Loading article…
浸潤突起は細胞膜のアクチンを多く含んだ突起で、癌の浸潤性および転移における細胞外マトリックスの分解に関係している。 [1] [2]浸潤突起はポドソームと非常によく似ており、浸潤癌細胞に見られ、細胞外マトリックスを介して浸潤する能力、特に癌細胞の血管外漏出において重要である。[3] 浸潤突起は通常、ECM（フィブロネクチン、コラーゲンなど）でコーティングされたプレートに作られた穴によって視覚化され、コルタクチン、アクチン、Tks5 [1] [2] [4]などの浸潤突起局在タンパク質の免疫組織化学と組み合わせて使用される。浸潤突起は、ヒアルロン酸ハイドロゲルアッセイを使用してin vitroで癌細胞株の浸潤性を定量化するマーカーとしても使用できる。[5]
歴史と論争
1980年代初頭、研究者らは、ラウス肉腫ウイルスによって形質転換された培養ニワトリ胚線維芽細胞の腹側膜から突起が生まれ、それが細胞と細胞外マトリックス（ECM）の接着部位にあることに気づきました。[1]彼らはこれらの構造をポドソーム、つまり細胞の足と呼びましたが、後にこれらの部位でECMの分解が起こっていることがわかり、これらの突起の侵襲性を強調するために浸潤突起という名前が付けられました。[1]それ以来、研究者らはこれら2つの名前を同じ意味で使用していますが、ポドソームは通常の生物学的プロセスに関与する構造（免疫細胞が組織バリアを越えなければならないときや骨のリモデリングなど[6]）であり、浸潤突起は浸潤癌細胞の構造であることが一般的に認められています。[1]しかし、この命名法については論争が続いており、一部の科学者は、この2つは別個の構造とみなすほどに異なっていると主張している一方で、インベイドポディアは単に制御不能なポドソームであり、癌細胞が単に新しいメカニズムを「発明」するわけではないと主張する科学者もいる。この混乱と2つの構造間の高い類似性のため、多くの人がこの2つをインベイドソームという総称でグループ化し始めている。[3]
構造と形成
インバドポディアはアクチンコアを持ち、その周囲にはアクチン結合タンパク質、接着分子、インテグリン、足場タンパク質が豊富に含まれるリング構造が広がっています。[1] [2] [3] [7] インバドポディアは幅0.5～2.0μm、長さ2μm以上で、一般的にポドソームよりも長いです。数時間持続するインバドペディアはかなり安定しており、ポドソームよりもはるかに長く持続します。[1]インバドポディアはECMの奥深くまで浸透しますが、ポドソームは一般的に細胞質に向かって上方に伸びるため、ECMの分解はあまり引き起こしません。[3]
浸潤突起の形成は、複数のシグナル伝達経路が関与する複雑なプロセスであり、開始、安定化、成熟の3つの段階があると説明できます。[7] [8] 浸潤突起の開始には、細胞膜の芽の形成が関与し、上皮成長因子（EGF）、形質転換成長因子ベータ（TGFB） 、血小板由来成長因子（PDGF）などの成長因子によって開始され、これらはホスホイノシチド3キナーゼ（PI3K）を介してSrcファミリーキナーゼを活性化します。[1]これらのキナーゼは浸潤突起の形成に重要な役割を果たしており、活性化されると、Tks5、シナプトジャニン2、AblファミリーキナーゼArg4など、浸潤突起の形成に関与する複数のタンパク質をリン酸化します。これらのタンパク質のリン酸化により、神経ウィスコット・アルドリッチ症候群タンパク質（N-Wasp）が浸潤突起にリクルートされ、Arp2/3がアクチン重合を活性化して浸潤突起が伸長することが必要となる。[9] 浸潤突起形成中の重要なステップは浸潤突起の安定化であり、これにはTks5（足場タンパク質）のPXドメインとリン脂質PI（3,4）P 2との相互作用が関与し、浸潤突起コアを細胞膜に固定する。[7]浸潤突起の成熟には持続的なアクチン重合が必要であり、このステップにはコフィリン、ファシン、Argキナーゼ、mDia2など、アクチン重合の調節因子がいくつか関与している。[9]マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）、具体的にはMMP2、9、14が浸潤足にリクルートされ細胞外マトリックスに放出されると、浸潤足は成熟したとみなされます。[9]
