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電気生理学において、閾値電位とは、活動電位を発生させるために膜電位が脱分極される必要のある臨界レベルのことである。神経科学においては、閾値電位は中枢神経系（CNS）と末梢神経系（PNS）の両方におけるシグナル伝達の調節と伝播に不可欠である。
閾値電位は、多くの場合、膜電位値が-50～-55 mVであるが、[ 1 ]いくつかの要因によって変化する可能性がある。ニューロンの静止膜電位（-70 mV）は、ナトリウムイオンとカリウムイオンによって閾値に達する可能性を増減するように変化する。開いている電位依存性ナトリウムチャネルを介して細胞内にナトリウムが流入すると、膜が閾値を超えて脱分極し、細胞が興奮する一方、カリウムの流出または塩化物の流入は細胞を過分極させ、閾値に達するのを阻害する。
初期の実験は、ニューロンで起こる電気的変化はすべてイオンの作用によって起こるという概念を中心に展開されました。ドイツの物理化学者ヴァルター・ネルンストはこの概念を実験に適用して神経の興奮性を発見し、半透膜を介した局所的な興奮過程はイオン濃度に依存すると結論付けました。また、イオン濃度が興奮の制限因子であることが示されました。適切なイオン濃度が達成されれば、興奮は確実に起こります。[ 2 ]これが閾値の発見の基礎となりました。
1950年代に活動電位を再構築したアラン・ロイド・ホジキンとアンドリュー・ハクスリーは、興奮閾値の背後にあるメカニズムを実験的に解明することにも成功した。これはホジキン・ハクスリーモデルとして知られている。イカの巨大軸索に電圧クランプ法を用いることで、興奮性組織は一般的に、活動電位を発火させるためには一定の膜電位に達する必要があるという現象を示すことを発見した。実験はイオン伝導率の変化を観察することによって得られた結果に基づいているため、ホジキンとハクスリーはこれらの用語を用いて閾値電位について議論した。彼らは当初、ナトリウムまたはカリウムの伝導率に不連続性があるに違いないと示唆したが、実際には両方の伝導率は膜電位とともに滑らかに変化する傾向があった。[ 3 ]
彼らはすぐに、閾値電位では、ナトリウムイオンとカリウムイオンのそれぞれ内向き電流と外向き電流が完全に等しく逆向きであることを発見した。静止膜電位とは対照的に、閾値電位の状態は不安定な電流のバランスを示した。不安定性とは、それ以上の脱分極によってさらに多くの電圧依存性ナトリウムチャネルが活性化され、流入するナトリウム脱分極電流がカリウムの遅延外向き電流を上回るという事実を指す。[ 4 ]一方、静止レベルでは、カリウム電流とナトリウム電流は安定した状態で等しく逆向きであり、突然の連続的なイオンの流れは生じないはずである。その根拠は、ある一定の脱分極レベルで電流が不安定な状態で等しく逆向きになると、それ以上の正電荷の流入によって活動電位が発生するということである。この特定の脱分極値（mV単位）は、閾値電位として知られている。
閾値は、入力刺激が活動電位を生成するのに十分かどうかを制御する。これは、入力される抑制刺激と興奮刺激のバランスに依存する。刺激によって生成される電位は加算され、その周波数と振幅に応じて閾値に達する可能性がある。中枢神経系の正常な機能には、主にニューロンの樹状突起樹に入力されるシナプス入力の加算が含まれる。主に外部刺激に関連するこれらの局所的な段階的電位は、軸索起始部に到達し、閾値に達するまで増加する。[ 5 ]刺激が大きいほど、脱分極、つまり閾値に達しようとする試みは大きくなる。脱分極のタスクには、細胞の解剖学的要因に依存するいくつかの重要なステップが必要である。関与するイオンコンダクタンスは、膜電位と膜電位の変化後の時間に依存する。[ 6 ]
細胞膜のリン脂質二重層は、それ自体はイオンに対して非常に不透過性です。細胞膜の完全な構造には、脂質二重層に埋め込まれているか、または完全に貫通している多くのタンパク質が含まれています。これらのタンパク質の中には、イオンの非常に特異的な通過を可能にするイオンチャネルがあります。リークカリウムチャネルは、細胞内（高濃度）と細胞外（低濃度）のカリウム濃度の差に応じて、カリウムが膜を通過することを可能にします。細胞内からカリウム（K+）イオンの正（+）電荷が失われると、膜の細胞外表面と比較して、その部分に負の電位が生じます。[ 7 ]ナトリウム（Na+）の細胞内へのはるかに小さな「リーク」により、実際の静止電位は約-70 mVとなり、K+のみの計算電位である平衡電位（約-90 mV）よりも負の電位が低くなります。[ 7 ]ナトリウム-カリウムATPaseは膜内の能動輸送体であり、カリウム（2つのイオン）を細胞内に戻し、ナトリウム（3つのイオン）を細胞外に送り出し、両方のイオンの濃度を維持するとともに電圧分極を維持します。
