タウオパチー

タウオパチー
正常な微小管とタウオパチーの影響を受けた微小管の図
専門	神経学

タウオパチーは、異常なタウタンパク質の凝集を特徴とする神経変性疾患の一種です。^{[1]タウタンパク質の}過剰リン酸化により、タンパク質は微小管から解離し、神経原線維変化と呼ばれる不溶性の凝集体を形成します。^[2]関与する解剖学的領域と細胞タイプ、およびこれらの沈着物を構成する固有のタウアイソフォームに基づいて、さまざまな神経病理学的表現型が説明されています。「一次性タウオパチー」という名称は、主な特徴がタウタンパク質の沈着である疾患に割り当てられます。一方、さまざまな根本的な原因に起因するタウ病理を示す疾患は、「二次性タウオパチー」と呼ばれます。タウタンパク質が関与する神経病理学的表現型としては、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症などがある。^[1]

タウタンパク質は、チューブリン関連ユニットまたは微小管関連タンパク質タウ(MAPT)とも呼ばれ、チューブリンに結合して微小管への重合と安定化を促進する微小管関連タンパク質です。352 から 441 アミノ酸に及ぶタウアイソフォームの変異体は、MAPT 遺伝子内のエクソン 2、3、および 10 の選択的スプライシングによって生じます。6 つのアイソフォームは、N 末端ドメインに 29 または 58 アミノ酸の挿入が含まれるか含まれないかによって区別されます。さらに、アイソフォームは、それぞれ 31 または 32 アミノ酸からなる 3 つ (3R タウアイソフォーム) または 4 つ (4R タウアイソフォーム) のタンデムリピート配列の存在に基づいて分類されます。^[3]

陽電子放出断層撮影（PET）は、アルツハイマー病患者のタウ濃度の上昇を特定できるバイオマーカーの一種です。PETは、他の部位よりも神経病理学的負荷が高い部位などの情報を補足できる優れたツールです。ただし、適格性があり、放射能への曝露などのマイナスの結果よりもプラスの結果が多い必要があります。^[4]

脳脊髄液（CSF）の分析は、タウオパチーのバイオマーカー開発の潜在的な手段です。アルツハイマー病（AD）のCSFバイオマーカーに関する膨大なデータがあり、タウとアミロイドβ（Aβ）タンパク質の総量とリン酸化形態に関連する測定値に重点が置かれています。CSFタウの上昇とAβレベルの低下は、ADの特徴的なCSFシグネチャを構成し、対照群との区別を可能にします。^[5]このシグネチャは、臨床的な前頭側頭型認知症（FTD）に関連する非定型AD病理と、基礎にある前頭側頭葉変性症（FTLD）-タウ病理を区別するのにも役立つ可能性があります。^[6]

アルツハイマー病（AD）は、臨床的には記憶力と認知機能が徐々に低下し、重度の認知症に至るという特徴があります。顕微鏡的に、ADは2種類の不溶性線維性物質の存在によって識別されます。（1）老人斑を形成する細胞外アミロイド（Aβ）タンパク質と（2）異常に過剰にリン酸化されているタウタンパク質からなる細胞内神経原線維病変（NFL）。ADは厳密には典型的なタウオパチーとは見なされていませんが、タウ病理はAβタンパク質沈着と共存するため、「アミロイドカスケード仮説」では、Aβ蓄積がADの病因となる主な要因であると仮定しています。^{[7] [8]}それにもかかわらず、ADの神経原線維病変は超微細構造と生化学分析を受けた最初の病変であり、さまざまなタウオパチーにおけるタウタンパク質沈着の詳細な研究の基礎を築きました。^[9]

前頭側頭型認知症は、前頭葉と側頭葉の機能不全を臨床的に特徴とする多様な疾患群の一部であり、総称して前頭側頭葉変性症（FTLD）と呼ばれています。主な組織学的特徴には、重度のニューロン喪失、ニューロン肥大、ピック小体（PB）として知られる特徴的な球状の好銀性封入体などがあります。これらのPBは主に過リン酸化タウタンパク質で構成されており、タウタンパク質は60 kDaと64 kDaの2つの主要なバンドと、69 kDaの可変のマイナーバンドとして現れます。神経細胞内の糸状タウ沈着物は、主に3Rタウアイソフォームで構成されています。^[10]

進行性核上性麻痺（PSP）はタウオパチーの一種ですが、原因はまだ解明されていません。PSPでは、タウタンパク質の異常なリン酸化により、神経細胞内の重要​​なタンパク質フィラメントが破壊され、「神経原線維」変性と呼ばれる現象が起こります。PSPの典型的な症状は、異常な発話、バランス障害、過剰認知および記憶障害です。CBDと同様に、PSPは4Rタウオパチーとしても分類されており、そのためPSPは抗タウ治療に関する試験にしばしば選ばれます。^{[11] [12]}

大脳皮質基底核変性症（CBD）は、運動機能と認知機能の両方の障害を特徴とする神経変性疾患としてますます認知されつつあります。罹患部位の組織学的検査では、海綿状変性と神経膠症を伴う顕著な神経細胞の喪失、皮質の膨張細胞、および神経膠細胞と神経細胞の両方における顕著な細胞質内糸状タウ病変が明らかになります。生化学的には、CBD症例の特徴的なタウプロファイルは、64 kDaと68 kDaの顕著なタウ二重線として現れ、これは様々に識別されます。これらのバンドは主に過リン酸化4Rタウアイソフォームで構成されているため、CBDは4Rタウオパチーとして分類されます。^[13]

現在、タウオパチーに対する特異的な治療法はありません。これまで、神経伝達物質の障害を標的にして病気の症状を緩和する試みがなされてきました。ADの場合、病理学的変化は症状が現れる前に起こるため、特異的な治療は困難です。^[14] 現在、タウオパチーに対する治療法はありませんが、症状を緩和できる治療法はあります。言語療法は失語症の症状に効果的であり、うつ病や無関心などの症状は薬物療法でよく見られます。身体的な問題に対しては、理学療法が患者の運動機能を拡張するのに役立つことが証明されています。^[15]

• 一次性加齢性タウオパチー（PART）認知症はADに類似したNFTを伴うが、アミロイドプラークは伴わない。^{[16] [17]}
• 慢性外傷性脳症（CTE）^{[18] [19]}
• 進行性核上性麻痺（PSP）^[20]
• 大脳皮質基底核変性症（CBD）^[21]
• 前頭側頭型認知症とパーキンソン病は17番染色体に関連する（FTDP-17）^[22]
• 空胞性タウオパチー^[23]
• リチコ・ボディグ病（グアムのパーキンソン病・認知症複合体）^[24]
• 神経節腫および神経節細胞腫^[25]
• 髄膜血管腫症^[26]
• 亜急性硬化性全脳炎（SSPE）^[27]
• 鉛脳症、結節性硬化症、パントテン酸キナーゼ関連神経変性症、リポフスチン症など^[28]

• プロテオパシー