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| エイリアス | IRS1、HIRS-1、インスリン受容体基質1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 147545; MGI : 99454;ホモロジーン: 4049;ジーンカード：IRS1; OMA :IRS1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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インスリン受容体基質1 （IRS-1）は、ヒトではIRS1遺伝子によってコードされるシグナル伝達アダプタータンパク質である。[5]これは180 kDaのタンパク質であり、1242残基のアミノ酸配列を有する。[6] N末端に単一のプレクストリン相同性（PH）ドメインと、その下流約40残基にPTBドメインを含み、その後に保存性の低いC末端テールが続く。[7] IRS2、IRS3（偽遺伝子）、IRS4とともに、ショウジョウバエタンパク質chicoと相同性があり、これを破壊することでハエの平均寿命が最大48％延長する。[8]同様に、Irs1変異マウスは、中程度の寿命延長と加齢に伴う病状の遅延を経験する。[9]
関数
インスリン受容体基質 1 は、インスリン受容体(IR) およびインスリン様成長因子 1 受容体(IGF-1) から細胞内経路PI3K / AktおよびErk MAP キナーゼ経路に信号を伝達する上で重要な役割を果たします。インスリン受容体 (IR) による IRS-1 のチロシンリン酸化により、PI3K、Grb-2/Sos 複合体、 SHP2などの SH2 相同ドメインを持つタンパク質の結合部位が複数導入されます。IRS -1 との相互作用に関与する PI3K はPIP3 を生成し、これが Akt キナーゼをリクルートします。さらに、Akt キナーゼは、PDK1によるT308 残基およびPKCの類似部位のリン酸化を介して活性化されます。このリン酸化は、IRS-1 を欠く組織ではみられません。このカスケードに続いてグルコースが取り込まれます。 Grb-2/Sos複合体（RASグアニンヌクレオチド交換因子複合体としても知られる）の形成はERK1/2の活性化をもたらす。一部の組織ではIRS-1シグナル伝達はSHP2によって阻害される可能性がある。[7]
インスリン受容体または IGF-1 受容体のチロシンリン酸化は、細胞外リガンド結合時に、PTB ドメインを介して IRS-1 とこれらの受容体の細胞質結合を誘導します。その後、IRS-1 自体の複数のチロシン残基がこれらの受容体によってリン酸化されます。これにより、IRS-1 はPI3K 経路やMAP キナーゼ経路など、いくつかのシグナル伝達経路を活性化できます。
IRS-1 のセリン/スレオニンの代替マルチサイトリン酸化は、インスリンシグナル伝達を正と負に制御します。C 末端領域には、タンパク質のリン酸化部位のほとんどが含まれています。C 末端テールは構造化されていないため、リン酸化による IRS-1 の制御メカニズムはまだ不明です。TNFα はインスリン抵抗性とマルチサイト S/T リン酸化を引き起こし、IRS-1 と膜近傍ドメインペプチドとの相互作用をブロックして、IRS-1 を不活性状態に変換することが示されています。[7]
IRS-1 は、代謝経路と有糸分裂（成長促進）経路の両方において重要な生物学的機能を果たします。IRS1 が欠損したマウスは、軽度の糖尿病表現型を示すだけですが、顕著な成長障害が見られ、IRS-1ノックアウト マウスの体重は正常マウスの 50% にしか達しません。
規制