しかし、刺激によって電位依存性ナトリウムチャネルが開くと、正のナトリウムイオンが細胞内に流入し、電位が上昇します。このプロセスは、リガンドまたは神経伝達物質がリガンド依存性チャネルに結合することによっても開始されます。細胞内よりも細胞外にナトリウムが多く存在し、細胞内の正電荷が遅延整流型電位依存性カリウムチャネルを介したカリウムイオンの流出を促進します。細胞膜内のカリウムチャネルは遅延しているため、ナトリウムがさらに流入すると、ますます多くの電位依存性ナトリウムチャネルが活性化されます。閾値を超える脱分極は、ナトリウムのコンダクタンスの増加をもたらし、ナトリウムの流入がカリウムの流出を即座に圧倒します。[ 3 ]ナトリウムイオンの流入が閾値に達しない場合、ナトリウムのコンダクタンスは静止カリウムのコンダクタンスを上回るほど増加しません。その場合、一部のニューロンでは閾値下の膜電位振動が観察されます。正電荷の急激な流入が成功すれば、膜は脱分極し、カリウムイオンの再分極（過分極）が遅れる。ナトリウムイオンの流入は、細胞内を細胞外よりも正にするために、細胞自身の平衡電位（約+52mV）を確立しようとして細胞を脱分極させる。
閾値の値は、多くの要因によって変化する可能性があります。ナトリウムまたはカリウムのイオン伝導度の変化は、閾値の上昇または低下につながる可能性があります。さらに、軸索の直径、電圧活性化ナトリウムチャネルの密度、および軸索内のナトリウムチャネルの特性もすべて閾値に影響を与えます。[ 8 ]通常、軸索または樹状突起には、以前の刺激によって生じた小さな脱分極または過分極信号があります。これらの信号の受動的な伝播は、細胞の受動的な電気的特性に依存します。信号は、細胞の膜抵抗と容量を越えるのに十分な強さである場合にのみ、ニューロンに沿ってさらに下方に活動電位を引き起こすために継続できます。たとえば、直径の大きいニューロンは、小さい細胞よりも膜に多くのイオンチャネルを持ち、イオン電流の流れに対する抵抗が低くなります。抵抗の少ない細胞では電流がより速く伝播し、ニューロンの他の部分で閾値に達する可能性が高くなります。[ 3 ]
閾値電位は、ナトリウムチャネル密度を調節し、これらのナトリウムチャネルを全体的に不活性化することによって、入力特性の緩やかな変化に適応することも実験的に示されています。遅延整流カリウムチャネルによる過分極は、閾値に達することをはるかに困難にする相対不応期を引き起こします。遅延整流カリウムチャネルは、活動電位の後期外向き相に関与しており、急速に活性化されるナトリウムチャネルとは異なる電圧刺激で開きます。カリウムが細胞内から細胞外へ濃度勾配に従って流れるように開くことで、膜を横切るイオンのバランスを整流、つまり修復します。また、ゆっくりと閉じるため、必要なバランスを超える正電荷の外向きの流れが生じます。その結果、細胞内に過剰な負電荷が生じ、応答を引き起こすには非常に大きな刺激とそれに伴う脱分極が必要となります。
閾値追跡法は神経の興奮性を検査するもので、軸索膜の特性と刺激部位に依存します。膜電位とその変化に非常に敏感です。これらの検査では、対照閾値（または静止閾値）を、環境の変化、先行する単一インパルス、インパルス列、または閾値下電流によって生じる閾値と比較して測定できます。[ 9 ]閾値の変化を測定することで、膜電位、軸索特性、および/またはミエリン鞘の完全性の変化を示すことができます。
閾値追跡では、最大神経電位または筋電位の特定の割合を活性化するために、コンピュータによってテスト刺激の強度を調整できます。閾値追跡実験は、1 ms の刺激を一定間隔で神経に適用することから成ります。[ 10 ]活動電位は、トリガーとなるインパルスの下流で記録されます。刺激は、応答が目標値（活動電位の発生）を下回るまで、設定されたパーセンテージのステップで自動的に減少します。その後、静止（またはコントロール）閾値が確立されるまで、前の応答が目標応答よりも小さいか大きいかに応じて、刺激を段階的に増減します。神経興奮性は、神経環境を変更したり、追加の電流を適用したりすることによって変更できます。単一の閾値電流の値は、被験者内および被験者間で変動するため、有用な情報はほとんど得られないため、コントロール閾値と不応期、超正常性、強度-持続時間定数、または「閾値電気緊張」によって生成された閾値を比較する閾値測定のペアの方が、科学的および臨床的研究においてより有用です。[ 11 ]
