毛細胞

有毛細胞は、すべての脊椎動物の耳と魚類の側線器官にある聴覚系と前庭系の両方の感覚受容体です。有毛細胞は、機械受容によって周囲の動きを感知します。^{[ 1 ]}

哺乳類では、聴覚有毛細胞は内耳の蝸牛にある薄い基底膜上のコルチ器内に位置しています。その名前は、細胞の頂端面から液体で満たされた蝸牛管に突き出ている、毛束と呼ばれるステレオシリアの房に由来しています。ステレオシリアは各細胞に50～100本あり、密に詰まっています^{[ 2 ]} 。また、キノシリウムから離れるほど小さくなります^{[ 3 ]} 。すべての毛束の頂点は蝸牛の中心から離れる方向を向いています。これは、最も長いステレオシリアの方向にのみ束が偏向することで、機械受容の可能性が高まるためです^{[ 4 ] 。}

有毛細胞は音調的に組織化されている。蝸牛の基底部にある有毛細胞は高周波音に最もよく反応し、頂部にある有毛細胞は低周波音に最もよく反応する。繊毛は頂部で長く、基底部で短く、蝸牛の長さに沿って規則的な段階的変化を維持している。^{[ 5 ]}これらの構造の物理的および機能的特性は、聴覚系の音調軸に沿って系統的に変化する。たとえば、有毛束は、高周波領域または低周波領域に関連しているかどうかに応じて、長かったり短かったり、シナプスは多かったり少なかったり、特性が異なったりする可能性がある。^{[ 6 ]}

哺乳類の蝸牛の有毛細胞は、外有毛細胞と内有毛細胞と呼ばれる、解剖学的にも機能的にも異なる2つのタイプに分けられます。これらの有毛細胞が損傷すると聴覚感度が低下し、内耳の有毛細胞は再生できないため、この損傷は永久的なものとなります。^{[ 7 ]}有毛細胞の損傷は前庭系に損傷を与え、平衡感覚の障害を引き起こす可能性があります。しかし、頻繁に研究されているゼブラフィッシュや鳥類などの他の脊椎動物は、再生可能な有毛細胞を持っています。^{[ 8 ] [ 9 ]} 人間の蝸牛には、出生時に約3,500個の内有毛細胞と12,000個の外有毛細胞が含まれています。^{[ 10 ]}

外有毛細胞は、蝸牛に入る低レベルの音を機械的に増幅します。^{[ 11 ] [ 12 ]}この増幅は、有毛細胞の毛束の動き、または細胞体の電気的に駆動される運動によって行われる可能性があります。このいわゆる体性電気運動は、すべての四足動物で音を増幅します。これは、有毛細胞の毛束の先端にある機械的感覚イオンチャネルの閉鎖機構によって影響を受けます。

内有毛細胞は、蝸牛内の液体中の音の振動を電気信号に変換し、その信号は聴神経を介して聴覚脳幹および聴覚皮質に伝達される。

感覚性内有毛細胞と電気的に運動する外有毛細胞を覆う蓋膜（TM）は、流体結合を介して内有毛細胞を刺激し、最も高いステレオシリアへの直接接続を介して外有毛細胞を刺激する。

有毛細胞のステレオシリアの偏向により、機械的に制御されるイオンチャネルが開き、小さな正電荷イオン（主にカリウムとカルシウム）が細胞内に入ることができる。^{[ 13 ]}他の多くの電気的に活動する細胞とは異なり、有毛細胞自体は活動電位を発火しない。代わりに、蝸牛管内の内リンパからの正イオンの流入により細胞が脱分極し、受容体電位が生じる。この受容体電位により電圧依存性カルシウムチャネルが開き、カルシウムイオンが細胞内に入り、細胞の基底端で神経伝達物質の放出が引き起こされる。神経伝達物質は有毛細胞と神経終末の間の狭い空間を拡散し、そこで受容体に結合して神経の活動電位を引き起こす。このようにして、機械的な音信号が電気的な神経信号に変換される。有毛細胞の再分極は特別な方法で行われる。鼓室階のペリリンパには正イオンの濃度が非常に低い。電気化学的勾配により、陽イオンはチャネルを通って外リンパへと流れる。

有毛細胞は慢性的にCa2 ^+を漏出する。この漏出により、シナプスへの神経伝達物質の持続的な放出が起こる。この持続的な放出が、有毛細胞が機械的刺激に非常に迅速に反応できる理由であると考えられている。有毛細胞の反応の速さは、 膜電位がわずか100μV変化しただけでも神経伝達物質の放出量を増やすことができるという事実にも起因している可能性がある。^{[ 14 ]}

