リバウンド（PIR）などの時間依存的な細胞特性によっても生じる可能性があります。PIRは、過分極刺激がなくなると膜を脱分極させることでリズミカルな電気活動を引き起こす固有の特性です。これは、過分極活性化カチオン電流（Ih）、低電圧活性化カルシウム電流^{[ 91 ]}、または脱分極活性化内向き電流の不活性化解除^{[ 92 ]}など、いくつかのメカニズムによって生成されます。抑制が停止すると、このPIRの期間は、ニューロンの興奮性が増加した時間として説明できます。これは、抑制性シナプス入力の直後に活動電位の「バースト」を引き起こすことがある多くのCNSニューロンの特性です。このため、PIRは、運動行動に関わるものなど、相互抑制的な接続を特徴とする神経ネットワークにおける振動活動の維持に寄与する可能性があると示唆されている。さらに、PIRは、相互抑制を伴う神経ネットワークの計算モデルの要素としてしばしば含まれている。^{[ 93 ]} 例えば、「ザリガニの伸展受容体ニューロンにおけるPIRは、抑制性過分極の過程における順応からの回復によって引き起こされる。このシステムの特徴の一つは、PIRは、この場合伸展によって引き起こされる興奮の背景に対して過分極が課せられた場合にのみ発生することである。彼らはまた、伸展受容体において過分極電流パルスによってPIRを誘発できることも発見した。これは、PIRがシナプス後ニューロンの固有の特性であり、抑制に関連する膜電位の変化に関係するが、伝達物質受容体やシナプス前特性とは独立していることを示したため、重要な発見であった。後者の結論は長年にわたって検証され、PIRは様々な状況において中枢神経系ニューロンの頑健な特性として位置づけられている。」^{[ 94 ]} この細胞特性は、ヤツメウナギの神経回路で最も容易に観察できます。遊泳運動は、体の左右の神経活動を交互に行うことで発生し、体が前後に曲がりながら振動運動を生み出します。ヤツメウナギが左に曲がっている間、右側では相互抑制が起こり、過分極によって弛緩します。この過分極刺激の直後、介在ニューロンは抑制後反跳を利用して右側の活動を開始します。膜の脱分極により収縮し、同時に左側に相互抑制が適用されます。

CPGは無脊椎動物の行動の調整においても同様に重要な役割を果たしており、ニューロンの数が少ない無脊椎動物のCPGの研究は、CPGの一般的な原理と神経系におけるその組織を確立するのに役立ってきた。CPGの研究のためのモデル回路の1つは、カニやロブスターの胃口神経節であり、食物を咀嚼および消化するための律動的な運動出力を生成する2つのCPGを含む約30個のニューロン回路である。^{[ 11 ]}これらの回路の解剖により、CPGの神経メカニズムが明らかになった。たとえば、幽門の収縮と拡張を制御する幽門CPGには、条件付き振動ニューロンのセットと、回路から解剖すると律動的に発火する1つのペースメーカーニューロンが含まれている。^{[ 11 ]}歩行、飛行、グルーミングなどの協調的な律動行動も、一部の無脊椎動物ではCPGによって制御されている。^{[ 95 ] [ 96 ] [ 97 ] [ 98 ]} CPG がこれらの行動をどのように制御するかについての継続的な研究により、さまざまな時間スケールにわたるリズミカルな行動を制御する入れ子構造の CPG アーキテクチャが明らかになった。^{[ 99 ]}無脊椎動物における CPG の他の例としては、軟体動物Tritoniaの反射的な引き込み、逃避遊泳、這い回りを調節する CPG ^{[ 100 ]}や、ヒルの心拍を制御する CPG などがある。^{[ 101 ]}中枢パターン発生器はすべての動物で幅広い役割を果たし、ほぼすべての場合において驚くべき多様性と適応性を示している。