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O -GlcNAc （ O -結合型GlcNAcまたはO -結合型β- N -アセチルグルコサミンの略）は、核細胞質タンパク質のセリンおよびスレオニン残基に見られる可逆的な酵素 翻訳後修飾です。この修飾は、セリンまたはスレオニン側鎖のヒドロキシル基とN -アセチルグルコサミン（GlcNAc）との間のβ-グリコシド結合によって特徴付けられます。O-GlcNAcは、他の形態のタンパク質グリコシル化とは異なります：(i) O -GlcNAcは、より複雑なグリカン構造を形成するために伸長または修飾されません。(ii) O -GlcNAcは、膜タンパク質や分泌タンパク質ではなく、核タンパク質と細胞質タンパク質にほぼ独占的に見られます。(iii) O -GlcNAcは、修飾するタンパク質よりも急速に回転する非常に動的な修飾です。 O -GlcNAcは後生動物全体で保存されている。 [1]
O -GlcNAcの動的性質とセリンおよびスレオニン残基上に存在することから、O -GlcNAc 化はいくつかの点でタンパク質リン酸化に類似しています。ヒトのタンパク質リン酸化を制御するキナーゼは約 500種類、ホスファターゼは約150種類ありますが、 O -GlcNAcの循環を制御する酵素は 2 つしかありません。O -GlcNAc トランスフェラーゼ( OGT ) とO -GlcNAcase (OGA) は、それぞれO -GlcNAcの付加と除去を触媒します。[2] OGT は、糖転移の供与糖としてUDP-GlcNAc を利用します。 [3]
この翻訳後修飾は1984年に初めて報告されて以来、5,000以上のタンパク質で特定されています。[4] [5] O -GlcNAc化の機能的役割は数多く報告されており、セリン/スレオニンリン酸化との相互作用、タンパク質間相互作用の調節、タンパク質構造や酵素活性の変化、タンパク質の細胞内局在の変化、タンパク質の安定性と分解の調整などがあります。[1] [6]細胞の転写機構の多くの成分がO -GlcNAcによって修飾されていることが確認されており、多くの研究でO -GlcNAc、転写、エピジェネティクスの関係が報告されています。[7] [8]アポトーシス、細胞周期、ストレス応答など、他の多くの細胞プロセスもO -GlcNAcの影響を受けています。[9] UDP-GlcNAcは、アミノ酸、炭水化物、脂肪酸、ヌクレオチド代謝を統合するヘキソサミン生合成経路の最終産物であるため、 O -GlcNAcは「栄養センサー」として機能し、細胞の代謝状態に反応することが示唆されている。 [10] O -GlcNAcの調節不全は、アルツハイマー病、癌、糖尿病、神経変性疾患など、多くの病状に関与している。[11] [12]
発見
1984年、ハート研究室は胸腺細胞とリンパ球の表面にある末端GlcNAc残基を調べていた。末端GlcNAc残基と反応するウシ乳β-1,4-ガラクトシルトランスフェラーゼを用いて、UDP-[ 3 H]ガラクトースによる放射標識を行った。セリンおよびスレオニン残基のβ脱離により、[ 3 H]ガラクトースの大部分がタンパク質にO-グリコシド結合していることが実証され、クロマトグラフィーにより主要なβ-脱離生成物はGalβ1-4GlcNAcitolであることが明らかになった。ペプチドN-グリコシダーゼ処理に対する非感受性は、 O-結合型GlcNAcのさらなる証拠となった。放射性標識の前に界面活性剤で細胞を透過処理すると、Galβ1-4GlcNAcitolに組み込まれる[3H]ガラクトースの量が大幅に増加し、著者らはO結合型GlcNAc単糖残基のほとんどが細胞内にあると結論付けた。[13]
機構
O -GlcNAc は一般に、さまざまなタンパク質に周期的に付加および除去される動的修飾です。一部の残基は、O -GlcNAc によって構成的に修飾されていると考えられています。[14] [15] O -GlcNAc 修飾は、OGT によって順次 bi-bi 機構でインストールされます。この機構では、供与糖である UDP-GlcNAc が最初に OGT に結合し、続いて基質タンパク質が結合します。[ 16] O -GlcNAc 修飾は、OGA によって、近接位支援(基質支援触媒)を伴う加水分解機構で除去され、修飾されていないタンパク質と GlcNAc が生成されます。[17] OGT [16]と OGA の両方の結晶構造が報告されていますが、[18] [19] OGT と OGA が基質を認識する正確な機構は完全には解明されていません。特定のコンセンサス配列（Asn-X-Ser/Thr、XはPro以外の任意のアミノ酸）でグリコシル化が起こるN結合型グリコシル化とは異なり、 O -GlcNAcについては明確なコンセンサス配列が特定されていません。そのため、 O -GlcNAc修飾部位の予測は難しく、修飾部位の特定には通常、質量分析法が必要です。OGTについては、スーパーヘリカルTPRドメインの内腔にあるアスパラギン酸[20]やアスパラギン[21]のラダーモチーフ、活性部位残基[22] 、アダプタータンパク質[23 ]など、いくつかの因子によって基質認識が制御されていることが研究で示されています。結晶構造から、OGTは基質が伸長した立体配座であることを必要とすることが示されているため、OGTは柔軟な基質を好むのではないかと提案されています。[22]タンパク質基質パネルに対するOGTとOGAの活性を測定するin vitro運動実験では、OGTの運動パラメータはさまざまなタンパク質間で変動することが示されましたが、OGAの運動パラメータはさまざまなタンパク質間で比較的一定でした。この結果は、OGTがO -GlcNAcの調節における「シニアパートナー」であり、OGAは主に修飾タンパク質のアイデンティティではなく、 O -GlcNAcの存在を介して基質を認識することを示唆しています。[14]
検出と特性評価