癌転移における役割
転移は癌患者の死亡率の主因である。転移は癌細胞が周囲の細胞外マトリックスを分解し、他の組織に侵入する能力に依存している。このプロセスのメカニズムはまだ完全には解明されていないが、浸潤突起の侵入特性のため、この文脈で研究されてきた。実際、浸潤突起は多くの癌および癌細胞に関係している。癌細胞の侵襲性の増加は浸潤突起の存在と相関しており、癌細胞は転移の重要なステップである血管外漏出中に浸潤突起を血管内皮に突き出すことが観察されている。 [10] また、浸潤突起は乳癌患者の予後不良と相関していることがわかっている。[11]
浸潤突起に特異的なタンパク質であるTks5は、癌の浸潤性に関係していると考えられている。前立腺癌ではtks5のレベルの上昇が検出され、Tks5の過剰発現はSrc依存的に浸潤突起の形成と細胞外マトリックスの分解を誘導するのに十分であった。[12] Tks5発現の増加は神経膠腫の患者の予後不良と相関することが示されている。[13] 肺腺癌のマウスモデルでは、浸潤性腫瘍ではtks5の長いアイソフォームの発現が増加しているのに対し、非転移性腫瘍では短いアイソフォームであることが示された。また、tks5の長いアイソフォームの過剰発現は、非転移性腫瘍を浸潤性にするのに十分であることが示された。[14]
治療上の関連性
がん細胞における浸潤突起の侵襲性のため、転移を阻害するための潜在的な治療標的として浸潤突起を標的とする研究に焦点が当てられてきました。ニワトリモデルシステムでサラカチニブを使用してSrcキナーゼを標的として浸潤突起形成を阻害すると、浸潤突起の発生率が低下し、がんの血管外漏出が減少しました。マウスでは、tks4またはtks5に対するRNAiを介して浸潤突起形成を直接阻害すると、がんの血管外漏出が大幅に減少しました。[10] 浸潤突起の薬物活性化剤と阻害剤のスクリーニングにより、Cdc5が浸潤突起形成を阻害する標的になり得ること、また逆説的に、がんの治療に一般的に使用される薬剤であるパクリタキセルが浸潤突起形成を誘発することが明らかになりました。 [15]これらの結果は、治療標的としての浸潤突起の可能性を示しており、この分野の研究が続けられています。
参照
参考文献
- ^ abcdefgh Murphy DA 、Courtneidge SA (2011 年 6 月)。「ポドソームとインバドポディアの「内」と「外」：特徴、形成、機能」。Nature Reviews Molecular Cell Biology。12 ( 7): 413–26。doi :10.1038/nrm3141。PMC 3423958。PMID 21697900。
- ^ abc Eddy RJ、Weidmann MD、Sharma VP 、 Condeelis JS（2017年8月）。「腫瘍細胞の浸潤突起：転移 を統制する浸潤性突起」。Trends in Cell Biology。27（8）：595–607。doi ：10.1016/ j.tcb.2017.03.003。PMC 5524604。PMID 28412099。
- ^ abcd Seano G, Primo L (2015). 「ポドソーム と侵入突起: 血管基底膜を破るためのツール」.細胞周期. 14 (9): 1370–4. doi :10.1080/15384101.2015.1026523. PMC 4614630. PMID 25789660.