閾値追跡法は、定常刺激法などの他の電気生理学的技術に比べて利点があります。この技術は、200%のダイナミックレンジ内で閾値の変化を追跡でき、一般的に他のテストよりも軸索特性に関するより多くの洞察を提供します。 [ 12 ]また、この技術では、閾値の変化に定量的な値を与えることができ、それを数学的にパーセンテージに変換することで、単一線維標本と多線維標本、異なる神経部位、および異なる種の神経興奮性を比較するために使用できます。[ 12 ]
閾値追跡法の具体的な例として閾値電気緊張法があり、これは閾値追跡装置を用いて膜内に持続的な閾値下脱分極電流または過分極電流を発生させる。これらの持続的な電流を発生させることで、細胞の興奮性の変化を観察し記録することができる。広範囲の脱分極時には閾値の低下が顕著であり、広範囲の過分極時には閾値の上昇が顕著である。過分極時にはカリウムチャネルの閉鎖により節間膜の抵抗が増加し、結果としてプロットは「扇状に広がる」。脱分極は逆の効果をもたらし、カリウムチャネルを活性化し、プロットは「扇状に狭まる」。[ 13 ]
閾値電気緊張を決定する最も重要な因子は膜電位であるため、閾値電気緊張は膜電位の指標としても使用できます。さらに、閾値電位に対するこれらの状態の影響を実験的に観察された影響と比較することにより、重要な医学的状態の特徴を特定するために使用できます。たとえば、虚血と脱分極は、電気緊張波形の同じ「扇状化」効果を引き起こします。この観察から、虚血はカリウムチャネルの過剰活性化によって生じる可能性があるという結論につながります。[ 14 ]
閾値電位の役割は、臨床的な文脈、すなわち神経系自体の機能や心血管系の機能において関与していることが示唆されている。
熱性けいれん、または「発熱発作」は、体温の著しい上昇に伴うけいれんであり、幼児期に最も多く発生します。小児期の熱性けいれんの繰り返しは、成人期における側頭葉てんかんのリスク増加と関連しています。[ 15 ]
パッチクランプ記録により、ラット皮質ニューロンにおいて発熱体温誘導後に同様の状態がin vitroで再現され、閾値電位の顕著な低下が観察された。この低下のメカニズムは、過度の熱曝露によるGABA B受容体を介した抑制の抑制に関係している可能性がある。[ 15 ]
筋萎縮性側索硬化症と糖尿病患者では、神経興奮性の異常が認められています。最終的にこの変動を引き起こすメカニズムは2つの疾患間で異なりますが、虚血に対する反応を通じた検査では、皮肉なことに、虚血およびそれに伴う知覚異常に対する同様の抵抗性が示されています。虚血はナトリウム-カリウムポンプの阻害によって起こるため、閾値電位の異常が関与していると考えられます。[ 12 ]
1940年代以降、拡張期脱分極、すなわち「ペースメーカー電位」の概念が確立されました。このメカニズムは心臓組織に特有のものです。[ 16 ]閾値に達して活動電位が発生すると、相互作用によって心拍が生じますが、この心拍が不規則なタイミングで発生すると、不整脈として知られる深刻な状態になる可能性があります。
さまざまな薬剤が副作用としてQT間隔の延長を引き起こす可能性があります。この間隔の延長は、ナトリウムチャネルとカルシウムチャネルの不活性化の遅延の結果です。チャネルが適切に不活性化されないと、閾値電位に早期に達し、その結果不整脈が発生する傾向があります。[ 17 ]これらの薬剤は、プロ不整脈薬として知られており、抗菌薬、抗精神病薬、メタドン、そして皮肉なことに抗不整脈薬が含まれます。[ 18 ]このような薬剤の使用は集中治療室で特に頻繁に行われており、そのような患者でQT間隔が延長している場合は特別な注意を払う必要があります。QT間隔の延長の結果として発生する不整脈には、致命的となる可能性のあるトルサード・ド・ポアンツ（TdP）が含まれます。[ 17 ]
食事は不整脈のリスクに影響を与える要因となる可能性がある。魚油やいくつかの植物油に含まれる多価不飽和脂肪酸[ 19 ]は、不整脈の予防に役割を果たしている[ 20 ] 。これらの油は、電位依存性ナトリウム電流を阻害することで閾値電位をより正の値にシフトさせるため、活動電位にはより大きな脱分極が必要となる[ 20 ] 。これらの抽出物の臨床治療への応用は依然として研究対象であるが、魚油の定期的な摂取と、重篤で増加傾向にある不整脈である心房細動による入院頻度の低下との間には強い相関関係が確立されている[ 21 ] 。