O -GlcNAcの存在を検出し、変更された特定の残基を特徴付ける方法はいくつかあります。
レクチン
植物レクチンである小麦胚芽凝集素は末端GlcNAc残基を認識することができるため、O -GlcNAcの検出によく使用されます。このレクチンは、 O -GlcNAcの濃縮と検出のためのレクチンアフィニティークロマトグラフィーに応用されています。[24]
抗体
一般的に使用されている汎O -GlcNAc抗体は、修飾されたタンパク質の同一性にほとんど関係なくO -GlcNAc修飾を認識する。これらには、 O -GlcNAc化核膜孔複合体タンパク質に対して産生されたIgG抗体RL2 [25]や、単一のセリンO -GlcNAc修飾を持つ免疫原性ペプチドに対して産生されたIgM抗体CTD110.6 [ 26]などがある。他のO -GlcNAc特異的抗体も報告されており、修飾されたタンパク質の同一性にいくらか依存することが実証されている。[27]
代謝標識
O -GlcNAcを 同定するために、多くの代謝化学レポーターが開発されている。代謝化学レポーターは一般に、追加の化学部分を持つ糖類似体であり、追加の反応性を可能にする。例えば、過アセチル化GlcNAc（Ac 4 GlcNAz）は細胞透過性のアジド糖であり、エステラーゼによって細胞内でGlcNAzに脱エステル化され、ヘキソサミンサルベージ経路でUDP-GlcNAzに変換される。UDP-GlcNAzはOGTによって糖供与体として利用され、O -GlcNAz修飾を生成することができる。[28]アジド糖の存在は、アジド-アルキン環化付加反応におけるアルキン含有生体直交化学プローブを介して視覚化することができる。これらのプローブには、 FLAGペプチド、ビオチン、および色素分子などの容易に識別できるタグを組み込むことができる。[28] [29]ポリエチレングリコール（PEG）に基づく質量タグも、 O -GlcNAcの化学量論を測定するために使用されています。5 kDaのPEG分子の結合は、修飾タンパク質の質量シフトにつながります。より重度にO -GlcNAc化されたタンパク質は複数のPEG分子を持つため、ゲル電気泳動での移動が遅くなります。[30]アジドまたはアルキン（通常、2位または6位）を持つ他の代謝化学レポーターが報告されています。[31] GlcNAc類似体の代わりにGalNAc類似体を使用することもできます。UDP-GalNAcは、UDP-ガラクトース-4'-エピメラーゼ（GALE）の作用により、細胞内でUDP-GlcNAcと平衡状態にあります。 Ac 4 GalNAzで処理すると、Ac 4 GlcNAzに比べてO -GlcNAcの標識が強化されることがわかった。これは、 UDP-GlcNAcピロホスホリラーゼによるGlcNAz-1-PからUDP-GlcNAzへの処理におけるボトルネックによるものと考えられる。[32] Ac 3 GlcN-β-Ala-NBD-α-1-P(Ac-SATE) 2は、細胞内で蛍光標識UDP-GlcNAc類似体に処理される代謝化学レポーターであり、生細胞内でO -GlcNAcのワンステップ蛍光標識を実現することが示されている。[33]
代謝標識は、 O -GlcNAc化タンパク質の結合パートナーを同定するためにも使用される。N -アセチル基は、ジアジリン部分を組み込むために延長される可能性がある。細胞を過アセチル化リン酸保護Ac 3 GlcNDAz-1-P(Ac-SATE) 2で処理すると、タンパク質がO -GlcNDAzで修飾される。その後、紫外線照射により、 O -GlcNDaz修飾を受けたタンパク質と相互作用するタンパク質との間の光架橋が誘導される。[34]
さまざまな代謝化学レポーターにはいくつかの問題が確認されています。たとえば、それらの使用によりヘキソサミン生合成経路が阻害される可能性があります。[31] OGA によって認識されず、O -GlcNAc サイクリングを捕捉できない可能性があります。 [35]または、分泌タンパク質に見られるように、 O -GlcNAc以外のグリコシル化修飾に組み込まれる可能性があります。 [36] N -アセチル位置に化学ハンドルを持つ代謝化学レポーターは、アセチル基がアセチル類似体に加水分解され、タンパク質のアセチル化に利用できる可能性があるため、アセチル化されたタンパク質を標識することもあります。 [37]さらに、過O -アセチル化単糖はシステインと反応して人工的なS -グリコシル化を引き起こすことが確認されています。[38]これは、脱離-付加メカニズムを介して発生します。[39]
化学酵素標識
化学酵素標識は、クリックケミストリーにハンドルを組み込むための代替戦略を提供します。Hsieh -Wilsonグループによって開発され、その後Invitrogenによって商品化されたClick-IT O -GlcNAc酵素標識システムは、アジドガラクトース（GalNAz）をO -GlcNAcに転移できる変異型GalT Y289L酵素を利用しています。[29] [40] GalNAz（およびO -GlcNAc）の存在は、ビオチン、 [40]染料分子、[29]およびPEGなどの識別可能なタグを備えたさまざまなアルキン含有プローブで検出できます。 [30]
フェルスター共鳴エネルギー移動バイオセンサー
フェルスター共鳴エネルギー移動を用いてO -GlcNAcレベルの変化を検出できる人工タンパク質バイオセンサーが開発されました。このセンサーは、シアン蛍光タンパク質（CFP）、O -GlcNAc結合ドメイン（末端β - O -GlcNAcに敏感なレクチンであるGafDに基づく）、既知のOGT基質であるCKIIペプチド、黄色蛍光タンパク質（YFP）の4つのコンポーネントが次の順序で結合して構成されています。CKIIペプチドのO -GlcNAc化により、GafDドメインがO -GlcNAc部分に結合し、CFPドメインとYFPドメインが近接してFRET信号が生成されます。この信号の生成は可逆的であり、さまざまな処理に対するO -GlcNAcの動態をモニターするために使用できます。このセンサーは遺伝的にコード化され、細胞内で使用できます。[41]局在配列を追加することで、このO -GlcNAcセンサーを核、細胞質、または細胞膜に標的化できます。[42]