- ^ Stylli SS、Stacey TT、Verhagen AM、Xu SS、Pass I、Courtneidge SA、Lock P (2009 年 8 月)。「Nck アダプタータンパク質は Tks5 を浸潤突起アクチン調節および ECM 分解に結び付ける」。Journal of Cell Science。122 ( Pt 15 ): 2727–40。doi :10.1242/jcs.046680。PMC 2909319。PMID 19596797。
- ^ Gurski LA、Xu X、Labrada LN、Nguyen NT、Xiao L、van Golen KL、Jia X、Farach-Carson MC (2009)。「ヒアルロン酸（HA）相互作用タンパク質RHAMMおよびヒアルロニダーゼは、3D HAベースハイドロゲルにおける前立腺癌細胞の挙動および浸潤突起形成に影響を与える」。PLOS ONE。7 （ 11 ）：e50075。doi ：10.1371 / journal.pone.0050075。PMC 3500332。PMID 23166824。
- ^ Weaver AM (2008年5月). 「Invadopodia」. Current Biology . 18 (9): R362-4. doi : 10.1016/j.cub.2008.02.028 . PMID 18460310.
- ^ abc Sharma VP、Eddy R、Entenberg D、Kai M、Gertler FB、Condeelis J (2013 年 11 月)。「Tks5 と SHIP2 は乳がん細胞における浸潤足の成熟を制御するが、開始は制御しない」。Current Biology . 23 (21): 2079–89. doi :10.1016/j.cub.2013.08.044. PMC 3882144 . PMID 24206842.
- ^ Oser M、Yamaguchi H、Mader CC、Bravo-Cordero JJ、Arias M、Chen X、他 (2009 年 8 月)。「Cortactin はコフィリンと N-WASp の活性を制御して、侵入足の形成と成熟の段階を制御する」。The Journal of Cell Biology。186 ( 4): 571–87。doi : 10.1083 /jcb.200812176。PMC 2733743。PMID 19704022。
- ^ abc Jacob A、Prekeris R (2015 年 2 月)。「癌 転移中 の浸潤突起への MMP 標的化の制御」。Frontiers in Cell and Developmental Biology。3 : 4。doi : 10.3389 / fcell.2015.00004。PMC 4313772。PMID 25699257。
- ^ ab Leong HS、Robertson AE、Stoletov K、Leith SJ、Chin CA、Chien AE、et al. (2014 年 9 月)。「浸潤突起は癌細胞の血管外漏出に必要であり、転移の治療標的である」。Cell Reports。8 ( 5 ) : 1558–70。doi : 10.1016/ j.celrep.2014.07.050。PMID 25176655。
- ^ Blouw B, Patel M, Iizuka S, Abdullah C, You WK, Huang X, et al. (2015). 「invadopodia scaffold protein Tks5 は、in vitro および in vivo でのヒト乳がん細胞の増殖に必要である」. PLOS ONE . 10 (3): e0121003. doi : 10.1371/journal.pone.0121003 . PMC 4380437. PMID 25826475 .
- ^ Burger KL、Learman BS、Boucherle AK、Sirintrapun SJ、Isom S、Díaz B、et al. (2014 年 2 月)。「Src 依存性 Tks5 リン酸化は前立腺がん細胞における浸潤突起関連浸潤を制御する」。The Prostate。74 ( 2 ) : 134–48。doi : 10.1002/pros.22735。PMC 4083496。PMID 24174371。
- ^ Stylli SS、I ST、Kaye AH 、 Lock P（2012年3 月）。「神経膠腫におけるTks5発現の予後的意義」。Journal of Clinical Neuroscience。19（3）：436–42。doi ： 10.1016 /j.jocn.2011.11.013。PMID 22249020。S2CID 37199747 。
- ^ Li CM、Chen G、Dayton TL、Kim-Kiselak C、Hoersch S、Whittaker CA、et al. (2013 年 7 月)。「Tks5 アイソフォームの異なる発現が肺腺癌の転移浸潤に寄与する」 ( PDF ) 。遺伝子と発達。27 (14): 1557–67。doi : 10.1101 /gad.222745.113。PMC 3731545。PMID 23873940。
- ^ Courtneidge SA (2012年2月). 「ヒト疾患における細胞移動と浸潤：Tksアダプタータンパク質」.生化学協会誌. 40 (1): 129–32. doi :10.1042/BST20110685. PMC 3425387. PMID 22260678 .