IRS-1の細胞タンパク質レベルは、プロテアソームによるユビキチン媒介分解のためにIRS-1を標的とするCullin-7 E3ユビキチンリガーゼによって制御されます。[10]脂肪酸、TNFα、AMPKなどのさまざまな分子によって引き起こされるIRS-1のさまざまなセリンリン酸化はタンパク質にさまざまな影響を及ぼしますが、これらの影響のほとんどには細胞の再局在、構造および立体構造の変化が含まれます。これらのプロセスは、インスリン受容体によるチロシンリン酸化の減少とPI3Kリクルートの減少につながります。全体として、これらのメカニズムはIRS-1の分解とインスリン抵抗性を刺激します。他の阻害経路には、SOCSタンパク質とIRS-1のO-GlcNAc化が含まれます。SOCSタンパク質はIRに結合し、IRS-1のIRリン酸化を妨害することによって作用し、それによってインスリンシグナル伝達を減衰させます。これらはJAKにも結合し、IRS-1チロシンリン酸化を減少させる。高血糖によって引き起こされるインスリン抵抗性の間、グルコースはヘキソサミン代謝物UDP-GlcNAcとして組織に蓄積する。この代謝物が大量に存在すると、O-GlcNAcタンパク質の修飾につながる。IRS-1はこの修飾を受けることができ、その結果リン酸化と機能抑制が起こる。[11]
インタラクション
IRS1は、以下の分子と相互作用（協調活性も示す[12]） することが分かっている。
がんにおける役割
IRS-1はシグナル伝達アダプタータンパク質として、さまざまなシグナル伝達カスケードを統合することができ、癌の進行におけるその可能性のある役割を示唆しています。[36] IRS-1タンパク質は、大腸癌、[37] 肺癌、[38] 前立腺癌、乳癌など、さまざまな種類の癌に関与していることが知られています。[39] IRS-1は、インスリン受容体（InsR）、インスリン様成長因子-1受容体（IGF1R）、およびその他の多くのサイトカイン受容体からのシグナル伝達を統合し、β-カテニン誘導細胞で増加します。いくつかの証拠は、 TCF / LEF -β-カテニン複合体がIRS-1を直接制御することを示しています。 IRS-1は、大腸腺腫症（APC）変異細胞の腫瘍性表現型の維持に必要であり、異所的に発現する発癌性β-カテニン細胞の形質転換にも必要です。 IRS-1 優性負性変異体は腫瘍抑制因子として機能するのに対し、異所性 IRS-1 は腫瘍形成を促進する。IRS-1 は大腸癌 (CRC) でアップレギュレーションされ、β-カテニン、c-MYC、InsRβ、IGF1R のレベルの上昇を伴う。IRS-1 は CRC の肝臓への転移を促進する。[37]陰窩幹細胞のアポトーシスの減少は大腸癌リスクと関連している。Apc (min/+) 変異マウスにおける IRS-1 発現の低下は、陰窩における放射線誘発性アポトーシスの増加を示す。Apc (min/+) マウスにおける IRS-1 の欠損 - 部分的 (+/-) または絶対的 (-/-) - は、IRS-1 (+/+)/ Apc (min/+) マウスと比較して腫瘍の量が減少することを示す。[40]
肺腺癌細胞株A549では、IRS-1 の過剰発現により増殖が抑制される。腫瘍浸潤好中球は最近、腫瘍の増殖と浸潤性を調整すると考えられている。好中球エラスターゼは、癌細胞のエンドソーム区画にアクセスして IRS-1 を分解することが示されている。IRS-1 の分解は、マウスおよびヒトの腺癌における細胞増殖を誘導する。IRS-1 の除去は、ホスファチジルイノシトール-3 キナーゼ(PI3K) を介した下流シグナル伝達を変化させ、血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)との相互作用を増加させる。したがって、IRS-1 は肺腺癌における PI3K の主要な調節因子として機能する。[38]
いくつかの証拠は、肝細胞癌（HCC）におけるIRS-1の役割を示しています。ラットモデルでは、IRS-1の局所的過剰発現は、肝癌形成の初期イベントに関連しています。前癌病巣が肝細胞癌に進行する間、IRS-1の発現は徐々に減少し、これは悪性腫瘍表現型に向かう代謝シフトの特徴です。[41] IRS-1とB型肝炎（HBx ）タンパク質を共発現するトランスジェニックマウスは、HCCの発症につながる肝細胞異形成のより高い割合を示しています。単独で発現したIRS-1とHBxは、IN / IRS-1 / MAPKとWnt /β-カテニンカスケードをペアで発現させ、HCC変換を引き起こしますが、肝臓で腫瘍性変化を誘発するのに十分ではありません。[42]