質量分析
ウエスタンブロッティングなどの生化学的アプローチは、タンパク質がO -GlcNAc によって修飾されているという裏付けとなる証拠を提供する場合があります。また、質量分析 (MS) は、 O -GlcNAcの存在に関する決定的な証拠を提供できます。MSを適用した糖プロテオーム研究は、 O -GlcNAcによって修飾されたタンパク質の特定に貢献しています。
O -GlcNAc は量論比が不足しており、未修飾ペプチドが存在するとイオン抑制が起こるため、質量分析の前に濃縮ステップが通常実行されます。これは、レクチン、抗体、または化学タグ付けを使用して行うことができます。O -GlcNAc 修飾は、衝突誘起解離 (CID)や高エネルギー衝突解離 (HCD)などの衝突誘起フラグメンテーション法では不安定であるため、これらの方法を単独で O -GlcNAc サイトマッピングに簡単に適用することはできません。HCDは、O -GlcNAc 化の状態を決定するために使用できる N -アセチルヘキソサミンの特徴であるフラグメントイオンを生成します。[ 43 ] HCDによるサイトマッピングを容易にするために、β 脱離とそれに続くジチオトレイトールによるマイケル付加(BEMAD) を使用して、不安定なO -GlcNAc 修飾をより安定した質量タグに変換することができます。 O -GlcNAcのBEMADマッピングでは、サンプルをホスファターゼで処理する必要があります。そうしないと、リン酸化などの他のセリン/スレオニン翻訳後修飾が検出される可能性があります。[44]電子移動解離（ETD）は、 O -GlcNAcなどの翻訳後修飾をそのまま残しながらペプチド骨格を切断するため、サイトマッピングに使用されます。[45]
従来のプロテオーム研究では、フルスキャン質量スペクトルで最も豊富な種に対してタンデム質量分析を行うため、より存在量の少ない種の完全な特性評価は不可能である。標的プロテオミクスの最新戦略の 1 つは、 O -GlcNAc 化タンパク質にタグを付ける同位体ラベル（例えば、ジブロミド）を使用する。この方法により、低存在量の種をアルゴリズムで検出し、その後タンデム質量分析で配列決定することができる。[46]指向性タンデム質量分析と標的糖ペプチドの割り当てにより、O -GlcNAc 化ペプチド配列の同定が可能になる。プローブの一例は、ビオチン親和性タグ、酸分解性シラン、同位体再コーディングモチーフ、およびアルキンから構成される。[47] [48] [49] セリン/スレオニン残基が 1 つだけのペプチドでは、明確なサイトマッピングが可能である。[50]
この同位体標的糖プロテオミクス (IsoTaG) 法の一般的な手順は次のとおりです。
- O -GlcNAcを代謝的に標識し、タンパク質にO -GlcNAzを導入する
- クリックケミストリーを使用してIsoTaGプローブをO -GlcNAzにリンクする
- ストレプトアビジンビーズを使用してタグ付きタンパク質を濃縮する
- ビーズをトリプシンで処理して非修飾ペプチドを放出する
- 弱酸を使用してビーズから同位体再コード化糖ペプチドを切り出す
- 同位体で再コード化された糖ペプチドからフルスキャン質量スペクトルを取得する
- プローブから固有の同位体シグネチャを検出するアルゴリズムを適用する
- 同位体的に再コード化された種に対してタンデムMSを実行し、糖ペプチドアミノ酸配列を取得する
- 特定された配列をタンパク質データベースで検索
差動同位体標識を用いたO -GlcNAcの定量的プロファイリングのための他の方法論も開発されている。 [51]プローブの例は、一般的にビオチン親和性タグ、切断可能なリンカー（酸切断または光切断可能）、重または軽同位体タグ、およびアルキンから構成される。[52] [53]
O-GlcNAc修飾は最近チロシン残基でも報告されているが、これはすべてのO-GlcNAc修飾のおよそ5％を占める。[54]
操作戦略お-グルコナゾール
プロテオーム全体と特定のタンパク質の両方においてO -GlcNAc を操作するためのさまざまな化学的および遺伝学的戦略が開発されてきました。
化学的方法
OGT [55] [56]とOGA [57] [58]の両方に対して、細胞内または生体内で機能する小分子阻害剤が報告されています。OGT阻害剤はO -GlcNAcの全体的な減少をもたらしますが、OGA阻害剤はO -GlcNAcの全体的な増加をもたらします。これらの阻害剤は特定のタンパク質の O -GlcNAcを調節することはできません。
ヘキソサミン生合成経路の阻害もO -GlcNAcレベルを低下させる可能性があります。例えば、グルタミン類似体であるアザセリンと6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン（DON）はGFATを阻害できますが、これらの分子は他の経路にも非特異的に影響を及ぼす可能性があります。[59]
タンパク質合成
発現タンパク質ライゲーションは、部位特異的な方法でO -GlcNAc修飾タンパク質を調製するために使用されてきた。GlcNAc修飾セリン、スレオニン、またはシステインを組み込んだ固相ペプチド合成法が存在する。 [60] [61]
遺伝学的方法
部位特異的変異誘発