有毛細胞は、2 つの方法のいずれかによって音の周波数を識別することもできます。最初の方法は、哺乳類以外の動物にのみ見られるもので、有毛細胞の基底外側膜の電気共鳴を利用します。この方法の電気共鳴は、印加された電流パルスに応答する膜電位の減衰振動として現れます。2 番目の方法は、基底膜の音調の違いを利用します。この違いは、有毛細胞の位置の違いに起因します。高周波共鳴を持つ有毛細胞は基底端に位置し、著しく低い周波数共鳴を持つ有毛細胞は上皮の頂端に位置します。^{[ 15 ]}

哺乳類の有毛細胞では、受容体電位の変化が細胞体の能動的な振動に変換されます。電気信号に対するこの機械的応答は体性電気運動と呼ばれ、^{[ 16 ]} 入力音信号に同期した細胞の長さの変化を引き起こし、進行波へのフィードバックによって機械的増幅を提供します。^{[ 17 ]}

外有毛細胞は哺乳類にのみ存在します。哺乳類の聴覚感度は他の脊椎動物と似ていますが、外有毛細胞が機能しないと感度は約 50  dB 低下します。^{[ 18 ]} 外有毛細胞は、一部の海洋哺乳類では聴覚範囲を約 200 kHz まで拡張します。 ^{[ 19 ]}また、周波数選択性 (周波数弁別) も向上しており、高度な音声や音楽を可能にしたため、人間にとって特に有益です。外有毛細胞は、細胞内の ATP 貯蔵量が枯渇した後でも機能します。^{[ 16 ]}

このシステムの効果は、大きな音よりも小さな音を非線形に増幅し、広範囲の音圧をはるかに小さな範囲の毛髪変位に低減することです。^{[ 20 ]}この増幅特性は蝸牛増幅器と呼ばれます。

近年、有毛細胞の分子生物学は著しい進歩を遂げており、外有毛細胞の体性電気運動の根底にあるモータータンパク質（プレスティン）が同定されている。プレスティンの機能は塩化物チャネルシグナル伝達に依存しており、一般的な海洋殺虫剤であるトリブチルスズによって阻害されることが示されている。この種の汚染物質は食物連鎖を通じて生物濃縮されるため、シャチやハクジラなどの海洋の頂点捕食者においてその影響が顕著である。^{[ 21 ]}

カルシウムイオンの流入は、有毛細胞が信号の増幅に適応する上で重要な役割を果たします。これにより、人間はもはや目新しいものではない一定の音を無視し、周囲の他の変化に敏感になることができます。主要な適応メカニズムは、緩やかな適応を可能にし、伝達チャネルを感作するための張力を提供し、信号伝達装置にも関与するモータータンパク質ミオシン-1cから来ています。^{[ 22 ] [ 23 ]}最近の研究では、カルモジュリンのミオシン-1cへのカルシウム感受性結合が、適応モーターと伝達装置の他のコンポーネントとの相互作用を実際に調節できることも示されています。^{[ 24 ] [ 25 ]}

急速適応：急速適応中、開いているMETチャネルを通ってステレオシリアに入ったCa2 ^{+イオンは、チャネル上またはその近傍の部位に急速に結合し、チャネルの閉鎖を誘発します。チャネルが閉じると、}先端リンクの張力が増加し、束が反対方向に引っ張られます。^{[ 22 ]}急速適応は、前庭細胞よりも音や聴覚を検出する有毛細胞でより顕著です。

緩やかな適応：有力なモデルでは、緩やかな適応は、束の移動中に張力が上昇した際にミオシン-1cがステレオシリアに沿って滑り落ちることで起こるとされています。^{[ 22 ]}その結果、先端リンクの張力が低下し、束が反対方向にさらに移動できるようになります。張力が低下すると、チャネルが閉じ、伝達電流が減少します。^{[ 22 ]}緩やかな適応は、空間的な動きを感知する前庭有毛細胞で最も顕著であり、聴覚信号を検出する蝸牛有毛細胞ではあまり見られません。^{[ 23 ]}

聴覚神経または前庭蝸牛神経（第 8脳神経）のニューロンは、蝸牛と前庭の有毛細胞を支配します。^{[ 26 ]}有毛細胞から放出され、求心性（脳に向かう）ニューロン の末梢軸索の終末神経突起を刺激する神経伝達物質は、グルタミン酸であると考えられています。シナプス前接合部には、明確なシナプス前緻密体またはリボンがあります。この緻密体はシナプス小胞に囲まれており、神経伝達物質の迅速な放出を助けると考えられています。