LNCaP前立腺がん細胞は、細胞内でIRS-1が異所的に発現すると、IGF-1に依存しないメカニズムを介して細胞接着を増加させ、細胞運動性を低下させます。これらの効果はPI3Kによって媒介されます。IRS-1タンパク質のPI3Kによるセリン612の非標準的なリン酸化は、LNCaPのAkt / PK B経路の過剰活性化によるものです。IRS-1はインテグリンα5β1と相互作用し、代替シグナル伝達カスケードを活性化します。このカスケードは、IGF-1依存性メカニズムに反して細胞運動性を低下させます。LNCaP細胞におけるIRS-1発現の喪失とPTEN変異は、転移を促進する可能性があります。[43]前立腺がんにおけるIRS-1の関与に関する 体外研究では、あいまいな結果を示しています。転移性前立腺癌の骨髄生検におけるIGF1Rのダウンレギュレーションは、12例中3例でIRS-1のダウンレギュレーションおよびPTENの大幅な減少を伴う。転移性疾患の進行中、腫瘍のほとんどは依然としてIRS-1とIGF1Rを発現している。[44]
IRS-1は乳がんの進行と転移において機能的な役割を果たしている。MCF -7上皮乳がん細胞におけるPTENの過剰発現はMAPK経路を阻害することで細胞増殖を阻害する。IRS -1/ Grb-2 / Sos経路を介したERKリン酸化はPTENのホスファターゼ活性によって阻害される。PTENはIRS-1非依存性MAPK活性化には影響を及ぼさない。インスリンで処理すると、MCF-7におけるPTENの異所性発現はIRS-1の差別的リン酸化によるIRS-1/Grb-2/Sos複合体形成を抑制する。[45] IRS-1の過剰発現は乳がんにおける抗エストロゲン抵抗性とホルモン非依存性に関連している。タモキシフェン（TAM）はIRS-1機能を阻害し、したがってエストロゲン受容体陽性（ER+）MCF-7細胞株におけるIRS-1/PI3Kシグナル伝達カスケードを抑制する。 IRS-1 siRNAはIRS-1転写産物レベルを低下させ、MCF-7 ER+細胞におけるタンパク質発現を低下させる。IRS-1の減少はこれらの細胞の生存率低下につながる。siRNA治療効果はTAM治療効果に付加的である。[46] IGFRとエストロゲンの共作用は様々な乳がん細胞株の成長を促進するが、IGF1Rシグナル伝達の増幅はMCF-7細胞の形質転換と成長に対するエストロゲンの必要性を排除することができる。乳がん細胞におけるIRS-1過剰発現はエストロゲン必要量を減少させた。この減少は細胞内のIRS-1レベルに依存している。[47]エストラジオールはマウスIRS-1プロモーターを導入したMCF-7細胞とCHO細胞においてIRS-1の発現とERK1/2およびPI3K/Akt経路の活性を高める。エストラジオールはIRS-1調節配列に直接作用し、IRS-1 mRNA産生を正に調節する。[48]成長因子とエストロゲンの低い条件下では、IRS-1がダウンレギュレーションされたMCF-7細胞で、足場依存性/非依存性細胞増殖の減少と細胞死の開始が観察される。[49]乳がん細胞ではmir126の発現が低い。mir126は転写レベルでIRS-1を標的とし、 HEK293細胞とMCF-7細胞で細胞周期中にG1/G0期からS期への移行を阻害する。[50] IRS-1を過剰発現するトランスジェニックマウスは転移性乳がんを発症する。腫瘍はβ-カテニン経路に関連する扁平上皮分化を示す。IRS-1はin vitroとin vivoの両方でβ-カテニンと相互作用する。[51] IRS-1とその相同体IRS-2 乳がんの進行と転移において、IRS-1とIRS-2はそれぞれ異なる役割を果たしている。どちらかの過剰発現は、生体内で腫瘍形成を引き起こすのに十分である。IRS-1欠損腫瘍における肺転移の頻度は増加し、IRS-2欠損腫瘍では減少する。基本的に、IRS-2は乳がんの転移にプラスの影響を与えるが、IRS-1がダウンレギュレーションされているとより強い転移能が観察される。[要出典] IRS-1は乳管内癌で強く発現し、 IRS-2は浸潤性腫瘍で増加する。IRS-1が増加すると、MCF-7細胞はタキソール、エトポシド、ビンクリスチンなどの特定の化学療法剤に対して感受性になる。したがって、IRS-1は乳がん治療における特定の薬物療法の有効性の良い指標となり得る。[52]
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さらに読む
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