O -GlcNAc修飾セリンまたはスレオニン残基のアラニンへの部位特異的変異誘発は、特定残基におけるO -GlcNAcの機能を評価するために使用できる。アラニンの側鎖はメチル基であるためO -GlcNAc部位として機能することができないため、この変異は特定残基のO -GlcNAcを効果的に永久的に除去する。セリン/スレオニンリン酸化は、負に帯電したカルボキシレート側鎖を持つアスパラギン酸またはグルタミン酸への変異誘発によってモデル化できるが、20種類の標準アミノ酸のいずれもO -GlcNAcの特性を十分に再現していない。[62]トリプトファンへの変異誘発は、 O -GlcNAcの立体的かさを模倣するために使用されているが、トリプトファンはO -GlcNAcよりもはるかに疎水性である。[63] [64]突然変異誘発は他の翻訳後修飾も乱す可能性があり、例えば、セリンが選択的にリン酸化またはO -GlcNAc化されている場合、アラニン突然変異誘発はリン酸化とO -GlcNAc化の両方の可能性を永久に排除します。
S-グルコナゾール
質量分析により、システイン残基に見られる翻訳後修飾としてS -GlcNAc が同定された。in vitro実験では、OGT がS -GlcNAcの形成を触媒し、OGA がS -GlcNAcを加水分解できないことが実証された。[65]以前の報告では、OGA がチオグリコシドを加水分解できることが示唆されていたが、これはアリールチオグリコシドのパラニトロフェノールS -GlcNAcでのみ実証された。パラニトロチオフェノールはシステイン残基よりも活性化された脱離基である。[66]最近の研究では、固相ペプチド合成または部位特異的変異誘発によって組み込むことができるO -GlcNAcの酵素的に安定した構造モデルとしてS -GlcNAc を使用することが支持されている。[67] [62] [60] [68]
エンジニアリングOGT
ナノボディとTPR切断型OGTの融合構造により、細胞内での近接誘導タンパク質特異的O -GlcNAc化が可能になります。ナノボディは、標的タンパク質に融合されたGFPなどのタンパク質タグに向けられることもあれば、内因性タンパク質に向けられることもあります。例えば、C末端EPEA配列を認識するナノボディは、OGT酵素活性をα-シヌクレインに向けることができます。[69]
の機能お-グルコナゾール
アポトーシス
制御された細胞死の一種であるアポトーシスは、 O -GlcNAcによって制御されていると示唆されている。様々な癌において、O -GlcNAcレベルの上昇がアポトーシスを抑制することが報告されている。[70] [71] カスパーゼ-3、カスパーゼ-8、およびカスパーゼ-9は、 O -GlcNAcによって修飾されることが報告されている。カスパーゼ-8は、その切断/活性化部位の近くで修飾される。O -GlcNAc修飾は、立体障害によってカスパーゼ-8の切断と活性化を阻害する可能性がある。5 S -GlcNAcによるO -GlcNAcの薬理学的低下はカスパーゼ活性化を促進したが、チアメットGによるO -GlcNAcの薬理学的上昇はカスパーゼ活性化を阻害した。[ 64 ]
エピジェネティクス
ライターと消しゴム
遺伝学を制御するタンパク質は、多くの場合、ライター、リーダー、イレイザー、すなわち、エピジェネティックな修飾をインストールする酵素、これらの修飾を認識するタンパク質、およびこれらの修飾を削除する酵素に分類されます。[72]現在までに、O -GlcNAcはライター酵素とイレイザー酵素で特定されています。O -GlcNAcは、 PRC2の触媒メチルトランスフェラーゼサブユニットであるEZH2の複数の場所に見られ、PRC2複合体の形成前にEZH2を安定化し、ジメチルトランスフェラーゼとトリメチルトランスフェラーゼの活性を制御すると考えられています。[73] [74]ジオキシゲナーゼの10-11転座（TET）ファミリーの3つのメンバー（TET1、TET2、およびTET3 ）はすべて、 O -GlcNAcによって修飾されることが知られています。[75] O -GlcNAcはTET3の核外輸送を引き起こし、核からTET3を枯渇させることでその酵素活性を低下させることが示唆されています。[76] HDAC1のO -GlcNAc化はHDAC1の活性化リン酸化の上昇と関連している。[77]
ヒストンお-GlcNAc化
クロマチンの主なタンパク質成分であるヒストンタンパク質は、 O -GlcNAcによって修飾されることが知られています。[8] O -GlcNAcはすべてのコアヒストン（H2A、[8] H2B、[8] H3、[78]およびH4 [8] ）で同定されています。ヒストン上のO -GlcNAcの存在は、遺伝子転写だけでなく、アセチル化[8]やモノユビキチン化[79] などの他のヒストンマークにも影響を与えることが示唆されています。TET2はOGTのTPRドメインと相互作用し、ヒストンへのOGTのリクルートを促進することが報告されています。[80]この相互作用はH2B S112 O -GlcNAcと関連しており、H2B K120のモノユビキチン化と関連しています。[79] AMPKを介したOGT T444のリン酸化はOGT-クロマチン結合を阻害し、H2B S112 O -GlcNAcをダウンレギュレーションすることがわかっている。[81]
栄養センシング
ヘキソサミン生合成経路の産物であるUDP-GlcNAcは、OGTによってO -GlcNAcの付加を触媒するために利用される。この経路は、アミノ酸、炭水化物、脂肪酸、ヌクレオチドを含むさまざまな代謝物の濃度に関する情報を統合する。その結果、UDP-GlcNAcレベルは細胞代謝物レベルに敏感になる。OGT活性はUDP-GlcNAc濃度によって部分的に制御され、細胞の栄養状態とO -GlcNAcを結び付けている。[82]
グルコース欠乏はUDP-GlcNAcレベルの低下とO -GlcNAcの初期の低下を引き起こすが、直感に反して、O -GlcNAcは後に大幅にアップレギュレーションされる。この後の増加はAMPKとp38 MAPKの活性化に依存することが示されており、この効果は部分的にOGT mRNAとタンパク質レベルの増加によるものである。[83]この効果はカルシウムとCaMKIIに依存することも示唆されている。[84]活性化p38はOGTを神経フィラメントHを含む特定のタンパク質標的にリクルートすることができる。神経フィラメントHのO -GlcNAc修飾は神経フィラメントHの溶解性を高める。[83]グルコース欠乏中、グリコーゲン合成酵素はO -GlcNAcによって修飾され、その活性を阻害する。[85]