内有毛細胞は外有毛細胞よりも神経線維の神経支配がはるかに密である。1 つの内有毛細胞は多数の神経線維によって神経支配されているのに対し、1 つの神経線維は多数の外有毛細胞を神経支配している。内有毛細胞の神経線維は髄鞘化が非常に強く、これは髄鞘化されていない外有毛細胞の神経線維とは対照的である。^{[ 27 ]}特定の求心性神経線維への入力を供給する基底膜の領域は、その受容野とみなすことができる。

脳から蝸牛への遠心性投射も音の知覚に関与している。遠心性シナプスは外有毛細胞と内有毛細胞の下にある求心性軸索に形成される。シナプス前終末ボタンは、アセチルコリンとカルシトニン遺伝子関連ペプチドと呼ばれる神経ペプチドを含む小胞で満たされている。これらの化合物の効果は様々で、一部の有毛細胞ではアセチルコリンが細胞を過分極させ、局所的に蝸牛の感度を低下させる。

蝸牛細胞の再生に関する研究は、聴力を回復させる医療処置につながる可能性がある。鳥類や魚類とは異なり、ヒトや他の哺乳類は、加齢や病気によって損傷を受けた内耳の細胞（音を神経信号に変換する細胞）を再生することが一般的にできない。^{[ 9 ] [ 28 ]}研究者たちは、 損傷した細胞を再生できる可能性のある遺伝子治療や幹細胞治療で進歩を遂げている。鳥類や魚類の聴覚系や前庭系の有毛細胞は再生することがわかっているため、その能力は長期間にわたって研究されてきた。^{[ 9 ] [ 29 ]}さらに、無羊膜類に見られる機械受容機能を持つ側線有毛細胞は、ゼブラフィッシュなどの種で再生することが示されている。^{[ 30 ]}

研究者らは、通常は成体の蝸牛有毛細胞の再生を阻害する分子スイッチとして機能する哺乳類の遺伝子を特定した。 ^{[ 31 ]} Rb1遺伝子は、腫瘍抑制因子である網膜芽細胞腫タンパク質をコードしている。Rbは細胞周期からの離脱を促すことで細胞分裂を阻止する。^{[ 32 ] [ 33 ]}培養皿内の有毛細胞はRb1遺伝子が欠失すると再生するだけでなく、この遺伝子を欠損するように繁殖されたマウスは、この遺伝子を持つ対照マウスよりも多くの有毛細胞を生む。さらに、ソニックヘッジホッグタンパク質は網膜芽細胞腫タンパク質の活性を阻害し、それによって細胞周期への再突入と新しい細胞の再生を誘導することが示されている。 ^{[ 34 ]}

ガンマセクレターゼ阻害剤LY3056480を含むいくつかのNotchシグナル伝達経路阻害剤は、蝸牛の有毛細胞を再生する可能性のある能力について研究されている。^{[ 35 ] [ 36 ]}

TBX2 （T-box転写因子2）は、内有毛細胞と外有毛細胞の分化における主要な調節因子であることが示されています。 ^{[ 37 ]}この発見により、研究者は有毛細胞を内有毛細胞または外有毛細胞に分化させるように誘導できるようになり、死滅した有毛細胞を置き換えて難聴を予防または回復させるのに役立つ可能性があります。^{[ 38 ] [ 39 ]}

細胞周期阻害因子p27 ^Kip1（CDKN1B）は、p27を標的とするsiRNAによる遺伝子欠損またはノックダウン後のマウスの蝸牛有毛細胞の再生を促進することもわかっている。^{[ 40 ] [ 41 ]}有毛細胞の再生に関する研究は、有毛細胞の損傷または死によって引き起こされるヒトの難聴の臨床治療に近づく可能性がある。

• 成人の人体に存在する様々な細胞の種類の一覧

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  網状板およびその下層構造。
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  カエルの内耳の立体繊毛

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• 聴覚の分子基盤
• 外有毛細胞が「ロック・アラウンド・トゥ・クロック」で踊る
• 踊るOHCの動画 イェール耳科研究所
• NIF検索 – 毛髪細胞（2016年3月3日にWayback Machineにアーカイブ済み、神経科学情報フレームワーク経由）
• Hair-Tuning-Sound-Sensor ( 2021年8月26日にWayback Machineにアーカイブ) SMMEE、 IIT Roparの学生による、毛髪チューニングに基づくサウンドセンサーの最近の開発に関する簡潔なレポート