酸化ストレス
酸化ストレスに対する細胞応答に関連する転写因子であるNRF2は、O -GlcNAcによって間接的に制御されることがわかっています。KEAP1は、 Cullin 3依存性E3ユビキチンリガーゼ複合体のアダプタータンパク質であり、NRF2の分解を媒介します。酸化ストレスは、NRF2の分解を抑制するKEAP1の構造変化をもたらします。S104でのKEAP1のO -GlcNAc修飾は、 O -GlcNAcを酸化ストレスに結び付け、NRF2の効率的なユビキチン化とそれに続く分解に必要です。グルコース欠乏はO -GlcNAcの減少をもたらし、NRF2の分解を減少させます。KEAP1 S104A変異体を発現する細胞は、エラスチン誘導性フェロプトーシスに耐性があり、S104 O -GlcNAcの除去時にNRF2レベルが上昇することと一致しています。[86]
O -GlcNAcレベルの上昇は、重要な細胞抗酸化物質である肝臓 グルタチオンの合成低下と関連している。アセトアミノフェンの過剰摂取は肝臓に強力な酸化代謝物NAPQIの蓄積をもたらし、これはグルタチオンによって解毒される。マウスでは、OGTノックアウトはアセトアミノフェン誘発性肝障害に対する保護効果があり、一方、チアメットGによるOGA阻害はアセトアミノフェン誘発性肝障害を悪化させる。[87]
タンパク質の凝集
O -GlcNAc はタンパク質の凝集を遅らせることがわかっていますが、この現象の一般性は不明です。
固相ペプチド合成法を用いて、 T72にO -GlcNAc修飾を施した全長α-シヌクレインを調製した。チオフラビンT凝集アッセイと透過型電子顕微鏡検査により、この修飾α-シヌクレインは容易に凝集体を形成しないことが実証された。[61]
JNPL3タウトランスジェニックマウスを OGA 阻害剤で処理すると、微小管関連タンパク質タウの O -GlcNAcylation が増加することが明らかになった。脳幹の免疫組織化学分析では、神経原線維変化の形成が減少することが明らかになった。組み換えO -GlcNAcylated タウは、 in vitroチオフラビン S凝集アッセイで、未修飾タウよりも凝集が遅いことが示された。組み換え調製されたO -GlcNAcylated TAB1 構造と未修飾型を比較した場合も同様の結果が得られた。[88]
タンパク質リン酸化
クロストーク
多くの既知のリン酸化部位とO -GlcNAc化部位は互いに近接しているか、重複しています。[50]タンパク質のO -GlcNAc化とリン酸化は両方ともセリン残基とスレオニン残基で起こるため、これらの翻訳後修飾はお互いを制御します。たとえば、CKIIαでは、S347 O -GlcNAcがT344リン酸化に拮抗することが示されている。[60]相互阻害、すなわちO -GlcNAc化のリン酸化阻害とリン酸化のO -GlcNAc化は、マウスエストロゲン受容体β、[89] RNAポリメラーゼII、[90]タウ、[91] p53、[92] CaMKIV、[93] p65、[94] β-カテニン、[95]およびα-シヌクレインを含む他のタンパク質でも観察されています。[61]これら2つの翻訳後修飾の間には正の協同性も観察されており、すなわち、リン酸化がO -GlcNAcylationを誘導するか、O -GlcNAcylationがリン酸化を誘導する。これはMeCP2 [30]およびHDAC1で実証されている。 [77]他のタンパク質、例えばコフィリンでは、リン酸化とO -GlcNAcylationは互いに独立して起こるようである。[96]
いくつかのケースでは、 O -GlcNAcylationを調節してリン酸化に下流効果をもたらす治療戦略が研究されています。例えば、タウのO -GlcNAcylationを高めることは、病的なタウの過剰リン酸化を阻害することで治療効果をもたらす可能性があります。[97]
リン酸化以外にも、O -GlcNAcはリジンのアセチル化[94]やモノユビキチン化[79]などの他の翻訳後修飾にも影響を及ぼすことが分かっています。
キナーゼ
タンパク質キナーゼはセリンとスレオニン残基のリン酸化を担う酵素である。O -GlcNAcは100種類以上（ヒトキノームの約20％ ）のキナーゼで同定されており、この修飾はキナーゼ活性やキナーゼ基質範囲の変化と関連することが多い。[98]
O -GlcNAcによって直接制御されるキナーゼの最初の報告は2009年に発表されました。CaMKIVは複数の部位でグリコシル化されていますが、S189が主要な部位であることがわかりました。S189A変異体はCaMKIV T200リン酸化によってより容易に活性化され、 S189のO -GlcNAcがCaMKIVの活性を阻害することを示唆しています。相同性モデリングにより、S189 O -GlcNAcはATP結合を妨げる可能性があることが示されました。[93]
AMPKとOGTは互いに修飾し合うことが知られており、AMPKはOGTをリン酸化して、OGTはAMPKをO -GlcNAc化する。AICAリボヌクレオチドによるAMPKの活性化は、分化したC2C12マウス骨格筋筋管におけるOGTの核局在と関連しており、核内のO -GlcNAcの増加をもたらす。この効果は増殖細胞や未分化筋芽細胞では観察されなかった。[99] OGT T444のAMPKリン酸化は、OGTとクロマチンの結合を阻害し、H2B S112 O -GlcNAcを減少させることがわかっている。[81]マウス脂肪組織におけるヘキソサミン生合成経路へのグルコース流入を制御する酵素GFATの過剰発現は、AMPKの活性化と下流のACC阻害および脂肪酸酸化の上昇につながることがわかっている。培養された3T3L1脂肪細胞におけるグルコサミン処理でも同様の効果を示した。[100] O -GlcNAcとAMPKの正確な関係は完全には解明されていませんが、様々な研究でOGA阻害がAMPKの活性化を阻害すること、[99] OGT阻害もAMPKの活性化を阻害すること、[81]グルコサミン処理によるO -GlcNAcの上方制御がAMPKを活性化すること、 [100] OGTノックダウンがAMPKを活性化すること、[101]これらの結果は、AMPK経路とO -GlcNAcまたは細胞型特異的効果との間に間接的なコミュニケーションがさらに存在することを示唆しています。
CKIIαの基質認識はS347 O -GlcNAc化によって変化することが示されている。[60]
ホスファターゼ
タンパク質ホスファターゼ1サブユニットPP1βとPP1γはOGTと機能的複合体を形成することが示されている。合成リン酸化ペプチドはOGT免疫沈降物によって脱リン酸化され、 O -GlcNAc化されることができた。この複合体はリン酸修飾をO -GlcNAc修飾に置き換えるため、「陰陽複合体」と呼ばれている。[102]
MYPT1はOGTと複合体を形成し、それ自体がO -GlcNAc化されている別のタンパク質ホスファターゼサブユニットである。MYPT1はOGTを特定の基質に向ける役割を果たしていると思われる。[103]
タンパク質間相互作用
タンパク質のO -GlcNAc化は、その相互作用を変化させる可能性がある。O -GlcNAcは親水性が高いため、その存在は疎水性タンパク質間相互作用を阻害する可能性がある。例えば、O -GlcNAcはSp1とTAF II 110との相互作用を阻害し、[104] O -GlcNAcはCREBとTAF II 130およびCRTCとの相互作用を阻害する。[ 105 ] [ 106 ]
いくつかの研究では、タンパク質間相互作用がO -GlcNAcによって誘導される例も特定されています。ジアジリンを含むO -GlcNDAz による代謝標識は、 O -GlcNAcによって誘導されるタンパク質間相互作用を特定するために適用されています。[34] O -GlcNAcのコンセンサス配列にほぼ基づいたベイト糖ペプチドを使用して、α-エノラーゼ、EBP1、および14-3-3が潜在的なO -GlcNAc リーダーとして特定されました。X 線結晶構造解析により、14-3-3 は、リン酸化リガンドも結合する両親媒性溝を介してO -GlcNAc を認識することが示されました。 [107] Hsp70 は、 O -GlcNAc を認識するレクチンとして機能することも提案されています。[108] O -GlcNAc は、 α-カテニンと β-カテニンの相互作用に役割を果たしていると示唆されています。[95]
タンパク質の安定性と分解
共翻訳O -GlcNAcはSp1とNup62で同定されている。この修飾は共翻訳ユビキチン化を抑制し、新生ポリペプチドをプロテアソーム分解から保護する。全長Sp1に対するO -GlcNAcの同様の保護効果が観察されている。このパターンが普遍的なものか、特定のタンパク質にのみ当てはまるかは不明である。[15]
タンパク質のリン酸化は、その後の分解の目印としてよく使用されます。腫瘍抑制タンパク質p53は、COP9シグナロソームを介したT155のリン酸化を介してプロテアソーム分解の標的となります。p53 S149のO -GlcNAc化は、T155リン酸化の減少とp53の分解からの保護に関連しています。[92] β-カテニンのO -GlcNAc化は、β-カテニンに分解のシグナルを送り、タンパク質を安定化させるT41リン酸化と競合します。[95]
26SプロテアソームのRpt2 ATPaseサブユニットのO -GlcNAc化は、プロテアソームの活性を阻害することが示されている。様々なペプチド配列を試験したところ、この修飾は疎水性ペプチドのプロテアソーム分解を遅らせるが、親水性ペプチドの分解は影響を受けないことが明らかになった。[109]この修飾は、 cAMP依存性タンパク質キナーゼによるRpt6リン酸化など、プロテアソームを活性化する他の経路を抑制することが示されている。[110]
OGA-Sは脂肪滴に局在し、局所的にプロテアソームを活性化して脂肪滴表面タンパク質のリモデリングを促進すると考えられている。[111]
ストレス反応
様々な細胞ストレス刺激がO -GlcNAcの変化と関連している。過酸化水素、塩化コバルト(II)、UVB光、エタノール、塩化ナトリウム、熱ショック、亜ヒ酸ナトリウムによる処理はすべてO -GlcNAcの上昇をもたらす。OGTのノックアウトは細胞を熱ストレスに対して敏感にする。O-GlcNAcの上昇はHsp40とHsp70の発現と関連している。[112]
治療上の関連性
アルツハイマー病
多数の研究により、タウの異常なリン酸化がアルツハイマー病の特徴であることが確認されている。[113]ウシのタウの O -GlcNAc 化は 1996 年に初めて特徴付けられた。[114] 2004 年のその後の報告では、ヒトの脳のタウもO -GlcNAc によって修飾されていることが実証された。タウのO -GlcNAc 化は、OGT を欠損したマウスの脳で観察されるタウの過剰リン酸化によってタウのリン酸化を制御することが実証されており、[115]神経原線維変化の形成に関連している。脳サンプルの分析により、アルツハイマー病ではタンパク質のO -GlcNAc 化が損なわれており、対になったらせん断片タウは従来のO -GlcNAc 検出法では認識されないことが示され、病的なタウは、対照脳サンプルから分離されたタウと比較してO -GlcNAc 化が損なわれていることが示唆された。タウのO -GlcNAc化を高めることは、タウのリン酸化を低下させる治療戦略として提案された。[91]
この治療仮説を検証するために、選択的かつ血液脳関門透過性の OGA 阻害剤であるチアメット G が開発された。チアメット G 治療は、細胞培養および健康な Sprague-Dawley ラットの生体内で、タウのO -GlcNAcylation を増加させ、タウのリン酸化を抑制することができた。 [58]その後の研究では、チアメット G 治療は JNPL3 タウトランスジェニックマウスモデルでもタウのO -GlcNAcylation を増加させることが示された。このモデルでは、神経原線維変化の数が減少し、運動ニューロンの損失が遅くなることが観察されたものの、タウのリン酸化はチアメット G 治療によって有意な影響を受けなかった。さらに、タウのO -GlcNAcylation は、生体外でタウの凝集を遅らせることが確認された。[88]
MK -8719によるOGA阻害は、アルツハイマー病や進行性核上性麻痺を含む他のタウオパチーの潜在的な治療戦略として臨床試験で研究されています。[97] [116] [117]
癌
O -GlcNAcの調節異常は癌細胞の増殖および腫瘍の成長と関連しています。
解糖酵素PFK1のS529 におけるO -GlcNAc 化は、PFK1 酵素活性を阻害し、解糖フラックスを減少させ、グルコースをペントースリン酸経路に向け直すことが判明しています。構造モデリングと生化学実験により、 S529 におけるO -GlcNAc は、フルクトース 2,6-ビスリン酸による PFK1 アロステリック活性化と活性型へのオリゴマー化を阻害することが示唆されました。マウス モデルでは、PFK1 S529A 変異体を発現する細胞を注入したマウスは、PFK1 野生型を発現する細胞を注入したマウスよりも腫瘍の成長が低かったことが示されました。さらに、OGT 過剰発現は後者のシステムで腫瘍の成長を促進しましたが、変異 PFK1 を含むシステムには有意な影響はありませんでした。低酸素症はPFK1 S529 O -GlcNAcを誘導し、ペントースリン酸経路を通るフラックスを増加させてより多くのNADPHを生成し、グルタチオンレベルを維持し、活性酸素種を解毒して、癌細胞に成長上の利点を与えます。PFK1は、ヒトの乳房および肺の腫瘍組織でグリコシル化されていることがわかりました。[118] OGTはHIF-1αを正に制御することも報告されています。HIF-1αは通常、常酸素条件下で、 α-ケトグルタル酸を共基質として利用するプロリルヒドロキシラーゼによって分解されます。OGTはα-ケトグルタル酸レベルを抑制し、HIF-1αをpVHLによるプロテアソーム分解から保護し、好気性解糖を促進します。 PFK1に関する以前の研究とは対照的に、この研究ではOGTまたはO-GlcNAcの上昇がPFK1の上方制御を引き起こすことがわかったが、2つの研究はO -GlcNAcレベルがペントースリン酸経路を通るフラックスと正の相関関係にあるという点で一貫している。この研究ではまた、 O -GlcNAcを減少させると、ERストレス誘導性アポトーシスを介して癌細胞が選択的に死滅することもわかった。[70]
ヒト膵管腺癌（PDAC）細胞株は、ヒト膵管上皮（HPDE）細胞よりもO -GlcNAcレベルが高い。PDAC細胞は生存においてO -GlcNAcにある程度依存しており、OGTノックダウンは選択的にPDAC細胞の増殖を阻害し（OGTノックダウンはHPDE細胞の増殖に有意には影響を及ぼさなかった）、5 S -GlcNAcによるOGTの阻害でも同じ結果が示された。PDAC細胞における過剰O -GlcNAc化は抗アポトーシス性であり、カスパーゼ3およびカスパーゼ9の切断と活性化を阻害する。NF-κBのp65サブユニット上の多数の部位がO -GlcNAcによって動的に修飾されていることが判明した。 p65 T305とS319のO -GlcNAcは、 p300を介したK310のアセチル化やIKKを介したS536のリン酸化など、NF-κBの活性化に関連する他の修飾を正に制御する。これらの結果は、膵臓癌においてNF-κBがO -GlcNAcによって恒常的に活性化されることを示唆している。[71] [94]
様々な乳癌細胞株におけるEZH2のOGT安定化は、腫瘍抑制遺伝子の発現を阻害することが分かっています。[73]肝細胞癌モデルでは、 O -GlcNAcはHDAC1のリン酸化活性化と関連しており、これが細胞周期調節因子p21 Waf1/Cip1と細胞運動調節因子E-カドヘリンの発現を制御します。[77]
OGT は乳がん細胞株においてSREBP-1 を安定化し、脂肪生成を活性化することがわかっています。この安定化はプロテアソームと AMPK に依存していました。OGT ノックダウンにより核 SREBP-1 が減少しましたが、 MG132によるプロテアソーム阻害によりこの効果は阻止されました。OGT ノックダウンにより、SREBP-1 と E3 ユビキチンリガーゼ FBW7 間の相互作用も増加しました。AMPK は OGT ノックダウン時に T172 リン酸化によって活性化され、AMPK は SREBP-1 S372 をリン酸化してその切断と成熟を阻害します。OGT ノックダウンは、AMPK ヌル細胞株における SREBP-1 レベルに対する効果を減少させました。マウスモデルでは、OGT ノックダウンにより腫瘍の成長が抑制されましたが、SREBP-1 過剰発現によりこの効果が部分的に回復しました。[101]これらの結果は、OGTのノックダウン/阻害がAMPK T172のリン酸化を阻害し、脂肪生成を増加させることを発見した以前の研究の結果とは対照的である。[81]
乳がんおよび前立腺がんの細胞株では、OGTおよびO -GlcNAcの高レベルが、血管新生、浸潤、転移など、疾患の進行に関連するプロセスとin vitroおよびin vivoの両方で関連付けられています。OGTのノックダウンまたは阻害は、転写因子FoxM1を下方制御し、細胞周期阻害因子p27 Kip1（E3ユビキチンリガーゼ成分Skp2のFoxM1依存性発現によって制御される）を上方制御して、G1細胞周期停止を引き起こすことがわかりました。これは、デグロンを欠くFoxM1変異体の発現がOGTノックダウンのの効果を回復したことから、FoxM1のプロテアソーム分解に依存しているようでした。FoxM1はO -GlcNAcによって直接修飾されないことがわかったため、FoxM1制御因子の過剰O -GlcNAc化がFoxM1の分解を損なうことが示唆されました。 OGTを標的とすることで、癌の浸潤と転移（MMP-2とMMP-9）および血管新生（VEGF）に関連するFoxM1調節タンパク質のレベルも低下した。[119] [120]コフィリンS108のO -GlcNAc修飾は、浸潤突起におけるコフィリンの細胞内局在を調節することにより、乳癌細胞の浸潤に重要であることも報告されている。[96]
糖尿病
O -GlcNAcの上昇は糖尿病と関連していると言われています。
膵臓 β細胞はインスリンを合成・分泌して血糖値を調節する。ある研究では、ストレプトゾトシンによるOGA阻害とそれに続くグルコサミン治療により、β細胞にO -GlcNAcが蓄積しアポトーシスが起こることがわかった。[121]その後の研究では、ストレプトゾトシンのガラクトースベースの類似体はOGAを阻害できなかったが、それでもアポトーシスを引き起こすことが示され、ストレプトゾトシンのアポトーシス効果は直接OGA阻害によるものではないことが示唆された。[122]
O -GlcNAcはインスリンシグナル伝達を減弱させることが示唆されている。3T3-L1脂肪細胞では、PUGNAcによるOGA阻害によりインスリン媒介グルコース取り込みが阻害された。PUGNAc処理はインスリン刺激によるAkt T308リン酸化と下流のGSK3β S9リン酸化も阻害した。[123]その後の研究では、COS-7細胞のインスリン刺激によりOGTが細胞膜に局在化した。ワートマンニンによるPI3K阻害はこの効果を逆転させ、ホスファチジルイノシトール(3,4,5)-三リン酸への依存を示唆した。細胞を高グルコース条件にさらすことやPUGNAc処理によってO -GlcNAcレベルを上昇させると、インスリン刺激によるAkt T308のリン酸化とAkt活性が阻害された。IRS1のS307およびS632/S635でのリン酸化は、インスリンシグナル伝達の減弱と関連しており、増強された。その後、OGTをアデノウイルスで送達したマウスで実験したところ、OGTの過剰発現が生体内でインスリンシグナル伝達を負に制御することが示された。β-カテニン、 [ 123] 、IR-β、IRS1、Akt、PDK1、およびPI3Kのp110αサブユニットを含むインスリンシグナル伝達経路の多くの成分は、 O -GlcNAcによって直接修飾されることが判明した。[124]インスリンシグナル伝達は、OGTチロシンリン酸化およびOGT活性化につながり、 O -GlcNAcレベルの上昇をもたらすことも報告されている。 [125]
PUGNAcはリソソーム β-ヘキソサミニダーゼも阻害するため、OGA選択的阻害剤NButGTが開発され、 3T3-L1脂肪細胞におけるO -GlcNAcとインスリンシグナル伝達の関係をさらに調べることができました。この研究では、Akt T308のリン酸化の変化で測定したところ、PUGNAcはインスリンシグナル伝達を阻害したが、NButGTは阻害しなかったことがわかりました。これは、PUGNAcで観察された効果は、OGA阻害以外のオフターゲット効果によるものである可能性があることを示唆しています。[126]
パーキンソン病
パーキンソン病はα-シヌクレインの凝集と関連している。[127] α-シヌクレインのO -GlcNAc修飾は凝集を阻害することがわかっているため、α-シヌクレインのO -GlcNAcを増加させることがパーキンソン病の治療戦略として研究されている。[61] [128]
感染症
細菌性
グラム陰性細菌の外膜の主成分であるリポ多糖（LPS）でマクロファージを処理すると、細胞およびマウスモデルでO -GlcNAcが上昇する。感染中、細胞質OGTは脱S-ニトロシル化され、活性化される。DONでO -GlcNAcを抑制すると、 O -GlcNAc化とNF-κBの核移行が阻害され、誘導性一酸化窒素合成酵素とIL-1β産生の下流誘導も阻害された。DON処理は、LPS処理中の細胞生存率も改善した。[129]
バイラル
O -GlcNAcは、インフルエンザAウイルス（IAV）誘発性サイトカインストームに関与していると考えられています。具体的には、インターフェロン調節因子5（IRF5）のS430のO -GlcNAc化は、細胞モデルおよびマウスモデルにおいてTNF受容体関連因子6（TRAF6）との相互作用を促進することが示されています。TRAF6は、IRF5の活性とそれに続くサイトカイン産生に必要なIRF5のK63結合ユビキチン化を媒介します。臨床サンプルの分析により、IAV感染患者の血糖値は健常者と比較して上昇していることが示されました。IAV感染患者では、血糖値はIL-6およびIL-8レベルと正の相関関係がありました。IRF5のO -GlcNAc化は、IAV感染患者の末梢血単核細胞でも比較的高かった。 [130]
その他のアプリケーション
などのペプチド治療薬は、その高い特異性と効力で魅力的ですが、血清プロテアーゼによる分解のため、薬物動態プロファイルが不良になることがよくあります。[131] O -GlcNAcは一般に細胞内タンパク質に関連付けられていますが、 O -GlcNAcで修飾された人工ペプチド治療薬は、マウスモデルで血清安定性が向上し、それぞれの未修飾ペプチドと比較して同様の構造と活性を持つことがわかっています。この方法は、GLP-1ペプチドとPTHペプチドのエンジニアリングに適用されています。[132]
参照
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さらに読む
- ザカラ、ナターシャ; アキモト、ヨシヒロ; ハート、ジェラルド W. (2015)、ヴァルキ、アジット; カミングス、リチャード D.; エスコ、ジェフリー D.; スタンレー、パメラ (編)、「O-GlcNAc 修飾」、エッセンシャルズ オブ グリコバイオロジー (第 3 版)、コールド スプリング ハーバー ラボラトリー プレス、PMID 28876858。